王暖 楊麗娟 劉成霞

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 256600；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室，山東 256600

2001年，Coscoy等［1］在病毒中發(fā)現(xiàn)能夠通過抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ）促進(jìn)病毒免疫逃逸的兩種跨膜蛋白，即K3和K5。通過生物信息學(xué)的方法在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)與K3、K5蛋白結(jié)構(gòu)和底物相似的一類蛋白家族，該類蛋白具有E3泛素化連接酶活性，將其稱為膜相關(guān)環(huán)狀蛋白家族（membrane associated RING-CH，MARCH）［2］。MARCH家 族 包 括MARCH 1～11，MARCH家族成員分布廣泛，參與多種生理功能，比如精子發(fā)生、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)合成等。其中MARCH1基因位于4號(hào)染色體短臂，編碼蛋白分子量32 kDa，在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá)，其通過將主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）和其他蛋白分子引導(dǎo)至溶酶體區(qū)室，泛素化降解來下調(diào)其表達(dá)水平，進(jìn)而參與抗原提呈過程，可見MARCH1在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［3］。近來研究發(fā)現(xiàn)MARCH1不僅是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，還與免疫相關(guān)疾病、腫瘤、代謝等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，MARCH1參與了先天性炎癥和過敏性哮喘炎癥因子和炎性細(xì)胞的釋放［4-5］，并通過泛素化MHC-Ⅱ影響多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的病程進(jìn)展［6］。在腫瘤研究方面，MARCH1以促癌基因或抑癌基因的角色參與了卵巢癌、肝癌和膀胱癌的發(fā)生發(fā)展［7-9］。Zhang等［10］研 究 發(fā) 現(xiàn)，MARCH1可以降低人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）活性進(jìn)而降低病毒感染率，MARCH1可能是治療艾滋病的一個(gè)新靶點(diǎn)。Bhagwandin等［11］報(bào)道MARCH1調(diào)控胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而可能在代謝方面有重大研究前景?？梢奙ARCH1在各種疾病中的作用逐漸受到重視，本文通過對(duì)MARCH1的表達(dá)調(diào)控，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)以及在疾病中發(fā)揮的作用等方面進(jìn)行綜述。

1 MARCH家族

泛素化是一種多種酶參與的，將泛素加到特定底物蛋白上使其發(fā)生泛素化修飾，進(jìn)而發(fā)揮特定功能或者蛋白酶體降解的翻譯后修飾。泛素化涉及3步反應(yīng)，首先游離泛素與泛素激活酶（E1）結(jié)合，然后轉(zhuǎn)移至泛素結(jié)合酶（E2），最后通過泛素連接酶（E3）附著于底物蛋白。MARCH家族是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種E3［12］。K3和K5是由卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）編碼的含RING-CH的E3，在免疫逃逸中起重要作用。通過生物信息學(xué)的方法，MARCH蛋白確定為K3和K5的細(xì)胞直系同源物。在其他病毒（例如痘病毒和黏液瘤病毒）里也發(fā)現(xiàn)類似E3，進(jìn)一步證明E3可能源自相應(yīng)的宿主細(xì)胞［13］。

哺乳動(dòng)物中共含有11種MARCH蛋白，它們都具有E3活性的N末端的RING-CH結(jié)構(gòu)［14］。除了MARCH7和MARCH10外，其他MARCH家族成員蛋白還具有2個(gè)或多個(gè)TM跨膜結(jié)構(gòu)域，同時(shí)MARCH7和MARCH10的RING-CH結(jié)構(gòu)更接近蛋白的C末端。一些MARCH蛋白還具有其他結(jié)構(gòu)域，比如介導(dǎo)蛋白相互作用的C末端PDZ結(jié)合域、可能參與胞吞作用的C末端基于酪氨酸的YXXΦ結(jié)構(gòu)域［15］。進(jìn)一步研究表明，4對(duì)MARCH蛋白（MARCH1/8、MARCH2/3、MARCH4/9、MARCH7/10）彼此之間密切相關(guān)，具有結(jié)構(gòu)同源性，它們共享相似的底物。但是，這些蛋白的結(jié)構(gòu)序列并不完全相同，比如MARCH4/9的RING-CH結(jié)構(gòu)和TM結(jié)構(gòu)中超過90%的殘基相同，MARCH2/3在以上結(jié)構(gòu)域中約有60%的同源性［16］。

