裴澤榮，李鳳云，龔珈苧，鄒林恩，丁麗琴，邱 峰

中藥抗腫瘤活性成分納米遞送系統(tǒng)的研究進展

裴澤榮，李鳳云*，龔珈苧，鄒林恩，丁麗琴，邱 峰

天津中醫(yī)藥大學中藥學院，天津 301617

與傳統(tǒng)化療藥物相比，中藥抗腫瘤活性成分具有多靶點、多層次及協(xié)同干預等獨特的優(yōu)勢。然而，大部分中藥抗腫瘤活性成分往往水溶性差、生物利用度低等，限制了其臨床應用。納米遞送系統(tǒng)有望改善中藥抗腫瘤活性成分的應用限制，與游離藥物相比，納米載藥系統(tǒng)表現(xiàn)出改善的生物利用度、增強的組織靶向性、減輕的脫靶不良反應及更大的體內(nèi)穩(wěn)定性。綜述了目前最常用的2種中藥抗腫瘤活性成分納米遞送系統(tǒng)即包載遞送系統(tǒng)和共價結(jié)合前藥遞送系統(tǒng)，并對其中存在的問題及未來發(fā)展進行討論，旨在為促進中藥抗腫瘤活性成分納米遞送系統(tǒng)在臨床上的實際應用提供參考。

中藥；抗腫瘤活性成分；納米遞送系統(tǒng)；物理封裝；化學偶聯(lián)；藥效

惡性腫瘤是威脅人類健康的主要疾病之一，臨床上常用的治療方法主要包括手術(shù)治療、放射治療和藥物治療等。大多數(shù)惡性腫瘤的發(fā)生較為隱匿，待確診時已到中晚期。相比手術(shù)治療和放射治療只能針對局部腫瘤的限制，藥物治療更適用于一些有全身散播傾向的腫瘤及已經(jīng)轉(zhuǎn)移的中晚期腫瘤患者[1-2]。中醫(yī)藥作為現(xiàn)代醫(yī)學的重要組成部分，在抗腫瘤治療中起到重要作用，尤其是隨著分離技術(shù)的發(fā)展和藥物作用機制的成功探索，中藥活性成分在腫瘤治療方面的作用越來越突出[3-4]，如姜黃素、藤黃酸、甘草次酸等活性物質(zhì)在誘導腫瘤細胞凋亡、抑制細胞增殖和血管生成等方面都發(fā)揮著重要作用。相比于合成藥物，天然中藥活性成分在抗腫瘤中具有許多獨特的優(yōu)勢，如具有針對多個組織和分子靶點的生物活性及協(xié)同活性，可以增強治療效果，減少不良反應及耐藥性等[5]。

雖然中藥活性成分顯示出良好的抗腫瘤效果，但也存在一些自身局限性，使其在臨床應用中受到限制。第一，溶解性差使其生物利用度低、腫瘤靶點治療不理想[6]。第二，穩(wěn)定性差，如某些中藥活性成分具有光敏性質(zhì)[7]、易被氧化、水解或異構(gòu)化[7]。第三，一些相對分子質(zhì)量大、親油性弱的中藥活性成分運輸效率低，導致滲透性較差。第四，中藥活性成分清除快、血液循環(huán)周期短等使其藥理活性低。這些限制都會導致藥物在腫瘤部位聚集少、治療效果不佳[8]。

納米遞送系統(tǒng)可以改進藥物輸送，通過增強滲透和滯留效應被動靶向或配體-受體識別主動靶向作用增加藥物在腫瘤部位的積累，最終提高治療效果和減少不良反應[9]，將其引入中藥活性成分給藥有望克服傳統(tǒng)治療方法的限制。已有多種納米遞送系統(tǒng)應用于甘草酸、姜黃素、槲皮素、雷公藤甲素和白藜蘆醇等的抗腫瘤治療，與游離藥物形式相比，納米載藥系統(tǒng)具有更好的溶解性和生物利用度、更特異的靶向性及更緩慢的釋放。目前主要有物理封裝和化學偶聯(lián)2種方式將中藥抗腫瘤活性成分引入到納米載體分別構(gòu)成包載遞送系統(tǒng)和共價結(jié)合前藥遞送系統(tǒng)。本文總結(jié)了這2種常見納米遞送系統(tǒng)的研究進展，分別對其優(yōu)點、前景以及挑戰(zhàn)進行討論，為開發(fā)更高效的中藥抗腫瘤活性成分遞送系統(tǒng)提供新的思考。

1 包載遞送系統(tǒng)

1.1 脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)

脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)具有延長中藥活性成分在體內(nèi)的滯留時間、增強靶向性、增加溶解度等優(yōu)點。脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)根據(jù)納米載體的種類大致分為脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒（solid lipid nanoparlicles，SLNs）、納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（nanostructured lipid carriers，NLCs）、微乳及自微乳給藥系統(tǒng)等。

