黃 哲，李美辰，施 卉，徐鳳翔

基于全生命周期理念的中藥新藥監(jiān)管科學(xué)研究

黃 哲1, 2，李美辰1，施 卉1，徐鳳翔2*

1. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，遼寧 沈陽(yáng) 110016 2. 沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院，遼寧 沈陽(yáng) 110016

中藥是我國(guó)具有原創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)的健康資源，近年來(lái)，國(guó)家高度重視中醫(yī)藥的價(jià)值，強(qiáng)調(diào)“傳承精華，守正創(chuàng)新”以推動(dòng)中醫(yī)藥行業(yè)的健康發(fā)展。但目前中藥仍面臨創(chuàng)新能力不足、中藥新藥發(fā)展緩慢的問(wèn)題，嚴(yán)重制約中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。中藥新藥研發(fā)具有政策導(dǎo)向性，全生命周期管理理念的運(yùn)用和監(jiān)管科學(xué)的興起，將會(huì)促進(jìn)中藥監(jiān)管體系與治理能力的發(fā)展，為中藥研發(fā)提供政策指導(dǎo)。對(duì)中藥全生命周期各階段的特殊性及監(jiān)管情況進(jìn)行分析，探索中藥監(jiān)管科學(xué)建設(shè)思路，以期為改善中藥新藥監(jiān)管效果提供參考。

中藥；新藥研發(fā)；全生命周期管理理念；監(jiān)管科學(xué)；健康資源

中藥是我國(guó)具有原創(chuàng)性優(yōu)勢(shì)的健康資源，為保障我國(guó)人民生命健康發(fā)揮了不可替代的重要作用?？汞懰帯噍锼氐陌l(fā)現(xiàn)、新冠疫情中“三方三藥”的顯著療效均彰顯了中藥在與疾病對(duì)抗中的巨大價(jià)值。中藥新藥的發(fā)展是中醫(yī)經(jīng)驗(yàn)傳承和中藥行業(yè)發(fā)展的動(dòng)力源泉，近年來(lái)，國(guó)家高度重視中藥創(chuàng)新，從戰(zhàn)略頂層設(shè)計(jì)到法律體系再到切實(shí)可行的指導(dǎo)原則，為中藥新藥研發(fā)提供了眾多政策指導(dǎo)。然而從近年的中藥新藥審批情況看，當(dāng)前我國(guó)中藥新藥申報(bào)數(shù)量持續(xù)不足，研發(fā)活躍度尚處于較低水平[1-2]，因此如何激發(fā)中藥新藥研發(fā)熱情，從而更充分發(fā)揮其醫(yī)療價(jià)值，提高國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力仍值得深入研究。

中藥研發(fā)具有涉及學(xué)科眾多的復(fù)雜性以及較強(qiáng)的政策敏感性，從中藥材培育到臨床使用，任何環(huán)節(jié)的疏漏都會(huì)導(dǎo)致研發(fā)的失敗，完善中藥監(jiān)管體系不僅能夠促進(jìn)中藥科學(xué)評(píng)價(jià)體系建設(shè)，為研發(fā)策略的制定提供依據(jù)，幫助實(shí)現(xiàn)成果轉(zhuǎn)化；還能提高藥品質(zhì)量，減少中藥不良反應(yīng)事件給中醫(yī)藥消費(fèi)市場(chǎng)帶來(lái)的負(fù)面影響，增強(qiáng)市場(chǎng)信心，最終整體提高中藥新藥研發(fā)熱情[2]。因此，推進(jìn)中藥監(jiān)管體系現(xiàn)代化建設(shè)是解決中藥研發(fā)動(dòng)力不足這一行業(yè)掣肘的關(guān)鍵。

新版《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》引入了藥品全生命周期管理理念，注重從藥品注冊(cè)到生產(chǎn)流通再到不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)的全鏈條監(jiān)管[3]，這種以品種為主線的整體統(tǒng)籌和系統(tǒng)設(shè)計(jì)與傳統(tǒng)的分階段監(jiān)管理念相比，更利于各環(huán)節(jié)間的協(xié)同配合和動(dòng)態(tài)管理，是未來(lái)藥品監(jiān)管模式的一種新趨勢(shì)[4]。而監(jiān)管科學(xué)作為一門新興學(xué)科，是各國(guó)藥品監(jiān)管部門在審評(píng)審批、檢驗(yàn)檢測(cè)等藥品生命周期環(huán)節(jié)中引領(lǐng)、規(guī)范、保障和服務(wù)監(jiān)管活動(dòng)的理論原則和經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[5]。監(jiān)管科學(xué)建設(shè)不僅有利于新方法和新技術(shù)的發(fā)展，也有利于各監(jiān)管機(jī)構(gòu)間的協(xié)調(diào)，推動(dòng)科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步以及跨學(xué)科的合作，是世界發(fā)達(dá)國(guó)家藥監(jiān)部門的共同價(jià)值追求。本文將在現(xiàn)有研究和成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)從藥物發(fā)現(xiàn)、注冊(cè)評(píng)價(jià)、生產(chǎn)、質(zhì)量追溯、使用5個(gè)環(huán)節(jié)分析中藥新藥研發(fā)的特點(diǎn)、監(jiān)管現(xiàn)狀及難點(diǎn)，并從中藥監(jiān)管科學(xué)建設(shè)角度探索促進(jìn)中藥新藥研發(fā)的思路和方法，為今后中藥的發(fā)展提供參考。