2 MARCH1結(jié)構(gòu)和表達(dá)調(diào)控

MARCH1又稱RNF171，是MARCH家族成員之一，它主要由N端的RING-CH結(jié)構(gòu)和兩個(gè)跨膜TM結(jié)構(gòu)域組成［3］。MARCH1在大多數(shù)組織中均以非常低的水平表達(dá)，但在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá)，細(xì)胞水平MARCH1在次級(jí)淋巴組織、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的樹突細(xì)胞中高表達(dá)，可見在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮很重要的作用。研究表明，白細(xì)胞介素-10（IL-10）能夠誘導(dǎo)MARCH1的表達(dá)［7］，但只是在mRNA水平上調(diào)MARCH1，在蛋白水平檢測(cè)仍較困難，提示MARCH1發(fā)生了轉(zhuǎn)錄后修飾。MARCH1在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控原因可能是MARCH1通過二聚體化和自身泛素化調(diào)節(jié)自身的表達(dá)［17］。Jabbour等［18］研究發(fā)現(xiàn)在鼠源性的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）中，MARCH1的半衰期小于30 min，抑制溶酶體活性穩(wěn)定了MARCH1，同樣的使用半胱氨酸蛋白酶抑制劑觀察到類似的穩(wěn)定作用，提示其降解部分發(fā)生在溶酶體中。APC在未成熟狀態(tài)時(shí)，MARCH1表達(dá)水平較高，從而通過下調(diào)MHC-Ⅱ和CD86抑制未成熟APC的抗原提呈功能，當(dāng)APC成熟時(shí)，MARCH1以較低的水平發(fā)揮E3作用迅速誘導(dǎo)其抗原提呈。所以，MARCH1不僅通過自身泛素化調(diào)控表達(dá)水平，而且在APC不同成熟階段發(fā)揮不同的作用，這種表達(dá)調(diào)控方式有助于MARCH1更好地參與抗原提呈的過程。