1.1.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層構(gòu)成的一種微型囊泡，其結(jié)構(gòu)與生物膜相似。脂質(zhì)體能包載不同極性的中藥抗腫瘤活性成分，可以克服臨床應用中的某些限制，其主要優(yōu)點有：（1）負載不溶于水或水溶性較差的中藥抗腫瘤活性成分，改善溶解性和穩(wěn)定性。如9-硝基喜樹堿因其溶解性和穩(wěn)定性差及口服生物利用度低而受到限制[10-11]。Zheng等[12]將9-硝基喜樹堿通過薄膜超聲技術(shù)整合到脂質(zhì)體中，通過細胞周期阻滯和凋亡實現(xiàn)了緩釋和顯著的抗腫瘤作用，并且有較少的不良反應。（2）延長中藥抗腫瘤活性成分在體內(nèi)的存活時間[13]。Tang等[14]制備了藤黃酸納米脂質(zhì)體，并對脂質(zhì)體組成進行了優(yōu)化，最終得到平均粒徑為75 nm的脂質(zhì)體，與游離藤黃酸相比，其循環(huán)半衰期延長，抗腫瘤活性增強。（3）改變中藥抗腫瘤活性成分的藥動學和組織分布，降低毒性，提高治療指數(shù)等[15]。馬錢子堿脂質(zhì)體增強了抗腫瘤活性，減少了對中樞神經(jīng)的影響，顯著提高了馬錢子堿的治療指數(shù)[16-17]。Yu等[18]采用薄膜分散法制備了人參皂苷Rg3脂質(zhì)體（liposomal ginsenoside Rg3，L-Rg3），在溶液中，L-Rg3的細胞毒性和抑瘤率明顯高于游離人參皂苷（G-Rg3），而對微血管密度無明顯影響，L-Rg3的血漿最大血藥濃度和藥時曲線下面積（area under the cure，AUC）也分別是G-Rg3的1.19、1.52倍。（4）實現(xiàn)藥物的共給藥，產(chǎn)生協(xié)同作用。Ochi等[19]通過薄膜水合的方法將甘草次酸和水飛薊賓同時封裝到納米脂質(zhì)體中，結(jié)果表明脂質(zhì)體的共給藥可以提高游離藥物的生物活性，提高水飛薊賓的穩(wěn)定性，對肝癌HepG2細胞有明顯的協(xié)同抑制作用。（5）靶向腫瘤，提高抗腫瘤效果。Yoshizawa等[20]制備了聚乙二醇修飾的紫杉醇脂質(zhì)體（polyethylene glycol liposomalization of paclitaxel，PTX-PEG），對荷Colon26實體瘤小鼠的體內(nèi)研究證實，PTX-PEG增強了紫杉醇在腫瘤組織中的分布。PTX-PEG向腫瘤組織輸送的紫杉醇明顯多于溶液中的游離紫杉醇，且其抗腫瘤作用強于游離紫杉醇。Chen等[21]制備了葉酸受體靶向黃芩苷脂質(zhì)體，顯示出增強的抗腫瘤效果和生物利用度。（6）作為免疫佐劑來促進中藥抗腫瘤活性成分的免疫活性和抗腫瘤作用。Zhao等[22]制備的基于甘草次酸的脂質(zhì)體可以促進T和B淋巴細胞的增殖，提高免疫球蛋白G和M的含量、增強免疫學和抗腫瘤活性。盡管脂質(zhì)體有諸多優(yōu)勢，但是脂質(zhì)體的磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)并不穩(wěn)定，在運載中藥抗腫瘤活性成分過程中易發(fā)生水解及泄漏，影響生物利用度，使其在工業(yè)生產(chǎn)和臨床應用中仍受到限制。

1.1.2 SLNs SLNs是指粒徑在10～1000 nm的固態(tài)膠體顆粒，它以固態(tài)天然或合成的類脂如卵磷脂、三酰甘油等為載體，將藥物包裹或夾嵌于類脂核中制成固體脂質(zhì)納米給藥系統(tǒng)[23]。SLNs因其尺寸可調(diào)等特點，在中藥抗腫瘤活性成分遞送中具有應用潛力，包括以下優(yōu)點：（1）提高溶解度和生物利用度。Yang等[24]采用高壓均質(zhì)法制備泊洛沙姆188包裹的喜樹堿（camptothecin，CPT）固體脂質(zhì)納米粒（CPT-SLN），CPT-SLN在溶液中的AUC和平均停留時間均顯著大于游離喜樹堿，腦內(nèi)AUC最高，表明CPT-SLN可以提高喜樹堿的腫瘤靶向性和局部生物利用度。（2）可以共載藥，實現(xiàn)聯(lián)合給藥。Zhu等[25]將姜黃素（curcumin，Cur）-固體脂質(zhì)納米粒（SLN-Cur）和5-氟尿嘧啶-層狀雙氫氧化物（5-fluorouracil-layered double hydroxide，LDH-5-Fu）相互結(jié)合，并測試其性能和抗腫瘤能力。結(jié)果表明，SLN-Cur與LDH-5-Fu聯(lián)合作用后人肝癌SMMC-7721細胞凋亡率為80.1%，是2種普通載藥系統(tǒng)細胞凋亡率之和的1.7倍。SLN-Cur與LDH-5-Fu具有顯著的協(xié)同抗腫瘤作用，可進一步用于其他類型腫瘤的治療。SLNs仍存在一些缺點，如載藥能力具有一定的局限性，藥物釋放容易受到限制等[26-27]，為了克服SLNs的這些缺陷，NLCs得以被研究。

1.1.3 NLCs NLCs是由固體脂質(zhì)納米粒發(fā)展而來的，代表著第2代脂質(zhì)納米顆粒。NLCs的脂質(zhì)基質(zhì)是固體脂質(zhì)和液體脂質(zhì)的混合物，相比于SLNs，NLCs的載藥能力提高，藥物在儲存期不易泄露[28]。并且可以通過增加藥物穩(wěn)定性和產(chǎn)生緩釋效果來延長循環(huán)時間，提高治療效果[29]。Zhang等[30]以單硬脂酸甘油酯和聚乙二醇單硬脂酸酯的混合物為固體脂質(zhì)，油酸為液體脂質(zhì)，制備了載黃芩苷的聚乙二醇偶聯(lián)NLCs，結(jié)果表明黃芩苷的生物利用度提高，體內(nèi)滯留時間延長，黃芩苷對缺血組織的滲透性增強，提高了治療效果。NLCs還可以通過增加中藥抗腫瘤活性成分膜通透性和生物利用度來提高療效。Yuan等[31]制備的細胞穿透肽包被的雷公藤紅素（celastrol，CT）負載納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體（CT-NLCs），與雷公藤紅素游離藥物相比較，CT-NLCs在體外可顯著增強抗前列腺癌活性。NLCs在遞送中藥抗腫瘤活性成分時也存在一些問題，如親水性中藥抗腫瘤活性成分的包封率低、載藥量與緩釋性能存在矛盾、中藥抗腫瘤活性成分的滲漏以及突釋現(xiàn)象等。