1 基于全生命周期的中藥新藥特點(diǎn)及監(jiān)管現(xiàn)狀研究

1.1 藥物發(fā)現(xiàn)環(huán)節(jié)

2020年9月28日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》，在文件發(fā)布通告中明確“中藥新藥包括中藥創(chuàng)新藥、中藥改良型新藥、古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑”[6]。從注冊(cè)分類中可以看出，中藥新藥的發(fā)現(xiàn)來(lái)源于2方面：一是從天然活性成分出發(fā)尋找創(chuàng)新藥；二是通過(guò)對(duì)現(xiàn)有中藥的二次開(kāi)發(fā)、復(fù)方優(yōu)化等開(kāi)發(fā)新藥。

種類繁多的中藥是中藥開(kāi)發(fā)的巨大寶庫(kù)。根據(jù)鄧祖磊[7]研究，在2007年我國(guó)已從3000多種藥用植物中獲得了3563個(gè)天然提取物并分離純化出5000種單一化合物。與傳統(tǒng)基于合成的藥物發(fā)現(xiàn)方法相比，從中藥中發(fā)現(xiàn)藥物的過(guò)程具有來(lái)源于臨床實(shí)踐的“經(jīng)驗(yàn)導(dǎo)向性”，其成果也是現(xiàn)代治療藥物的重要組成部分，如從抗炎、抗感染藥物黃連中提取的具有抗菌、抗炎活性的小檗堿以及從黃花蒿中提取出的抗瘧藥青蒿素等均表現(xiàn)出巨大的商業(yè)價(jià)值和寶貴的臨床效用。雖然傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗(yàn)為新藥的開(kāi)發(fā)提供了重要的線索和依據(jù)，大大提高了從中藥中發(fā)現(xiàn)活性成分的成功率，但在種類繁多、成分復(fù)雜的植物中尋找一種具有治療效果的合成藥物仍是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。隨著生化技術(shù)、超臨界流體萃取、膜分離、半仿生萃取等分離提取技術(shù)以及基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展，為中藥的研究開(kāi)發(fā)、配方優(yōu)化提供了便利[7-8]。但與此同時(shí)這些新興技術(shù)的發(fā)展也為監(jiān)管帶來(lái)了挑戰(zhàn)。此外，中藥創(chuàng)新型藥物的開(kāi)發(fā)不僅涉及技術(shù)還應(yīng)考慮到資源依賴性，做好中藥的種植培育工作以及關(guān)注生態(tài)倫理是保證中藥開(kāi)發(fā)可持續(xù)發(fā)展的關(guān)鍵。

對(duì)于中藥復(fù)方制劑，其研發(fā)路徑更能凸顯其與化學(xué)藥物的不同，具體表現(xiàn)在前者來(lái)源于豐富的臨床實(shí)踐，如古代經(jīng)典名方、當(dāng)代名醫(yī)臨床經(jīng)驗(yàn)方（包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)中藥制劑）和優(yōu)秀民間驗(yàn)方[9]，而后者則源自實(shí)驗(yàn)室基于靶點(diǎn)和作用機(jī)制而發(fā)現(xiàn)的小分子化合物[10]，這一特點(diǎn)為中藥新藥研發(fā)提供了一條基于“臨床經(jīng)驗(yàn)-研發(fā)設(shè)計(jì)-臨床前研究-臨床研究”的“逆轉(zhuǎn)化”思路，同時(shí)也為中藥安全性評(píng)價(jià)及循證醫(yī)學(xué)研究積累了大量的真實(shí)世界數(shù)據(jù)。

1.2 注冊(cè)環(huán)節(jié)

中藥注冊(cè)評(píng)價(jià)涉及中藥全生命周期，包括考慮中藥材來(lái)源的可靠性和穩(wěn)定性、生產(chǎn)工藝的質(zhì)量可控性以及上市后安全性監(jiān)測(cè)和再評(píng)價(jià)[11]，各階段主要是基于風(fēng)險(xiǎn)-效益評(píng)估對(duì)申請(qǐng)人的申請(qǐng)進(jìn)行決策，以確保藥品安全有效、質(zhì)量可控。

