畢婷婷 邱小雯 盛飛鳳 肖大立

廣東省婦幼保健院藥學(xué)部，廣州 511400

藥品不良反應(yīng)在藥物治療過程中難以避免，當(dāng)用藥品種較多時(shí)，臨床醫(yī)師有時(shí)難以判斷引起不良反應(yīng)的藥物，當(dāng)出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)多采取對(duì)癥處理，對(duì)如何防止不良反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展可能未足夠重視，因此需要臨床藥師積極參與藥品不良反應(yīng)的分析，并且制定有效、可行的防治措施。2018年本院婦科腫瘤組醫(yī)師發(fā)現(xiàn)婦科惡性腫瘤部分患者術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，請(qǐng)臨床藥學(xué)科調(diào)查原因并提防治對(duì)策，現(xiàn)將具體情況總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年9月至12月本院婦科腫瘤組手術(shù)患者術(shù)前術(shù)后肝功能監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，對(duì)術(shù)前肝功能正常而術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶明顯升高患者的用藥情況進(jìn)行分析，查找引起轉(zhuǎn)氨酶升高的可疑藥物，進(jìn)行不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性分析。2018年9月至12月婦科惡性腫瘤手術(shù)患者共63例，患者年齡為（49.90±7.76）歲，體質(zhì)量為（56.20±7.11）kg，其中49例為宮頸癌，11例為子宮內(nèi)膜癌，3例為卵巢癌。

1.2 方法

1.2.1 不良反應(yīng)的判斷 按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的不良反應(yīng)判斷方法中的5條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性分析［1］。

1.2.2 藥學(xué)干預(yù)對(duì)策 臨床藥師認(rèn)為那屈肝素鈣注射液是引起轉(zhuǎn)氨酶升高的主要藥物。提出了以下藥學(xué)干預(yù)對(duì)策：（1）調(diào)整初始給藥方案，建議預(yù)防血栓的初始給藥方案為0.4 ml，皮下注射，每12 h 1次；調(diào)整為0.4 ml，皮下注射，每天1次。（2）建議根據(jù)深靜脈血栓形成高危評(píng)分表（Caprini評(píng)分法）對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，確定預(yù)防用藥的療程。（3）建議使用那屈肝素鈣注射液4～5 d復(fù)查肝功能。（4）如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，先給予護(hù)肝藥物如多烯磷脂酰膽堿。如轉(zhuǎn)氨酶升高嚴(yán)重而護(hù)肝治療效果不明顯或出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害，可考慮換用磺達(dá)肝癸鈉或小劑量阿司匹林。

1.2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用χ2檢驗(yàn)比較藥學(xué)干預(yù)前后不良反應(yīng)的發(fā)生率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)的判斷結(jié)果 63例患者在術(shù)后使用了那屈肝素鈣預(yù)防靜脈血栓，術(shù)后出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高24例，除1例患者考慮由化療藥物（多西他賽、卡鉑）引起，其余23例患者考慮由那屈肝素鈣引起。這23例中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高均大于正常上限3倍共6例，其余17例ALT最高值為（96.06±24.31）U/L，AST最高值為（84.35±15.88）U/L。

2.2 那屈肝素鈣引起轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn) 總結(jié)23例患者不良反應(yīng)的特點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)那屈肝素鈣引起轉(zhuǎn)氨酶升高的主要特點(diǎn)為常見、一過性，發(fā)生時(shí)間為用藥后4～10 d。63例患者使用那屈肝素鈣引起轉(zhuǎn)氨酶升高的發(fā)生率為36.5%（23/63），轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限3倍的發(fā)生率為9.5%（6/63），因此該不良反應(yīng)常見。23例患者肝功能異常均僅表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，不伴膽汁淤積。23例均使用了護(hù)肝藥物，如注射用還原型谷胱甘肽、甘草酸二銨注射液、葡醛酸鈉注射液和多烯磷脂酰膽堿膠囊等，14例患者同時(shí)調(diào)整了那屈肝素鈣的使用頻率，由每12 h 1次改為每天1次。經(jīng)上述處理2～11 d后，轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正?；蜉^前明顯下降，表現(xiàn)為一過性。