1.1.4 微乳及自微乳給藥系統(tǒng) 微乳為含有油、水及兩親物質(zhì)的外觀澄明、熱力學穩(wěn)定的液體溶液。微乳乳滴直徑一般小于0.1 nm。一般情況下，微乳由水相、油相、表面活性劑及助表面活性劑4部分組成。微乳從結(jié)構(gòu)上可分為水包油型（O/W）、油包水型（W/O）及雙連續(xù)型。將難溶性中藥抗腫瘤活性成分制備為微乳，能夠提高藥物的溶解度，促進吸收并提高抗腫瘤活性[29]。Rahdar等[32]合成的以F127為基質(zhì)的姜黃素微乳包封率高，藥物釋放時間長。體外研究表明，腫瘤細胞比正常人細胞對姜黃素微乳更敏感。自微乳給藥系統(tǒng)是一種包含油相、表面活性劑及助表面活性劑的固體劑型或液體劑型，不含水相，可以在適宜的環(huán)境（37 ℃、水相、溫和攪拌）中自發(fā)形成微乳的給藥系統(tǒng)[33]。自微乳給藥系統(tǒng)能提高生物利用度，因為它們的液滴尺寸小，表面積大，從而提高了吸收、溶解和釋放速率[34]。Liu等[35]研究開發(fā)了一種共負載姜黃素磷脂復合物和近紅外染料IR780的混合自微乳化給藥系統(tǒng)，以達到聯(lián)合化療和光療對乳腺癌肺轉(zhuǎn)移的抑制作用。該給藥系統(tǒng)改善了人克隆結(jié)腸腺癌Caco-2細胞的攝取，提高了姜黃素和IR780在大鼠體內(nèi)的口服生物利用度，并增強小鼠乳腺癌4T1細胞的細胞毒性，抑制其遷移和侵襲。微乳及自微乳給藥系統(tǒng)雖然具有諸多優(yōu)點，但目前應用于臨床的仍比較少，主要原因在于制備時需用大量的表面活性劑及助表面活性劑，而大量的表面活性劑會產(chǎn)生胃腸道刺激等不良反應。

1.2 聚合物納米遞送系統(tǒng)

聚合物納米遞送系統(tǒng)在改善傳統(tǒng)中藥抗腫瘤活性成分的溶解性及藥動學等方面都表現(xiàn)出了良好的應用前景。與脂質(zhì)納米遞送系統(tǒng)相比，聚合物納米遞送系統(tǒng)具有生物降解性、易修飾性以及環(huán)境刺激響應性等多種獨特的性質(zhì)，越來越多地被應用于臨床。聚合物納米遞送系統(tǒng)根據(jù)載體的種類大致分為聚合物膠束、聚合物納米顆粒、樹枝狀大分子和基于生物聚合物的納米載體。

1.2.1 聚合物膠束 聚合物膠束是由兩親嵌段共聚物在水中自組裝而成的膠體分散體系，可以促進細胞內(nèi)藥物積累和抗腫瘤作用。Zhang等[36]以共聚物P123為載體制備了黃芩苷混合膠束，改善了黃芩苷的溶解性。此外，與溶液中游離黃芩苷相比，黃芩苷混合膠束對腫瘤細胞的攝取能力增強，且抑制肝臟腫瘤的半數(shù)抑制濃度值顯著降低。Pang等[37]通過透明質(zhì)酸-槲皮苷生物偶聯(lián)物的自組裝，制備了透明質(zhì)酸-槲皮苷膠束（hyaluronic acid-quercetin conjugate micelles，HA-QCT）。該膠束具有pH高度敏感的釋藥性能。該膠束對CD44高表達人乳腺癌MCF-7細胞株的毒性是溶液中游離槲皮苷的4倍，在H22荷瘤小鼠身上顯示出比游離藥物更長的半衰期、更大的AUC和更強的抗腫瘤效果。近年來，隨著對聚合物膠束研究的深入，很多樣品已進入臨床試驗階段，但具有中藥抗腫瘤活性成分的聚合物膠束大多止步于實驗室階段，主要原因是包埋中藥抗腫瘤活性成分本身的毒理藥理特性尚不完全明晰，可供選擇的高分子輔料少，療效不高，納米化改造成本過高等因素。