長(zhǎng)期以來(lái)，中藥化學(xué)成分復(fù)雜，生物效應(yīng)多樣，不同成分間協(xié)同作用。作用途徑及特點(diǎn)使其難以用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“單成分、單靶點(diǎn)”的研究模式來(lái)闡明，這也導(dǎo)致其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系與化學(xué)藥物的確定思路有很大不同，需要建立符合中藥特色的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系，以便為新藥的安全性有效性評(píng)價(jià)及質(zhì)量控制提供依據(jù)。目前分析領(lǐng)域許多新方法、新技術(shù)不斷被引入到質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究領(lǐng)域，色譜技術(shù)、液質(zhì)聯(lián)用、指紋圖譜技術(shù)等現(xiàn)代分析技術(shù)能夠提供大量化合物結(jié)構(gòu)信息，并且適合分析復(fù)雜化合物體系[12]；生物測(cè)定法能夠更好地保證中藥來(lái)源的質(zhì)量、品種和制劑的鑒定、中間體提取物的穩(wěn)定性以及制劑的一致性[13]；質(zhì)量標(biāo)志物（quality marker，Q-Marker）[14]、智能監(jiān)管等概念在中藥質(zhì)量評(píng)價(jià)中也發(fā)揮著重要作用。

此外中醫(yī)是一門經(jīng)驗(yàn)性、實(shí)踐性醫(yī)學(xué)，注重辨證施治、遵循整體觀治療原則，不同于化學(xué)藥易取得療效及副作用方面可量化的數(shù)據(jù)。在評(píng)價(jià)中藥的安全性和有效性時(shí)應(yīng)充分結(jié)合中醫(yī)藥理論，從疾病癥狀、患者感受、復(fù)發(fā)情況、經(jīng)濟(jì)可及等角度綜合評(píng)估產(chǎn)品的優(yōu)劣。同時(shí)中醫(yī)藥幾千年臨床實(shí)踐中積累了豐富的臨床數(shù)據(jù)，在進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)加以充分利用，做好基于真實(shí)世界的循證研究。另外，中藥物質(zhì)基礎(chǔ)易發(fā)生變化，如復(fù)方制劑煎煮溫度、時(shí)間，中藥材飲片的自然波動(dòng)等都會(huì)對(duì)物質(zhì)基礎(chǔ)產(chǎn)生一定的影響，但中藥作用往往較為溫和，此類變化對(duì)藥物安全性產(chǎn)生的影響大小有待衡量。所以在中藥上市后變更管理上，按照目前照搬國(guó)外基于小分子化學(xué)藥成熟監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的管理模式（即主要以藥用物質(zhì)基礎(chǔ)變化程度為標(biāo)準(zhǔn)，將上市后變更分為Ⅰ類微小變更、Ⅱ類中度變更以及會(huì)引起藥用物質(zhì)基礎(chǔ)明顯改變的Ⅲ類重大變更[15]）是否能夠涵蓋所有中藥變更范圍仍待進(jìn)一步研究[2]。

監(jiān)管活動(dòng)方面，近年來(lái)藥品監(jiān)管部門也在不斷探索完善中藥注冊(cè)評(píng)價(jià)體系的方式方法。一方面，強(qiáng)調(diào)要以中醫(yī)理論為基礎(chǔ)，在2017年國(guó)務(wù)院就已明確提出，要完善符合中藥特點(diǎn)的注冊(cè)制度和評(píng)價(jià)體系，隨著新版《藥品管理法》和《藥品注冊(cè)管理辦法》的出臺(tái)，以中藥臨床價(jià)值為導(dǎo)向的注冊(cè)審評(píng)體系更加清晰，比如區(qū)別于化學(xué)藥的4種加快上市注冊(cè)申請(qǐng)程序，來(lái)源于古代經(jīng)典名方的中藥復(fù)方制劑單獨(dú)享有“臨床豁免”待遇。此外對(duì)于不同類型的中藥新藥實(shí)施分類監(jiān)管，制定符合各自特點(diǎn)的技術(shù)資料要求。

另一方面，強(qiáng)調(diào)評(píng)價(jià)體系中循證醫(yī)學(xué)的研究?；谘C醫(yī)學(xué)的證據(jù)體系是國(guó)際醫(yī)學(xué)實(shí)踐中的主流，中藥不能得到世界認(rèn)可的主要原因也是其基于經(jīng)驗(yàn)理論的證據(jù)體系不能融入到標(biāo)準(zhǔn)化的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）中。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）關(guān)于真實(shí)世界的研究為國(guó)內(nèi)監(jiān)管部門帶來(lái)了啟發(fā)，2020年1月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則（試行）》[16]，提出對(duì)已有人用經(jīng)驗(yàn)藥物的臨床研發(fā)可嘗試將真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence，RWS）與RCT相結(jié)合，探索臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的新方法。2021年6月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局公布的第2批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃研究項(xiàng)目中也涉及真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持中藥評(píng)價(jià)方法研究，旨在形成RWE支持監(jiān)管決策的評(píng)價(jià)新工具、新標(biāo)準(zhǔn)、新方法。目前真實(shí)世界研究（real world study，RWS）仍面臨一些挑戰(zhàn)包括數(shù)據(jù)孤島問(wèn)題、質(zhì)量問(wèn)題，存在較多偏倚和混雜等[17]，但相信隨著大數(shù)據(jù)和人工智能時(shí)代的到來(lái)，加之監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展，能夠證明中藥安全有效的臨床證據(jù)體系將會(huì)日益完善。