2.3 干預(yù)效果 2019年1月詳細(xì)調(diào)查分析了病例資料并與醫(yī)師進(jìn)行了多次溝通，2019年2月開始，采取干預(yù)措施后，不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。2019年2月至4月本院婦科惡性腫瘤手術(shù)患者共71例，術(shù)后使用那屈肝素鈣注射液引起轉(zhuǎn)氨酶升高12例，占16.9%，與干預(yù)前（36.5%）相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.650，P=0.010）。且12例患者中僅3例轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限3倍，占總病例數(shù)的4.2%（3/71）。

3 討 論

3.1 不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性分析 按照國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局的不良反應(yīng)判斷方法中的5條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)與藥物的關(guān)聯(lián)性分析。（1）與用藥有合理的時(shí)間順序：出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高之前所有患者使用了那屈肝素鈣，部分使用了頭孢哌酮舒巴坦、頭孢曲松、左氧氟沙星、阿奇霉素。有1例患者使用那屈肝素鈣6 d后查轉(zhuǎn)氨酶基本正常，使用了多西他賽、卡鉑進(jìn)行化療，化療第2天ALT升高至75 U/L，AST升高至83 U/L。（2）符合該藥已知的反應(yīng)類型：上述藥品均可引起轉(zhuǎn)氨酶升高或肝功能異常，說明書中所寫轉(zhuǎn)氨酶升高或肝功能異常的發(fā)生率分別為：那屈肝素鈣1.0%～10.0%，頭孢哌酮舒巴坦6.0%，頭孢曲松5.0%，左氧氟沙星0.1%～1.0%，阿奇霉素4.0%～6.0%，多西他賽G3/4 AST升高＜3.0%，G3/4 ALT升高＜2.0%，卡鉑0.1%～1.0%。（3）停藥或減量，反應(yīng)消失或減輕：1例化療后轉(zhuǎn)氨酶升高的患者化療后帶多烯磷脂酰膽堿膠囊出院，18 d后在門診復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常。其余23例有一致的表現(xiàn)：大多使用頭孢哌酮舒巴坦鈉、頭孢曲松等抗感染藥物至術(shù)后5 d，停藥后轉(zhuǎn)氨酶升高的反應(yīng)并未消失或減輕，反而繼續(xù)加重，此時(shí)那屈肝素鈣仍在繼續(xù)使用；而將那屈肝素鈣減量后，反應(yīng)明顯減輕。（4）再次給藥，反應(yīng)再次出現(xiàn)：暫未觀察到再次給藥，因此反應(yīng)的重現(xiàn)性尚不明確。（5）無法用疾病等解釋：所有調(diào)查病例手術(shù)前的轉(zhuǎn)氨酶均是正常的，手術(shù)后3 d內(nèi)轉(zhuǎn)氨酶也未見明顯升高，因此可以排除疾病本身以及手術(shù)與轉(zhuǎn)氨酶升高的關(guān)聯(lián)性。依據(jù)以上5條標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)與可疑藥物的因果關(guān)系判斷，24例婦科惡性腫瘤手術(shù)患者轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)中，1例患者判斷為與化療藥物（多西他賽、卡鉑）有一定關(guān)系，23例患者判斷為與那屈肝素鈣有一定關(guān)系。

3.2 那屈肝素鈣引起轉(zhuǎn)氨酶升高的特點(diǎn)以及機(jī)制查閱那屈肝素鈣注射液說明書以及相關(guān)文獻(xiàn)，均顯示其引起轉(zhuǎn)氨酶升高的不良反應(yīng)常見，且通常為一過性的。有研究提示，應(yīng)用低分子量肝素引起轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限3倍的發(fā)生率為4.3%～13.0%［2］。我們觀察到的使用那屈肝素鈣注射液后轉(zhuǎn)氨酶升高的頻率、發(fā)生時(shí)間和表現(xiàn)，以及好轉(zhuǎn)時(shí)間均與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致［3-4］。然而現(xiàn)有的研究尚不能闡明那屈肝素鈣引起轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制。有研究認(rèn)為，肝細(xì)胞毒性及肝細(xì)胞膜修飾是肝素類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制，尚有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，肝素類藥物可以因固有免疫反應(yīng)激發(fā)激活而造成自限性和輕微肝細(xì)胞壞死，但這一反應(yīng)未進(jìn)一步帶來臟器損傷事件的原因仍然未知［2］。