1.2.2 聚合物納米顆粒 聚合納米顆粒（或納米球）是一種固體納米粒子，可以將活性成分封裝到由聚合物材料形成的核心中，并將其吸附到粒子上。聚合物納米粒的主要優(yōu)點有：（1）可以使藥物特異性釋放，增加藥物治療效果[38-39]。Bai等[40]制備了一種刺激響應的氧化石墨烯/藤黃酸復合物（graphene oxide-gambogic acid，GO-GA），將低溫光熱治療和脂肪組織再生結(jié)合用于乳腺癌治療。近紅外光照射氧化石墨烯產(chǎn)生的熱量促使藤黃酸釋放，降低腫瘤細胞的熱阻效應。該GO-GA復合物能夠同時進行pH觸發(fā)的低溫（45 ℃）光熱治療，選擇性地誘導腫瘤細胞凋亡，并在不受光熱損傷的情況下顯著改善脂肪組織的生長。（2）具有生物相容性和緩釋作用，其中應用最廣泛的聚合物是聚乳酸、聚乙醇酸及其共聚物聚丙交酯-乙交酯（polylactide-ethyl lactide，PLGA）。Snima等[41]采用單乳溶劑揮發(fā)法制備水飛薊素PLGA納米粒，制備的納米粒包封率達60%，水飛薊素具有緩釋作用。體外細胞攝取和細胞毒性實驗表明其具有增強細胞內(nèi)化和對前列腺腫瘤細胞的優(yōu)先毒性，顯示了其在前列腺腫瘤治療中的潛力。（3）易于修飾，進而開發(fā)各種功能化的聚合物納米粒子。如為了提高抗腫瘤效果研究了冬凌草甲素聚(,-乳酸)［oridonin-poly(,-lactic acid)，ORI-PLA］納米顆粒[42]，用精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸多肽（arginine-glycine-aspartate，RGD）修飾聚乳酸納米粒來提高組織靶向性，體內(nèi)抑瘤實驗表明RGD修飾的RGD-ORI-PLA具有比冬凌草甲素溶液或ORI-PLA納米顆粒更好的抗腫瘤活性。（4）可以聯(lián)合遞送具有互補抗腫瘤機制的藥物。Zhang等[43]開發(fā)了一種由兩親性聚(β-氨基酯)共聚物構(gòu)成的共載阿霉素和姜黃素的pH敏感納米遞藥系統(tǒng)。其多分散性低，包封率高，在腫瘤弱酸性環(huán)境中釋放增強。此外，與游離藥物相比，共載藥系統(tǒng)在人肝癌SMMC7721細胞和人臍靜脈內(nèi)皮細胞中的內(nèi)化增強。

1.2.3 樹枝狀大分子 樹枝狀大分子是由中心核、支化單元和外部封端基團組成的樹狀合成聚合物。與其他聚合物相比，樹枝狀大分子的結(jié)構(gòu)和親水性可以在形成過程中控制，以獲得更好的溶解性、滲透性、生物相容性以及體內(nèi)清除和生物分布[44]。不同的樹枝狀大分子已被用于藥物釋放研究，如聚酰胺、聚酰胺有機硅、聚丙烯亞胺和糖樹枝狀大分子。然而，到目前為止，只有少數(shù)中藥活性成分，如葛根素、姜黃素、白藜蘆醇、染料木素和鬼臼毒素被包裹在樹枝狀大分子中[45]。Wang等[46]將姜黃素包裹在聚酰胺樹枝狀大分子中，實驗結(jié)果表明樹枝狀大分子包裹后溶解度比姜黃素本身增加193倍，提高了姜黃素對腫瘤細胞的抑制作用。盡管如此，當樹枝狀大分子偶連一定數(shù)目具有活潑官能團的中藥抗腫瘤活性成分時，中藥活性成分和樹枝狀聚合物的極性基團均減小，從而導致整個分子的溶解性降低，而且樹枝狀大分子的不可降解性和表面帶有的大量陽離子電荷都會導致很高的細胞毒性。因此解決這些問題是樹枝狀聚合物更好的在抗腫瘤藥物載體應用的關(guān)鍵[47]。

1.2.4 基于生物聚合物的納米載體 基于生物聚合物的納米載體包括蛋白質(zhì)和多糖衍生的天然生物聚合物，以及這些物質(zhì)和衍生物的修飾版本等。生物聚合物具有獨特的特性，如生物識別、生物相容性、生物降解性、無毒、易修飾和易加工成凝膠等[48-49]。另外，基于生物聚合物的納米載體可以克服非降解型載體材料釋放完畢后載體必須從活體中取出的缺點。當藥物釋放完畢后，其可以在體內(nèi)進行降解，最后排出體外或參與活體的新陳代謝。因此，基于生物聚合物的納米載體在中藥活性成分或組分的輸送方面受到越來越多的關(guān)注。以下是基于生物聚合物的納米載體的代表性例子：（1）生物聚合物納米粒殼聚糖是一種陽離子多糖，已被用于輸送姜黃素[50]、反式白藜蘆醇[51]等中藥活性成分，具有更好的黏附性、溶解性、溶出度和靶向性。Zhou等[52]將喜樹堿與-三甲基殼聚糖復合形成CPT-TMC，并在BALB/c小鼠的后腿足墊sc小鼠肝癌細胞進行測試。結(jié)果表明CPT-TMC能有效抑制腫瘤生長和淋巴轉(zhuǎn)移，延長生存期，且無明顯不良反應。（2）生物聚合物的水凝膠具有交聯(lián)的聚合物網(wǎng)絡，為親水性的聚合鏈提供了容納含水生物流體的空間[53]，具有良好的生物相容性。對于某些水凝膠來說，一旦受到溫度、pH值和離子強度的變化等刺激，就會發(fā)生相變，其孔隙率和親水性等的變化允許藥物的可控釋放[54]。（3）生物聚合物藥物共軛彈性蛋白樣多肽（elastin-like polypeptides，ELP）含有一個Val-Pro-Gly-XaaGly肽重復單元，是一種熱敏性生物聚合物，在體溫下有可能迅速形成不溶性黏性凝聚體。為了有效地發(fā)揮其抗腫瘤作用，Sinclair等[55]將姜黃素通過伯胺偶聯(lián)到ELP上，形成ELP-姜黃素偶聯(lián)物。利用ELP的熱敏特性，該結(jié)合物在生理給藥時產(chǎn)生儲存庫，并允許姜黃素持續(xù)釋放，結(jié)果表明ELP-姜黃素偶聯(lián)物提高了生物利用度、抗腫瘤療效和安全性。