1.3 生產(chǎn)環(huán)節(jié)

中藥生產(chǎn)過(guò)程直接影響產(chǎn)品的質(zhì)量和效果。中藥新藥生產(chǎn)研究覆蓋藥品全生命周期，包括臨床試驗(yàn)前階段的中試生產(chǎn)、臨床研究階段的規(guī)模放大生產(chǎn)以及用于產(chǎn)業(yè)化的上市后規(guī)?；a(chǎn)[18]。與化學(xué)藥相比，在生產(chǎn)環(huán)節(jié)上，中藥覆蓋范圍更廣，涉及前期種植基地、種子種苗、種植采收管理，需不斷完善中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（good agricultural practices，GAP），以幫助提升農(nóng)業(yè)生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化水平，降低農(nóng)藥和化肥過(guò)度使用的風(fēng)險(xiǎn)。在生產(chǎn)質(zhì)量控制上，目前，對(duì)原材料、中間產(chǎn)品和最終產(chǎn)品的主要質(zhì)量控制方法——抽檢，多為分離的人工控制，中藥制劑原料來(lái)源多樣、工藝復(fù)雜、生產(chǎn)流程長(zhǎng)，因此，抽檢結(jié)果可能不能充分全面地反映產(chǎn)品的質(zhì)量，不利于對(duì)生產(chǎn)工藝變化的檢測(cè)，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的問(wèn)題也不敏感。特別是在自動(dòng)化程度低、信息集成能力差的傳統(tǒng)中藥制藥工藝當(dāng)中，上述問(wèn)題更為顯著。

區(qū)別于傳統(tǒng)制藥工藝，連續(xù)生產(chǎn)作為一種新興制造技術(shù)，近年來(lái)憑借其靈活、高效和便捷的特點(diǎn)受到社會(huì)各界的廣泛關(guān)注。連續(xù)制造（continuous manufacturing）是原材料被不斷輸入，而成品以相同的流速持續(xù)穩(wěn)定流出的過(guò)程[19]。生產(chǎn)過(guò)程中充分運(yùn)用過(guò)程分析技術(shù)（process analysis technology，PAT），整個(gè)生產(chǎn)系統(tǒng)始終處于受控狀態(tài)。

中藥生產(chǎn)過(guò)程實(shí)施連續(xù)制造，需要包括連續(xù)型的生產(chǎn)設(shè)備及新工藝、PAT工具和先進(jìn)的控制方法等新技術(shù)作為支撐，但是由于目前缺乏科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)的積極參與，同時(shí)也受制于國(guó)內(nèi)相對(duì)保守的監(jiān)管政策，中藥制藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展仍處于起步階段。但在國(guó)際上對(duì)于連續(xù)制造及其關(guān)鍵的PAT已經(jīng)采取了一些監(jiān)管措施，美國(guó)FDA已經(jīng)在2004年發(fā)布了《關(guān)于工藝分析技術(shù)的行業(yè)指南》，并在2019年發(fā)布了《實(shí)施連續(xù)制造的指南草案》；國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）于2021年7月正式公布了Q13《原料藥和藥品的連續(xù)生產(chǎn)》公開(kāi)征詢意見(jiàn)，逐漸完善的監(jiān)管措施會(huì)對(duì)技術(shù)的發(fā)展起到明顯的促進(jìn)作用。此外，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（quality by design，QbD）理念、熱分析技術(shù)、近紅外光譜技術(shù)等作為強(qiáng)大的PAT工具，已被應(yīng)用于中藥工藝過(guò)程的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。