3 MARCH1與免疫

MARCH1在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中起到非常關(guān)鍵的調(diào)控作用，已經(jīng)確定的MARCH1靶標(biāo)分子：MHC-Ⅱ、CD86、CD98、HLA-DR、HLA-DM等［13］。MHC-Ⅱ分子的主要功能是向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原從而在細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。MHC-Ⅱ的表達(dá)和半衰期是通過泛素化來控制的，MHC-Ⅱβ鏈的胞質(zhì)尾部含有一個(gè)保守的賴氨酸殘基，該殘基通常在小鼠和人類的B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和單核細(xì)胞中被多聚泛素化［19］。盡管MHC-Ⅱ被泛素化的具體細(xì)胞位置還未知，但是負(fù)責(zé)E3的是MARCH家族成員。MARCH1的主要功能是泛素化抗原提呈細(xì)胞上的MHC-Ⅱ，研究發(fā)現(xiàn)在未成熟的DC中MARCH1高表達(dá)并且在DC的成熟過程中表達(dá)逐漸被下調(diào)［20］。B細(xì)胞中MARCH1的表達(dá)水平非常高，而且MARCH1的強(qiáng)表達(dá)誘導(dǎo)了MHC-Ⅱ的泛素化。在MARCH1缺陷小鼠的B細(xì)胞中，MHC-Ⅱ的表面半衰期延長，泛素化形式則完全消失［21］。而且缺乏MARCH1的B細(xì)胞表面高表達(dá)負(fù)荷外源性抗原的MHC-Ⅱ，并顯示出較高的呈遞抗原的能力。還有研究表明在B細(xì)胞中MARCH1通過泛素化MHC-Ⅱ促進(jìn)了MHC-Ⅰ表達(dá)的升高，MHC-Ⅰ主要通過內(nèi)源性抗原提呈的作用將抗原呈遞給CD8+T細(xì)胞，所以推測(cè)MARCH1具有共同調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的作用［22］，雖然這種調(diào)節(jié)對(duì)CD8+T細(xì)胞的作用并不清楚，但是MARCH1在調(diào)節(jié)內(nèi)源性和外源性抗原提呈途徑之間是有重要地位的。IL-10對(duì)APC的免疫抑制機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)共刺激分子（CD80、CD86）、MHC-Ⅱ表達(dá)和白細(xì)胞介素-12（IL-12）的產(chǎn)生來發(fā)揮作用的［23］。IL-10不僅降低APC抗原提呈的效能，而且可以提高腫瘤細(xì)胞的存活率。早期研究發(fā)現(xiàn)IL-10可以增加MHC-Ⅱ的表面表達(dá)，后來研究證明在單核細(xì)胞中IL-10的免疫抑制作用部分是通過上調(diào)MARCH1的mRNA表達(dá)水平來介導(dǎo)的，進(jìn)而導(dǎo)致MHC-Ⅱ分子的泛素化和隨后的降解［24］。

除了MHC-Ⅱ之外，MARCH1對(duì)CD86也有調(diào)節(jié)作用。CD86是APC表面的一種共刺激分子，CD86與T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28接合，從而為T細(xì)胞提供共刺激信號(hào)，使T細(xì)胞易于激活。研究發(fā)現(xiàn)，MARCH1缺陷型小鼠的DC表達(dá)CD86的水平顯著升高，提示MARCH1在CD86的調(diào)控中發(fā)揮作用［25］。缺乏MARCH1表達(dá)的DC在靜息狀態(tài)下表達(dá)的CD86明顯升高，這說明DC中MARCH1介導(dǎo)的泛素化對(duì)抑制CD86的表達(dá)有重要作用，同時(shí)這些DC在靜息狀態(tài)下會(huì)呈現(xiàn)抗原提呈的狀態(tài)，這些抗原可能被T細(xì)胞識(shí)別，然后導(dǎo)致自我反應(yīng)性的T細(xì)胞活化。所以DC通過表達(dá)MARCH1抑制CD86的表達(dá)來控制不必要的、可能有害的T細(xì)胞活化［26］。DC受到脂多糖（LPS）刺激后會(huì)產(chǎn)生IL-10，同時(shí)DC暴露于IL-10的環(huán)境下會(huì)下調(diào)CD86的表達(dá)，所以DC產(chǎn)生IL-10通過自分泌的方式抑制了LPS誘導(dǎo)的CD86的增加，從而防止過量的CD86表達(dá)［26］。DC自分泌IL-10抵消了LPS誘導(dǎo)的MARCH1表達(dá)下調(diào)，潛在的機(jī)制是IL-10可能抑制LPS信號(hào)傳導(dǎo)，從而下調(diào)DC中MARCH1的表達(dá)，也可能IL-10獨(dú)立于LPS信號(hào)傳導(dǎo)?？傊琈ARCH1介導(dǎo)的泛素化在調(diào)節(jié)CD86對(duì)自分泌IL-10的反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。單核細(xì)胞在IL-10的刺激下，MARCH1的表達(dá)水平顯著上調(diào)，與CD86表達(dá)水平成反比。在泛素化結(jié)構(gòu)上，與MHC-Ⅱ泛素化不同，MARCH1與CD86相互作用是通過蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的，CD86是胞質(zhì)尾部中多個(gè)賴氨酸殘基都可被泛素化［27］?？梢娕cMHC-Ⅱ部分相同的是，MARCH1也通過對(duì)CD86的泛素化調(diào)節(jié)抗原提呈功能。

Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）蛋白是一種能夠識(shí)別不同病原體的同型和異型二聚體的跨膜蛋白家族［28］，TLR激活能最終導(dǎo)致NF-κB通路活化，產(chǎn)生很多促炎因子，例如白細(xì)胞介素6-（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），另外它還能誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，因此TLR在針對(duì)病原體的先天免疫中有重要作用［29］。TLR受到Toll相互作用蛋白（Toll-interacting protein，Tollip）的負(fù)向調(diào)控［30］，Tollip與TLR結(jié)合抑制NF-κB的激活，減弱信號(hào)傳導(dǎo)，同時(shí)MHC-Ⅱ與TLR之間存在相互作用。Tollip會(huì)參與MHC-Ⅱ的成熟和運(yùn)輸，還發(fā)現(xiàn)Tollip會(huì)大大降低MARCH1的表達(dá)水平，提示Tollip與MARCH1可能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MHC-Ⅱ［31］。研究發(fā)現(xiàn)MARCH1敲除小鼠的DC，會(huì)使促炎因子IL-6、IL-12和TNF-α減少，這表明MARCH1可能參與了TLR信號(hào)途徑［25］，其實(shí)這種作用還是基于MARCH1對(duì)MHC-Ⅱ的泛素化。

除此之外，MARCH1也參與其他分子的調(diào)控機(jī)制。CD83在成熟的DC中表達(dá)最高，CD83的跨膜結(jié)構(gòu)域可以抑制MARCH1的活性，促進(jìn)DC上MHC-Ⅱ和CD86的表達(dá)，并對(duì)抗IL-10對(duì)MARCH1的誘導(dǎo)作用，故CD83是MARCH1的拮抗因子［32-34］。CD98促進(jìn)淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，其在淋巴瘤和白血病中表達(dá)升高，是這些疾病的潛在治療靶標(biāo)［35］。MARCH1的異位表達(dá)會(huì)使CD98泛素化進(jìn)而溶酶體降解。研究發(fā)現(xiàn)，使用無催化活性的MARCH1或構(gòu)建抗泛素化的CD98突變體來阻止泛素化可防止MARCH1誘導(dǎo)的CD98下調(diào)。而且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗泛素化的CD98 T細(xì)胞表現(xiàn)出抗原驅(qū)動(dòng)的增殖和克隆擴(kuò)增能力增強(qiáng)。因此，MARCH1泛素化CD98提供了一種抑制細(xì)胞增殖的新途徑［36］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫很關(guān)鍵，DC是Tregs發(fā)揮抑制作用的目標(biāo)之一。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)了DCMARCH1的表達(dá)升高，對(duì)MHC-Ⅱ和CD86泛素化進(jìn)而表達(dá)降低，除此之外IL-10會(huì)使CD83的表達(dá)降低，抵消一部分CD83對(duì)MARCH1的拮抗作用［34，37］。因此，Tregs對(duì)DC的調(diào)控機(jī)制也有MARCH1的參與。