1.3 無機納米載體

近年來，各種無機納米載體，包括金納米顆粒、介孔二氧化硅納米顆粒、磁性納米顆粒、納米管、金屬有機框架材料（metal-organic frameworks，MOF）和石墨烯等，具有結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性和生物相容性好、無毒性等特點，使得它們在生物醫(yī)藥領(lǐng)域備受關(guān)注。作為中藥抗腫瘤活性成分載體，無機納米載體在藥物緩釋方面表現(xiàn)出良好的應用前景。金納米顆粒具有表面等離子體共振和結(jié)構(gòu)多樣性，可通過非共價相互作用來裝載藥物，并且是無毒和生物兼容的[56]。磁性納米顆粒通常被用來獲得靶向，并通過磁場產(chǎn)生的熱量觸發(fā)藥物釋放。如將藤黃酸加載到磁性Fe3O4納米粒子中改善了藤黃酸的水溶性，并抑制胰腺PANC-1細胞的增殖和遷移[57]。納米管是一種具有高比表面積（外徑、內(nèi)徑和長度分別約為50、15、800 nm）的中空材料，生物相容性高，可以負載白藜蘆醇等成分。在納米管被聚電解質(zhì)逐層包覆之后，納米管的釋放行為得到控制，并且產(chǎn)生的毒性減少。MTT細胞毒性實驗表明，納米管載體可增強白藜蘆醇對MCF-7細胞的細胞毒性，并誘導細胞凋亡。MOF由于具有多孔結(jié)構(gòu)、結(jié)構(gòu)可控、無長期生物毒性等優(yōu)點在醫(yī)學領(lǐng)域得到了廣泛應用。其中，鐵基MOF由于結(jié)合了MOF的優(yōu)點以及鐵在腫瘤治療中的作用，在發(fā)展鐵參與的多模式癌癥治療策略中具有很好的應用前景。Wan等[58]開發(fā)了一種CaCO3礦化的鐵基MOF遞送系統(tǒng)（NMOF）實現(xiàn)雙氫青蒿素（dihydroartemisinin，DHA）的程序性釋放。當此遞送系統(tǒng)到達腫瘤部位后，利用還原型谷胱甘肽（glutathione，GSH）和Fe3＋之間的氧化還原反應觸發(fā)DHA的釋放與4,4,4,4-(卟啉-5,10,15,20-四酰基)四(苯甲酸)［4,4,4,4-(porphine-5,10,15,20-tetrayl) tetrakis(benzoic acid)，TCPP］的活化，進而實現(xiàn)Fe2+-DHA介導的化學動力學和TCPP介導的光動力協(xié)同治療。體外細胞實驗表明，未處理的細胞和NMOF@CaCO3處理的細胞狀態(tài)正常，用NMOF@DHA處理的細胞裂解死亡。NMOF@DHA@CaCO3極大地提高了抗腫瘤效果，并且材料本身對細胞的毒性可忽略不計。石墨烯在中藥抗腫瘤活性成分輸送方面也具有潛在的臨床應用價值。為了提高槲皮素抗腫瘤的特異性和效果，Zhang等[59]設計了一種先后用聚醚胺和透明質(zhì)酸修飾的氧化石墨烯來裝載槲皮素。該遞藥系統(tǒng)具有pH敏感性，在氧化石墨烯質(zhì)量濃度達到350 μg/mL時仍具有良好的生物相容性。與游離槲皮素相比，遞藥系統(tǒng)的抗腫瘤效果提高了1倍且具有更強的長效性。

1.4 其他

中藥抗腫瘤活性成分包載遞送系統(tǒng)還包括膠囊、液晶、聚合體和納米纖維等。到目前為止，對這些納米遞送系統(tǒng)的研究還很少，但它們的應用潛力值得關(guān)注。納米膠囊是由被聚合物膜或涂層覆蓋的油或水核組成的膠體分散系統(tǒng)，是核-殼結(jié)構(gòu)。近年來人們開始研究配體修飾或多功能納米膠囊，以獲得更佳理想的性能。Ghosh等[60]研究了聚乳酸-乙交酯共聚物納米微囊包載的姜黃素對二乙基亞硝胺誘導的大鼠肝癌HCC細胞的抑制作用。與游離姜黃素相比，納米微囊化的姜黃素可顯著對抗大鼠肝細胞的氧化損傷和清除二乙基亞硝胺誘導的肝癌細胞，是一種潛在的口服制劑。電紡纖維也可用作載體來遞送藥物，Luo等[61]將縮醛基團與生物可降解的聚(,-丙交酯)-聚(乙二醇)結(jié)合形成不耐酸聚合物，該聚合物將羥基喜樹堿負載到靜電紡絲纖維中用于腫瘤內(nèi)治療。在腫瘤內(nèi)植入該纖維后，能夠有效抑制腫瘤生長、加速腫瘤細胞凋亡、提高動物的存活率，因此酸不耐受的電紡纖維有望成為無法手術(shù)的腫瘤局部治療和預防術(shù)后腫瘤復發(fā)的優(yōu)良植入物。

2 共價結(jié)合前藥遞送系統(tǒng)

前藥是指在傳遞過程中保持無活性特征，而當其到達特定位置受到一定條件的刺激后活性得到恢復（如轉(zhuǎn)變成活性形式）的化合物。前藥也被稱為可逆或不可逆的衍生物或生物不穩(wěn)定的藥物-載體綴合物[62-63]。前藥的活性恢復通常發(fā)生在生物機體內(nèi)部的特殊器官、組織或細胞之中。如通過腫瘤微環(huán)境能打開遞送載體與藥物之間的共價鍵從而導致前藥的復活。通過引入特殊的化學鍵可開發(fā)刺激響應型前藥遞送系統(tǒng)[64-65]。常用的刺激響應型化學連接鍵有腙鍵、乙縮醛、甲烷基醚鍵、二硫鍵和對腫瘤細胞中過度表達的酶敏感的肽鍵。與其他刺激響應型的納米遞送系統(tǒng)相同，基于前藥的刺激響應型遞送系統(tǒng)也因其在腫瘤部位的特異性釋藥可以提高抗腫瘤效果。