1.4 中藥追溯過(guò)程

中藥追溯是通過(guò)基于電子監(jiān)管系統(tǒng)的信息追溯體系對(duì)產(chǎn)品實(shí)行從中藥材種植/養(yǎng)殖到中成藥銷售與使用的全生命周期質(zhì)量控制過(guò)程。中藥質(zhì)量追溯體系雖與其他行業(yè)有很多的互通之處，但也有其特殊性，主要體現(xiàn)在以下幾點(diǎn)：（1）中藥品種多，情況復(fù)雜，如中藥材就可以再細(xì)分為動(dòng)物、植物和礦物3種類別，中藥材來(lái)源的多樣性為以次充好、以假亂真提供了便利，中藥材追溯綜合了農(nóng)產(chǎn)品等多個(gè)行業(yè)的質(zhì)量追溯特征；（2）各類中藥材追溯需要的數(shù)據(jù)指標(biāo)及標(biāo)識(shí)方式不一致，大大增加了追溯難度；（3）中藥飲片是中藥材初步加工后的產(chǎn)品，除具有上述中藥材追溯特點(diǎn)外，中藥飲片還存在包裝簡(jiǎn)單的問(wèn)題，對(duì)產(chǎn)品性狀質(zhì)量的保護(hù)能力差，易出現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量不合格現(xiàn)象。故為避免中藥非法流通亂象，提高全程質(zhì)量控制及溯源能力，完善中藥材和中藥飲片質(zhì)量追溯體系是十分關(guān)鍵的。

從2003年的“龍膽瀉肝丸事件”到2013年的“病死甲魚骨入藥事件”[20]，再到藥品抽檢不合格結(jié)果中有74.04%來(lái)自中藥材和中藥飲片[21]，均表明加強(qiáng)對(duì)中藥材和中藥飲片追溯體系的建設(shè)刻不容緩。2017年2月，《關(guān)于推進(jìn)重要產(chǎn)品信息化追溯體系建設(shè)的指導(dǎo)意見(jiàn)》將中藥材流通過(guò)程納入了追溯體系；2018年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（征求意見(jiàn)稿），提出企業(yè)應(yīng)當(dāng)建立中藥材生產(chǎn)質(zhì)量追溯體系，保證中藥材從種子到貯藏運(yùn)輸過(guò)程中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)可追溯；2019年4月起，在一年時(shí)間內(nèi)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局先后發(fā)布10個(gè)藥品追溯標(biāo)準(zhǔn)，為藥品信息化追溯體系建設(shè)提供技術(shù)支撐；新《藥品管理法》更是從藥品監(jiān)管最高法律層面明確規(guī)定中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)建立信息化追溯系統(tǒng)。系列法律法規(guī)文件為構(gòu)建一個(gè)基于信息化的中藥追溯系統(tǒng)提供了一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)框架。

但目前中藥追溯體系主要還存在以下2個(gè)問(wèn)題：一是追溯體系具有地域性，未建立全國(guó)統(tǒng)一的追溯體系，不利于中藥的跨地域流通監(jiān)管[22]；二是追溯體系覆蓋范圍尚不完整，僅對(duì)種植、生產(chǎn)等環(huán)節(jié)進(jìn)行了探索，未涉及使用單位和藥品零售企業(yè)的終端追溯工作[23]。

對(duì)此，Q-Marker、區(qū)塊鏈技術(shù)云存儲(chǔ)、物聯(lián)網(wǎng)、二維碼等技術(shù)的發(fā)展可為完善追溯體系貢獻(xiàn)力量，監(jiān)管部門應(yīng)予以關(guān)注，加強(qiáng)相關(guān)規(guī)范的制定，引起行業(yè)對(duì)這些新技術(shù)的重視。助力中藥追溯體系實(shí)現(xiàn)來(lái)源可查詢，去向可追溯，責(zé)任可追究的目標(biāo)。

1.5 中藥藥物警戒

藥物警戒即對(duì)藥品不良反應(yīng)或其他任何可能與藥物有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)、識(shí)別、評(píng)估和控制，是貫穿藥品全生命周期的概念，是藥品不良反應(yīng)（adverse reaction，ADR）監(jiān)測(cè)的拓展和升級(jí)[24]。而“中藥藥物警戒”是在現(xiàn)有化學(xué)藥物警戒體系基礎(chǔ)上融入我國(guó)中醫(yī)藥特點(diǎn)的新概念。中藥警戒的特點(diǎn)主要體現(xiàn)在以下幾方面：一是中藥來(lái)源于中藥材，與化學(xué)藥相比增加了種植、培育、采收、炮制等環(huán)節(jié)，并且種類多樣、質(zhì)量控制不穩(wěn)定，存在一定的安全隱患，警戒工作或應(yīng)更加前移，對(duì)上述環(huán)節(jié)加以考慮；其次，由于中藥來(lái)源、加工工藝的多樣性，以及藥效、毒副作用的不同，在數(shù)據(jù)計(jì)算和挖掘上應(yīng)體現(xiàn)其特殊性；最后，中藥上市后ADR報(bào)告結(jié)果有限，如使用中藥復(fù)方制劑出現(xiàn)ADR后無(wú)法具體歸因到某味中藥等[22]。因此，如何在化學(xué)藥警戒體系的基礎(chǔ)上融入中醫(yī)藥特色，開(kāi)展合適的ADR報(bào)告收集、數(shù)據(jù)處理算法研究、風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘等工作是中藥警戒體系建設(shè)的關(guān)鍵。