3.3 那屈肝素鈣醫(yī)囑的合理性評(píng)價(jià) （1）適應(yīng)證：《腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥的預(yù)防與治療中國(guó)專家指南》（2015版）［5］（以下簡(jiǎn)稱2015版指南）推薦使用Caprini評(píng)分法進(jìn)行深靜脈血栓形成高危評(píng)分，根據(jù)其評(píng)分表，婦科惡性腫瘤手術(shù)患者的評(píng)分至少為5～8分，相應(yīng)的預(yù)防建議為使用間歇性氣囊加壓裝置，給予普通肝素、低分子肝素、活化X因子抑制劑（如磺達(dá)肝癸鈉）7～10 d，該指南未明確哪種藥物作為首選。而《中國(guó)普通外科圍手術(shù)期血栓預(yù)防與管理指南》（2018版）［6］則推薦低分子肝素作為預(yù)防用藥首選，其次是普通肝素，若不能耐受低分子肝素或普通肝素，可考慮使用磺達(dá)肝癸鈉或阿司匹林。因此，臨床藥師評(píng)價(jià)那屈肝素鈣的醫(yī)囑在適應(yīng)證方面是合理的，并且認(rèn)為那屈肝素鈣仍然可作為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）高危患者的首選預(yù)防用藥。雖然那屈肝素鈣等低分子肝素引起一過性的轉(zhuǎn)氨酶升高常見，但其他方面安全性高。與低分子肝素相比，磺達(dá)肝癸鈉雖可進(jìn)一步降低深靜脈血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，但同時(shí)會(huì)增加大出血風(fēng)險(xiǎn)，因此不建議作為手術(shù)患者VTE預(yù)防的一線用藥［7］。（2）用法用量：2015版指南建議腫瘤患者使用低分子肝素2 000～5 000 IU，皮下注射，每天1次，或2 000～2 500 IU，皮下注射，每天2次；預(yù)防VTE。那屈肝素鈣說明書中規(guī)定預(yù)防性治療使用頻率為每天注射1次，對(duì)一些具有高度血栓栓塞形成危險(xiǎn)的手術(shù)（尤其是腫瘤），每天每次2 850 IU（0.3 ml）那屈肝素就足夠了。而醫(yī)師過度擔(dān)心血栓形成，使用了0.4 ml，每12 h 1次的劑量，用量過大，可能增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，建議預(yù)防血栓形成的給藥方案為0.4 ml，每天1次。（3）給藥時(shí)機(jī)以及療程：考慮到出血風(fēng)險(xiǎn)，目前推薦低分子肝素預(yù)防用藥于術(shù)前12 h進(jìn)行第1次注射，術(shù)后12 h開始每天給藥1次，所調(diào)查的醫(yī)囑給藥時(shí)機(jī)均合理。2015版指南推薦VTE高危評(píng)分為5～8分的患者預(yù)防用藥療程為7～10 d，當(dāng)評(píng)分大于8分，預(yù)防用藥療程延長(zhǎng)至30 d。而醫(yī)師尚未根據(jù)VTE高危評(píng)分表進(jìn)行評(píng)分并給予個(gè)體化的預(yù)防用藥療程。因此建議根據(jù)深靜脈血栓形成高危評(píng)分（如Caprini評(píng)分法）表對(duì)患者進(jìn)行評(píng)分，確定預(yù)防用藥的療程。

綜上所述，臨床藥師通過查找到引起婦科惡性腫瘤患者手術(shù)后轉(zhuǎn)氨酶升高的主要藥物那屈肝素鈣，分析其不良反應(yīng)特點(diǎn)并提出藥學(xué)干預(yù)對(duì)策，有效地降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率。由此可見，臨床藥師對(duì)藥品不良反應(yīng)可以進(jìn)行更加精確、全面地分析，并且制定切實(shí)有效的防治措施，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。