2.1 pH響應型前藥遞送系統(tǒng)

pH響應型前藥遞送系統(tǒng)作為納米遞送系統(tǒng)的一種，包括pH響應膠束、pH響應納米脂質(zhì)體和pH響應凝膠等，具有高效、長效、安全等特性，既可實現(xiàn)腫瘤的被動或主動靶向，又可逆轉(zhuǎn)多重耐藥性，極大提高藥物的療效[66-67]。Du等[68]制備了一種pH/組織蛋白酶B分級響應的紫杉醇前藥納米遞送系統(tǒng)（hierarchical-responsive nanoconjugates，HRNs），HRNs在血液循環(huán)中具有穩(wěn)定的納米結(jié)構(gòu)（40 nm），可以有效地在腫瘤部位積累，進而腫瘤細胞外的弱酸性環(huán)境誘導HRNs快速解離成聚合物綴合物（5 nm），促進腫瘤的深部擴散和細胞內(nèi)化，系統(tǒng)性地克服遞送過程中的障礙并將紫杉醇精準遞送至腫瘤細胞內(nèi)。利用激光共聚焦顯微鏡觀察了4T1細胞內(nèi)HRNs和溶酶體的共定位，結(jié)果證實了HRNs在被溶酶體降解和釋放紫杉醇到細胞質(zhì)之前是通過內(nèi)吞作用傳遞到溶酶體的。動物實驗結(jié)果表明，HRNs在4T1細胞和小鼠黑色素瘤細胞B16OVA腫瘤模型中具有強大的治療效果，并具有最小化的全身毒性。

2.2 還原響應型前藥遞送系統(tǒng)

腫瘤微環(huán)境中GSH質(zhì)量濃度可達2～10 mmol/L，而正常組織中GSH的質(zhì)量濃度僅為2～10 μmol/L，由于腫瘤組織內(nèi)GSH的質(zhì)量濃度遠高于正常組織，巨大的GSH質(zhì)量濃度差有利于還原響應型前藥遞送系統(tǒng)的應用[69]。其中二硫鍵是最常見的連接納米載體和抗腫瘤藥物的還原響應型化學鍵，它可以在較高質(zhì)量濃度GSH的腫瘤微環(huán)境中還原斷裂，進而控制釋藥。Zhang等[70]將碳乙基修飾的喜樹堿和硫代磷酸修飾的DNA反應形成具有還原響應二硫鍵的藥物-DNA綴合物，通過調(diào)節(jié)DNA鏈上硫代磷酸修飾的數(shù)量和位置，可以調(diào)節(jié)藥物-DNA綴合物的親水性，以保持其水溶性和分子識別能力。此綴合物經(jīng)自組裝形成精確的DNA四面體，該四面體在體外實驗中表現(xiàn)出更加有效的細胞攝取和腫瘤細胞毒性，在體內(nèi)實驗中表現(xiàn)出比游離藥物更強的腫瘤積累和腫瘤抑制效果，并且全身毒性可忽略不計。Chen等[71]制備了一種甘草次酸修飾的還原響應型膠束系統(tǒng)用于遞送丹參酮ⅡA。甘草次酸能夠識別肝癌細胞過度表達的受體，使得該遞送系統(tǒng)具有較高的靶向性。該載藥系統(tǒng)顯著延長了丹參酮IIA的循環(huán)時間并提高了生物利用度和肝臟蓄積量。此外，在小鼠異種移植腫瘤模型中顯著抑制腫瘤生長并延長存活時間。Shi等[72]制備了高發(fā)射上轉(zhuǎn)換納米顆粒（upconversion nanoparticles，UCNP），表面包裹固體二氧化硅殼用于封裝PS玫瑰紅并通過二硫鍵連接喜樹堿。優(yōu)化的UCNP和PS玫瑰紅組合使得在808 nm超低強度（0.30 W/cm2）的激光照射下也能產(chǎn)生用于光動力療法的活性氧。當制備的納米顆粒被細胞內(nèi)吞并遇到細胞內(nèi)GSH時二硫鍵被切割，導致喜樹堿胞內(nèi)釋放和GSH耗盡?；煯a(chǎn)生的外源性協(xié)同效應和谷胱甘肽耗竭所致的內(nèi)源性協(xié)同效應同時增強了光動力療法。因此，該協(xié)同治療系統(tǒng)具有顯著的治療效果，并且對健康細胞的光損傷最小。

2.3 乏氧響應型前藥遞送系統(tǒng)

乏氧是大多數(shù)腫瘤的顯著特征之一，是由于腫瘤細胞的侵襲性增殖導致快速耗氧和氧供應不足之間的不平衡造成的[73]。基于此特征可設計乏氧響應型遞藥系統(tǒng)，Zhou等[74]將乏氧激活的紫杉醇前藥（PTX2-Azo）包埋于光敏劑Ce6修飾的肽共聚物中制備得到新型的納米遞送系統(tǒng)（Ce6/PTX2-Azo NP），一方面能夠防止藥物在體內(nèi)的過早泄露，另一方面在乏氧條件下具有缺氧敏感基團的生物還原性前藥可以被活化釋放。由于光動力治療消耗氧氣產(chǎn)生活性氧，使腫瘤細胞的缺氧情況更加嚴重，進一步促進抗腫瘤藥物的釋放，具有明顯的抗腫瘤活性。體內(nèi)動物實驗結(jié)果表明Ce6/PTX2-Azo NP＋L組腫瘤抑制最強，腫瘤體積最小，2只小鼠腫瘤完全消失。HE染色觀察的平均離體腫瘤質(zhì)量和腫瘤細胞凋亡情況進一步證實了光動力療法和化療的協(xié)同作用，增強了抗腫瘤效果。Zhao等[75]將喜樹堿和乏氧激活的前藥PR104A通過二硫鍵結(jié)合形成前藥納米粒。喜樹堿殺死外部常氧腫瘤細胞產(chǎn)生凋亡小體，而PR104A保持非活性狀態(tài)。剩余的喜樹堿可以通過凋亡小體有效地輸送到內(nèi)部腫瘤細胞中，此時被激活的PR104A發(fā)揮強細胞毒性，進一步促進剩余喜樹堿的深度滲透，這2種藥物的協(xié)同作用可以克服鄰近效應的局限性，深入實體腫瘤進行全腫瘤破壞。