目前，歐盟體系、世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）的烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心（Uppsala Monitoring Centre，UMC）體系、ICH體系均已發(fā)展成為國(guó)際公認(rèn)的較為完善的藥物警戒體系，在全球化交流合作的背景下，我國(guó)也開(kāi)始了藥物警戒體系的建設(shè)。自1999年起開(kāi)展藥品ADR監(jiān)測(cè)工作到2019年新版《藥品管理法》從立法角度明確規(guī)定將藥物警戒制度列為我國(guó)藥品管理的基本制度，藥物警戒體系的建設(shè)工作越來(lái)越正規(guī)化。

然而，中藥的藥物警戒體系仍在不斷發(fā)展完善當(dāng)中，目前的ADR監(jiān)測(cè)和報(bào)告系統(tǒng)不足以完全支持中藥產(chǎn)品全生命周期的監(jiān)管。政府已經(jīng)采取了一些重要的相關(guān)舉措。2015年，國(guó)家藥品ADR監(jiān)測(cè)中心啟動(dòng)了中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，這個(gè)全國(guó)性的計(jì)劃旨在主動(dòng)識(shí)別安全信號(hào)，并協(xié)助分析藥物與ADR之間的關(guān)聯(lián)性。同時(shí)，為了全鏈條實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)標(biāo)記及風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的目標(biāo)，中醫(yī)藥監(jiān)管研究所聯(lián)合相關(guān)企業(yè)籌建了“中醫(yī)藥大數(shù)據(jù)研究中心”，結(jié)合區(qū)塊鏈、大數(shù)據(jù)、人工智能等新興技術(shù)致力于國(guó)家ADR數(shù)據(jù)的挖掘。

2 中藥監(jiān)管科學(xué)建設(shè)

從上述分析可以看出，中藥新藥是中醫(yī)理論指導(dǎo)下的藥學(xué)體系，與傳統(tǒng)化學(xué)藥物相比具有諸多復(fù)雜性和可變性，而且無(wú)論是藥物發(fā)現(xiàn)、注冊(cè)審評(píng)，還是生產(chǎn)、流通甚至到上市后安全性監(jiān)測(cè)，在中藥新藥的整個(gè)生命周期中，新技術(shù)、新方法被不斷引入，使國(guó)家藥品監(jiān)督管理局對(duì)新產(chǎn)品的評(píng)估及監(jiān)管變得更加復(fù)雜、更具挑戰(zhàn)。對(duì)此，監(jiān)管科學(xué)必須加快發(fā)展，為藥監(jiān)部門配備必要的工具和方法，以可靠地評(píng)估這些來(lái)自新科學(xué)發(fā)展的產(chǎn)品的安全性和有效性[25]。而且中藥是我國(guó)藥品體系的特有組成部分，缺少國(guó)際成熟監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的參考，更需要自己多加探索與實(shí)踐，以促進(jìn)中藥新藥監(jiān)管體系的完善。參照國(guó)內(nèi)外藥品監(jiān)管科學(xué)研究思路，或可將中藥新藥監(jiān)管科學(xué)建設(shè)聚焦于以下幾方面。

2.1 推進(jìn)中藥監(jiān)管科學(xué)發(fā)展合作，實(shí)現(xiàn)整體聯(lián)動(dòng)

中藥傳承創(chuàng)新過(guò)程中遇到的困難和挑戰(zhàn)不僅僅是監(jiān)管部門的問(wèn)題。要開(kāi)發(fā)新的技術(shù)、標(biāo)準(zhǔn)、工具，實(shí)現(xiàn)理論創(chuàng)新、藥物創(chuàng)新、技術(shù)創(chuàng)新，最后真正取得應(yīng)用科學(xué)的進(jìn)步，離不開(kāi)與各利益相關(guān)者的合作。藥監(jiān)部門要發(fā)揮其核心引領(lǐng)作用，積極完善部門間協(xié)同聯(lián)動(dòng)生態(tài)圈、構(gòu)建全社會(huì)監(jiān)管共治生態(tài)圈、融入國(guó)際開(kāi)放共享生態(tài)圈。2013年起，國(guó)家不斷加強(qiáng)與非政府機(jī)構(gòu)間的合作，于2013年成立了國(guó)家藥品監(jiān)督管理研究會(huì)，為各利益相關(guān)方在藥品監(jiān)督管理事業(yè)上的溝通交流提供平臺(tái)，促進(jìn)我國(guó)藥品監(jiān)管科學(xué)的發(fā)展。此后，為進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)監(jiān)管活動(dòng)的技術(shù)支持，監(jiān)管部門依托清華大學(xué)、北京大學(xué)等高等院校，建立中藥監(jiān)管科學(xué)研究基地，并于2019年與北京中醫(yī)藥大學(xué)簽署《中藥監(jiān)管科學(xué)研究合作協(xié)議》，成立中藥監(jiān)管科學(xué)研究院，形成了“政-產(chǎn)-學(xué)-研-用”的協(xié)同創(chuàng)新機(jī)制。同時(shí)，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局努力加強(qiáng)國(guó)際合作，積極轉(zhuǎn)化和借鑒國(guó)際最先進(jìn)的科研成果和監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)，目前，我國(guó)已加入ICH、WHO草藥產(chǎn)品注冊(cè)監(jiān)管聯(lián)盟（International Regulatory Cooperation for Herbal Medicines ，IRCH）等國(guó)際組織，并在為加入國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme，PIC/S）而努力。