4 MARCH1與疾病

研究發(fā)現(xiàn)，MARCH1在抑制先天性炎癥方面發(fā)揮作用。MARCH1敲除的小鼠更易受到LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素性休克影響，這種現(xiàn)象與促炎性因子的全身增加有關(guān)，但并未觀察到IL-10的表達(dá)變化，即MARCH1不會(huì)改變IL-10信號(hào)傳導(dǎo)，也不會(huì)響應(yīng)LPS刺激產(chǎn)生TNF-α。所以MARCH1調(diào)節(jié)先天性的免疫應(yīng)答的作用獨(dú)立于IL-10/MHC-Ⅱ通路，可能機(jī)制是促進(jìn)促炎性Ly6CHi單核細(xì)胞向其抗炎性Ly6C+/-表型的轉(zhuǎn)變和調(diào)節(jié)單核細(xì)胞與多型核中性粒細(xì)胞在骨髓釋放和定位中的作用［4］。還有研究表明MARCH1在過敏性哮喘中也發(fā)揮作用，MARCH1敲除小鼠誘導(dǎo)的急性過敏性哮喘模型中，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多，但會(huì)降低氣道高反應(yīng)性以及IL-6、IL-10和IL-13的產(chǎn)生。這項(xiàng)研究表明，MARCH1在變應(yīng)性哮喘中并不是通過泛素化MHC-Ⅱ和CD86調(diào)節(jié)過敏性反應(yīng)，而是通過促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而促進(jìn)過敏性炎癥的發(fā)展，還通過增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞補(bǔ)體受體CD88的表達(dá)來促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)，MARCH1對(duì)肺中性粒細(xì)胞炎癥起到保護(hù)作用［5］。除此之外，并沒有發(fā)現(xiàn)MARCH1在其他炎癥性疾病中的報(bào)道，因此MARCH1與炎癥的機(jī)制研究更需要進(jìn)一步探討。

MODS是由于創(chuàng)傷、休克、感染或者炎癥引起的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)失去控制導(dǎo)致的多系統(tǒng)器官急性進(jìn)行性的功能障礙，病死率非常高。MODS是一種免疫相關(guān)性疾病，DC與MODS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且在MODS的免疫系統(tǒng)功能障礙中起到重要作用［38-39］。MARCH1在MODS病程第1天顯著降低，同時(shí)MHC-Ⅱ表達(dá)升高，后期MARCH1表達(dá)升高，MHC-Ⅱ表達(dá)降低，與病程前期趨勢(shì)相反［6］。因此，MODS早期階段MARCH1介導(dǎo)的MHC-Ⅱ泛素化可能改變了DC的免疫學(xué)活性，從而影響了MODS的病理生理進(jìn)展，MARCH1可能是治療MODS的新靶點(diǎn)，可見E3在MODS的病程進(jìn)展中起到重要作用。

前期研究發(fā)現(xiàn)MARCH1作為一種E3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了非常重要的作用，但是其在腫瘤的研究非常少，但近年來人們逐漸發(fā)現(xiàn)MARCH1在腫瘤中似乎也發(fā)揮相應(yīng)促癌或抑癌作用。Meng等［7］首先發(fā)現(xiàn)MARCH1在卵巢癌中作為一種促癌蛋白促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，機(jī)制研究提示MARCH1通過NF-κB通路、Wnt/β-catenin通路參與腫瘤的惡性生物學(xué)行為。該研究為評(píng)估卵巢癌患者的轉(zhuǎn)移預(yù)后奠定了理論基礎(chǔ)，也為卵巢癌的治療提供了新的靶標(biāo)。Xie等［8］發(fā)現(xiàn)MARCH1在肝癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，也會(huì)參與肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，同時(shí)抗腫瘤藥物吡柔比星在蛋白水平抑制MARCH1的表達(dá)，一種從天然新型菌株里分離出來的secalonic acid-F（SAF）可以通過靶向MARCH1來抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［40］。上述研究發(fā)現(xiàn)MARCH1可能是潛在的一個(gè)治療肝癌的靶標(biāo)，SAF也是一種待開發(fā)的治療肝癌的新藥。在以上兩種惡性腫瘤中，MARCH1極可能是作為一種癌基因發(fā)揮作用，但是具體的促癌機(jī)制并未研究明確。鑒于以前MARCH1的研究主要是通過泛素化作用參與APC的抗原提呈，在腫瘤微環(huán)境下，MARCH1高表達(dá)進(jìn)而泛素化APC上的MHC-Ⅱ和CD86，使其降解，APC無法發(fā)揮抗原提呈功能，即無法識(shí)別和呈遞腫瘤細(xì)胞抗原，T細(xì)胞也就無法發(fā)揮殺傷作用，腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷，在體內(nèi)存活和增殖。最新研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中［9］，ciRs-6通過海綿吸附miR-653提高M(jìn)ARCH1的表達(dá)水平來抑制膀胱癌的生長，MARCH1在膀胱癌中發(fā)揮抑癌作用。綜上所述，MARCH1在腫瘤中是發(fā)揮促癌還是抑癌作用并不是一致的，可能跟腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，具體的機(jī)制并未明確，可能與腫瘤微環(huán)境中的APC泛素化有關(guān)。