2.4 活性氧響應型前藥遞送系統(tǒng)

活性氧指氧來源的自由基和非自由基，有不成對的電子，是細胞代謝和功能的關(guān)鍵介質(zhì)，通常以多種形式存在，包括超氧化物、羥基、單線態(tài)氧和過氧化氫等，具有很高的化學反應活性。在腫瘤區(qū)域的活性氧水平顯著高于正常組織，且活性氧在腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要作用。利用活性氧響應單元可以開發(fā)用于腫瘤診斷或治療的前藥系統(tǒng)。硫縮酮鍵是一種活性氧可切割的化學鍵，但體內(nèi)固有的活性氧濃度較低，無法切割此鍵。光敏劑能有效產(chǎn)生活性氧，顯著提高活性氧水平進而促使硫縮酮鍵斷裂。利用這一特征，可設計基于光敏劑和硫縮酮鍵的活性氧敏感前藥釋放系統(tǒng)，利用局部激光照射實現(xiàn)可控的腫瘤內(nèi)藥物釋放。Chu等[76]開發(fā)了一種活性氧響應型的化療和光動力聯(lián)合治療前藥遞送系統(tǒng)。在該系統(tǒng)中，喜樹堿和光敏劑焦磷酸鹽-a分別通過硫縮酮鍵和脂鍵連接到聚(乙二醇)甲醚上，然后以疏水性的喜樹堿和焦磷酸鹽-a作為內(nèi)核，以親水性的聚(乙二醇)甲醚作為外層組裝形成納米粒子聚(乙二醇)甲醚-(硫縮酮鍵-喜樹堿)-焦磷酸鹽-a [MPEG-(TK-CPT)-ppa]。外層的聚(乙二醇)甲醚殼延長了納米遞送系統(tǒng)的血液循環(huán)時間，焦磷酸鹽-a不僅能產(chǎn)生活性氧，而且具有熒光成像功能。在成像的指導下，激光局部照射腫瘤組織，導致腫瘤部位積累的納米粒產(chǎn)生活性氧，不僅切割硫縮酮鍵使得喜樹堿按需釋放，而且產(chǎn)生光動力治療效果殺死腫瘤細胞，最終提高治療效果并減少不良反應。從激光掃描共聚焦顯微鏡圖像和流式細胞術(shù)半定量分析活性氧水平可得，該納米粒子在激光照射下抗腫瘤效果的增強是由于激光照射喜樹堿釋放和生成活性氧的光動力效應共同作用的結(jié)果。動物實驗結(jié)果表明該納米粒子可在腫瘤組織中高度聚集并彌漫整個腫瘤。Jiang等[77]制備了一種活性氧響應的異質(zhì)二聚體前藥系統(tǒng)用于結(jié)腸癌治療，其中包括喜樹堿和光敏劑，兩者通過活性氧響應的硫代縮酮連接。該系統(tǒng)進入腫瘤細胞后內(nèi)源性的活性氧切割硫縮酮鍵導致喜樹堿和光敏劑釋放，進而點亮腫瘤細胞，并通過化療和光動力協(xié)同療法抑制腫瘤細胞生長，最終延長了小鼠生存期并具有最小的不良反應。

2.5 多重響應型前藥遞送系統(tǒng)

由于惡性腫瘤是一種復雜的疾病，將多維治療模式結(jié)合在一起的策略具有明顯的優(yōu)勢，因此可以在單個前藥遞送系統(tǒng)中引入2種或2種以上的刺激響應單元，以期最大程度地發(fā)揮藥物的治療效果。Li等[78]開發(fā)了一種轉(zhuǎn)鐵蛋白受體靶向的氧化還原/ pH雙響應的鬼臼毒素前藥膠束系統(tǒng)，用于多藥耐藥性的乳腺癌治療。鬼臼毒素通過二硫鍵與T7肽修飾的聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇共價偶聯(lián)以獲得最終聚合物Pep-PEG-SS-PPT或PEG-SS-PPT。將2種聚合物混合經(jīng)自組裝得到分散均一且性質(zhì)穩(wěn)定的混合膠束PEG-SS-NPs，體外細胞毒性實驗表明PEG-SS-NPs對不同耐藥腫瘤細胞系的耐藥指數(shù)要比紫杉醇或多烯紫杉醇低57～270倍。與對照組相比，PEG-SS-NPs可以顯著提高細胞攝取能力并且最大耐受劑量顯著增加。體內(nèi)研究表明PEG-SS-NPs顯著增強了對異種移植瘤的抗腫瘤效果。Yin等[79]開發(fā)了一種GSH和活性氧雙響應型兩親嵌段共聚物前藥（reactive oxygen species dual-responsive block copolymer prodrugs，GR-BCP），其側(cè)鏈由聚乙二醇和喜樹堿通過硫醚鍵偶聯(lián)的聚甲基丙烯酸甲酯組成，用于腫瘤部位特異性釋藥和增強抗腫瘤療效。同時制備了GSH單響應的前藥系統(tǒng)（G-BCP）或活性氧單響應的前藥系統(tǒng)（R-BCP）用于比較。與G-BCP、R-BCP相比，GR-BCP在腫瘤細胞內(nèi)顯示出更有效的藥物控制釋放。在體內(nèi)抗腫瘤方面，三者在血液循環(huán)和腫瘤聚集方面表現(xiàn)出相似的效果。然而，GR-BCP實現(xiàn)了最有效的腫瘤抑制，且不良反應最低。