2.2 制定相關(guān)技術(shù)要求，促進(jìn)科學(xué)技術(shù)在藥物開(kāi)發(fā)中的整合

近年來(lái)，創(chuàng)新速度不斷加速，新興技術(shù)不斷涌現(xiàn)，為攻克中藥新藥發(fā)現(xiàn)、評(píng)估、生產(chǎn)過(guò)程中相關(guān)技術(shù)難題帶來(lái)了希望的同時(shí)，也為監(jiān)管活動(dòng)帶來(lái)了挑戰(zhàn)。監(jiān)管機(jī)構(gòu)應(yīng)與各方一同，鼓勵(lì)并促進(jìn)前沿科學(xué)知識(shí)和技術(shù)方法融入到藥物開(kāi)發(fā)中。雖然從2017年《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》到新版《藥品管理法》再到2021年的《中藥注冊(cè)管理專門規(guī)定》（征求意見(jiàn)稿）無(wú)不針對(duì)中藥監(jiān)管提出一些創(chuàng)新性舉措，但是，從中藥行業(yè)整體創(chuàng)新情況看仍與政策目標(biāo)有較大差距，所以為加快政策落地，中藥研發(fā)整體技術(shù)要求的完善是至關(guān)重要的。對(duì)此，監(jiān)管部門要加強(qiáng)與開(kāi)發(fā)人員、制造商等相關(guān)機(jī)構(gòu)的前期交流，深入了解基層實(shí)際情況；發(fā)動(dòng)社會(huì)各方廣泛參與，開(kāi)發(fā)技術(shù)研究平臺(tái)，以有效地解決相關(guān)技術(shù)問(wèn)題；并充分結(jié)合中藥自身研發(fā)規(guī)律，從而不斷完善中藥技術(shù)評(píng)價(jià)體系，推動(dòng)科學(xué)技術(shù)與中藥開(kāi)發(fā)的融合[2]。

2.3 加強(qiáng)中藥監(jiān)管科學(xué)人才培養(yǎng)，完善監(jiān)管隊(duì)伍建設(shè)

“人才是發(fā)展的第一動(dòng)力”，政策制定、技術(shù)研究、溝通合作等方面的發(fā)展都離不開(kāi)人的主觀能動(dòng)性，建立一支監(jiān)管科學(xué)人才隊(duì)伍已經(jīng)成為發(fā)達(dá)國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共同目標(biāo)。2013年，美國(guó)臨床和轉(zhuǎn)化科學(xué)監(jiān)管科學(xué)工作組便從研究倫理、監(jiān)管政策與流程、藥物發(fā)現(xiàn)與開(kāi)發(fā)等11個(gè)監(jiān)管科學(xué)核心主題領(lǐng)域?qū)λ幤繁O(jiān)管科學(xué)人才能力素質(zhì)提供了清晰的描述[26]，該舉措為人才培養(yǎng)指明了方向，明確了要求。在中藥監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域，也應(yīng)結(jié)合中藥發(fā)展特點(diǎn)，編制中藥監(jiān)管科學(xué)人才能力清單，為人才培養(yǎng)提供清晰的總方向。在總方向的統(tǒng)領(lǐng)下，應(yīng)設(shè)置專職機(jī)構(gòu)或部門對(duì)人才培養(yǎng)工作加以系統(tǒng)管理。對(duì)于監(jiān)管部門在職人員的繼續(xù)教育，應(yīng)積極協(xié)同企業(yè)、科研院所、高校等籌備各類研討會(huì)、高峰論壇等學(xué)術(shù)交流、專家授課活動(dòng)，提高監(jiān)管人員對(duì)新技術(shù)的認(rèn)識(shí)與掌握。對(duì)于中藥監(jiān)管科學(xué)儲(chǔ)備人才的培養(yǎng)，首先要依托高等院校這一重要的人才培養(yǎng)系統(tǒng)，進(jìn)行課程設(shè)計(jì)與學(xué)科建設(shè)，積極開(kāi)展各類科研項(xiàng)目，加強(qiáng)學(xué)科理論與基礎(chǔ)研究建設(shè)；其次，應(yīng)積極推動(dòng)產(chǎn)學(xué)研融合，培養(yǎng)擁有監(jiān)管科學(xué)應(yīng)用能力的高層次人才。