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病，是感染HIV引起的一種危害極大的傳染病。最初發(fā)現(xiàn)MARCH8可以靶向HIV-1包膜糖蛋白，起到抗病毒的作用。MARCH1與MARCH8結(jié)構(gòu)相似，最新研究報(bào)道MARCH1以劑量依賴的方式抑制病毒活性，其中RING-CH結(jié)構(gòu)對(duì)MARCH1抑制病毒的活性很重要，MARCH1降低了病毒上清液中包膜蛋白的水平，但是RING-CH突變體并無變化［10］。該研究發(fā)現(xiàn)MARCH1降低細(xì)胞表面HIV-1包膜糖蛋白的表達(dá)，從而抑制包膜糖蛋白滲入病毒體的能力，降低病毒的感染率?？梢奙ARCH1可能是治療HIV的一個(gè)新靶點(diǎn)。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)MARCH1通過泛素化下調(diào)細(xì)胞表面胰島素受體的水平從而負(fù)調(diào)控胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)，這會(huì)損害糖尿病小鼠模型中的胰島素敏感性［11］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與MARCH1敲除的雄性小鼠和野生型小鼠相比，MARCH1敲除的雌性小鼠正常飼養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)體質(zhì)量增加和內(nèi)臟脂肪堆積，這一現(xiàn)象提示MARCH1在脂質(zhì)儲(chǔ)存中發(fā)揮性別差異性的作用。Majdoubi等［41］研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中MARCH1的缺乏會(huì)加劇肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，在肥胖的MARCH1敲除小鼠中，內(nèi)臟脂肪組織中的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的比例更高。MARCH1對(duì)胰島素抵抗和脂肪組織CD8+T細(xì)胞表型的影響的機(jī)制并不是通過MHC-Ⅱ的泛素化。該研究提示CD8+T細(xì)胞參與了脂肪組織炎癥，MARCH1部分調(diào)控了這些細(xì)胞的代謝過程。這些研究表明，MARCH1在代謝領(lǐng)域有巨大研究前景。

5 問題與展望

泛素化已經(jīng)成為體內(nèi)調(diào)節(jié)各種生理過程的關(guān)鍵修飾方式，確定E3在各種疾病中的作用對(duì)我們進(jìn)一步研究治療方案至關(guān)重要。MARCH1主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，這使它能很好地調(diào)節(jié)免疫分子，參與免疫應(yīng)答過程。盡管MARCH1在結(jié)構(gòu)、功能和機(jī)理上的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但是MARCH1在惡性腫瘤、糖尿病中的初步研究發(fā)現(xiàn)其不一定只局限在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，在其他疾病中并未得到充分研究。除了以上免疫分子，其他免疫受體是否受到MARCH1的調(diào)節(jié)？MARCH1蛋白的活性是否有上游信號(hào)的調(diào)控？不同疾病中MARCH1靶向的底物蛋白是否不同？我們對(duì)MARCH1與疾病的相關(guān)性仍知之甚少。隨著生物分子學(xué)工具和轉(zhuǎn)基因小鼠等模型的發(fā)展進(jìn)步，對(duì)這些并未解決的問題進(jìn)一步研究有助于我們清晰理解MARCH1在生理和病理過程中的作用機(jī)制，也為臨床疾病的治療提供新的藥物靶標(biāo)。