3 結(jié)語與展望

中藥是中國傳統(tǒng)文化寶庫中最重要的瑰寶之一，正日益受到主流臨床科學家的關(guān)注。隨著分離技術(shù)的發(fā)展和藥物作用機制的探索，中藥抗腫瘤活性成分在腫瘤治療方面的作用越來越突出，相比于合成藥物，其對多個靶點具有良好的療效，并且具有更低的毒性和更高的協(xié)同潛力。然而，許多中藥抗腫瘤活性成分水溶性和穩(wěn)定性差、組織滲透性差、體內(nèi)清除快且半衰期短，在靶組織內(nèi)的積累有限，限制了廣泛的臨床應用和更深入的研究?；诩{米技術(shù)的給藥系統(tǒng)通過增強組織靶向性改善了中藥抗腫瘤活性成分的許多限制[80]，減輕脫靶引起的不良反應，提高了體內(nèi)穩(wěn)定性和局部生物利用度。

目前常用的中藥抗腫瘤活性成分納米遞送系統(tǒng)主要有包載遞送系統(tǒng)和共價結(jié)合前藥遞送系統(tǒng)。包載遞送系統(tǒng)是通過物理封裝的方式將活性成分引入到納米結(jié)構(gòu)，裝藥方法簡單，包封率和載藥量可調(diào)節(jié)。但是在體內(nèi)長循環(huán)過程中封裝的活性成分有可能泄漏或提早釋放，使其到達腫瘤部位的有效載荷相對較小，最終導致一定的不良反應，且藥效較低。為了精確控制藥物在腫瘤組織處的釋放，可以在納米遞送系統(tǒng)中引入環(huán)境響應基元，設計刺激響應型的包載遞送系統(tǒng)，如靈敏響應外界環(huán)境變化或內(nèi)源性的腫瘤微環(huán)境變化，使得遞藥系統(tǒng)在血液循環(huán)過程中保持穩(wěn)定，能夠識別細微的環(huán)境變化，進而做出響應，最終在特定部位釋放藥物。相比之下，共價結(jié)合前藥遞送系統(tǒng)是通過化學偶聯(lián)的方式將藥物連接到載體，形成藥物的非活性前體，當?shù)竭_腫瘤部位后通過環(huán)境刺激再進行藥物活化或生物轉(zhuǎn)化，可以防止藥物在體循環(huán)過程中的泄漏，并保持藥物穩(wěn)定，改善活性成分的藥動學特征。但是這種載藥系統(tǒng)中的藥物與載體之間相連的共價鏈不易斷裂，有時到達腫瘤部位時也無法全部釋放活性藥物，使得藥效降低。設計多重環(huán)境響應的遞送系統(tǒng)，在單個前藥遞送系統(tǒng)中引入2種或2種以上的刺激響應單元，有望控制藥物的全部釋放，進而提高藥效。另外，目前大多數(shù)抗腫瘤的中藥納米載藥系統(tǒng)是基于單一的活性成分，缺乏對多組分系統(tǒng)的研究，限制了中藥的臨床療效和應用。隨著中藥及納米遞送系統(tǒng)相關(guān)理論、研究方法和技術(shù)水平的不斷提高，應更加重視開發(fā)攜帶多組分的、更高組織靶向性的、更好生物相容性和穩(wěn)定性的多重環(huán)境響應型納米遞送系統(tǒng)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on nano-drug delivery systems for antitumor active components of traditional Chinese medicine

PEI Ze-rong, LI Feng-yun, GONG Jia-ning, ZOU Lin-en, DING Li-qin, QIU Feng

School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China

Compared with traditional chemotherapeutic drugs, antitumor active components of traditional Chinese medicine have unique advantages, such as multi-target, multi-level, and coordinated intervention. However, most active components of traditional Chinese medicine often have poor water solubility, low bioavailability and so on, which limit their clinical applications. Nano-delivery system is expected to improve the application limitations of antitumor components of traditional Chinese medicine. Compared with free drugs, nano-drug delivery system shows improved bioavailability, enhanced tissue targeting, reduced off-target side effects, and greaterstability. The two most commonly used nano-delivery systems for antitumor active components of traditional Chinese medicine, namely, encapsulated delivery system and covalently bound prodrug system are reviewed in this article, the problems and future developments in them are discussed, in order to provide reference for promoting the clinical application of nano-drug delivery systems for antitumor active components of traditional Chinese medicine.

traditional Chinese medicine; antitumor active components; nano-delivery system; physical encapsulation; chemical conjugation; pesticide effect

R283.69

A

0253 - 2670(2021)24 - 7658 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.24.029

2021-08-25

國家自然科學基金資助項目（21907076）；天津市教委科研計劃項目（2018KJ008）；天津市“131”創(chuàng)新型人才培養(yǎng)工程第三層次；天津市高校“青年后備人才支持計劃”項目

裴澤榮（1997—），女，碩士研究生，主要從事中藥藥劑學研究。Tel: 18797362341 E-mail: peizerong@163.com

李鳳云，女，主要從事智能藥物遞送系統(tǒng)、中藥分析及疾病早期診斷相關(guān)研究。Tel: 13820392565 E-mail: lifengyun0518@163.com

[責任編輯 崔艷麗]