3 討論

通過(guò)監(jiān)管科學(xué)研究完善中藥新藥全生命周期監(jiān)管體系建設(shè)，既能夠完善審評(píng)審批體系，提高注冊(cè)成功率，還能為產(chǎn)品質(zhì)量提供保障，增強(qiáng)各界對(duì)中藥市場(chǎng)信心，2種效果的共同作用下，基于申請(qǐng)情況和市場(chǎng)回報(bào)雙重利好的結(jié)果導(dǎo)向，各利益相關(guān)方將會(huì)更積極地投入到中藥新藥研發(fā)活動(dòng)，最終形成行業(yè)利潤(rùn)-長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展-人類健康間的良性循環(huán)。

監(jiān)管科學(xué)的價(jià)值體現(xiàn)在保證藥監(jiān)部門跟上技術(shù)創(chuàng)新，患者需求，時(shí)代發(fā)展的前進(jìn)步伐。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局也已經(jīng)認(rèn)識(shí)到監(jiān)管科學(xué)和全生命周期管理理念在中藥監(jiān)管基礎(chǔ)活動(dòng)中的巨大潛力，在兩批監(jiān)管科學(xué)行動(dòng)計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目中均包含專門考慮中藥特色的研究，內(nèi)容涉及中藥安全性和有效性評(píng)價(jià)、全過(guò)程質(zhì)量控制以及真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持中藥評(píng)價(jià)的方法研究。系列項(xiàng)目致力于使監(jiān)管決策過(guò)程變得更具科學(xué)性、前瞻性和適應(yīng)性。此外，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局還通過(guò)藥品上市許可持有人制度（marketing authorization holder, MAH）的確立以及ICH Q12《藥品生命周期管理技術(shù)和監(jiān)管考慮指南》等文件的引入不斷強(qiáng)化全周期過(guò)程管理理念。

中藥是我國(guó)的特色，也是我國(guó)寶貴的財(cái)富。與時(shí)俱進(jìn)，持續(xù)探索中藥新藥監(jiān)管模式，不斷完善中藥監(jiān)管科學(xué)建設(shè)是促進(jìn)中藥走出國(guó)門，走向國(guó)際化的重要保障，也是推動(dòng)我國(guó)成為制藥強(qiáng)國(guó)，建設(shè)國(guó)際領(lǐng)先級(jí)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)的重要突破口。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research on regulatory science of new Chinese medicine based on concept of whole life cycle

HUANG Zhe1, 2, LI Mei-chen1, SHI Hui1, XU Feng-xiang2

1. College of Business Administration, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China 2. Research Institute of Drug Regulatory Science, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China

Traditional Chinese medicine (TCM) is preponderant health resource in China with originality. Recently, our country attaches great importance to the value of TCM, emphasizing “inheriting essence, keeping integrity and innovation” to promote the healthy development of TCM industry. But at present, TCM is still faced with the problem of insufficient innovation ability and slow development of new medicines, which seriously restricts the development of TCM industry. The research and development of new TCM is policy-oriented, the application of the whole life cycle management concept and the rise of regulatory science will promote the development of TCM regulatory system and governance capacity, and provide a policy guide for TCM research and development. This paper analyzes the particularity and supervision situation of the whole life cycle of TCM, and explores the construction ideas of the regulatory science of TCM to provide reference for improving the supervision effect of new medicines of TCM.

traditional Chinese medicine; research and development of new drug; life cycle management concept; regulatory science; health resources

R28

A

0253 - 2670(2021)17 - 5132 - 07

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.17.003

2021-08-06

2020年遼寧省高等學(xué)校創(chuàng)新人才支持計(jì)劃；沈陽(yáng)市2020年度科技人才項(xiàng)目（RC200498）；遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2020-MS- 194）；沈陽(yáng)藥科大學(xué)中青年教師事業(yè)發(fā)展支持計(jì)劃（ZQN2018010）；沈陽(yáng)藥科大學(xué)藥品監(jiān)管科學(xué)研究院專項(xiàng)基金資助（2021jgkx005）；2020年度遼寧省科學(xué)事業(yè)公益研究基金（2020JH4/10100018）；遼寧省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目（2019WZD02）

黃 哲（1978—），女，教授，博士，博士生導(dǎo)師，主要從事決策理論與方法、藥品監(jiān)管科學(xué)的研究。Tel: (024)23986542 E-mail: huangzhe2000@sina.com

徐鳳翔（1962—），男，沈陽(yáng)藥科大學(xué)黨委書記，教授，博士，主要從事高校教育管理、管理學(xué)的研究。E-mail: 635687334@qq.com

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