王暖 楊麗娟 劉成霞
1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科,山東 256600;2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤研究實(shí)驗(yàn)室,山東 256600
2001年,Coscoy等[1]在病毒中發(fā)現(xiàn)能夠通過抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ(major histocompatibility complexⅠ,MHC-Ⅰ)促進(jìn)病毒免疫逃逸的兩種跨膜蛋白,即K3和K5。通過生物信息學(xué)的方法在哺乳動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)與K3、K5蛋白結(jié)構(gòu)和底物相似的一類蛋白家族,該類蛋白具有E3泛素化連接酶活性,將其稱為膜相關(guān)環(huán)狀蛋白家族(membrane associated RING-CH,MARCH)[2]。MARCH家 族 包 括MARCH 1~11,MARCH家族成員分布廣泛,參與多種生理功能,比如精子發(fā)生、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、脂質(zhì)合成等。其中MARCH1基因位于4號(hào)染色體短臂,編碼蛋白分子量32 kDa,在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá),其通過將主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(major histocompatibility complexⅡ,MHC-Ⅱ)和其他蛋白分子引導(dǎo)至溶酶體區(qū)室,泛素化降解來下調(diào)其表達(dá)水平,進(jìn)而參與抗原提呈過程,可見MARCH1在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用[3]。近來研究發(fā)現(xiàn)MARCH1不僅是重要的免疫調(diào)節(jié)因子,還與免疫相關(guān)疾病、腫瘤、代謝等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明,MARCH1參與了先天性炎癥和過敏性哮喘炎癥因子和炎性細(xì)胞的釋放[4-5],并通過泛素化MHC-Ⅱ影響多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)的病程進(jìn)展[6]。在腫瘤研究方面,MARCH1以促癌基因或抑癌基因的角色參與了卵巢癌、肝癌和膀胱癌的發(fā)生發(fā)展[7-9]。Zhang等[10]研 究 發(fā) 現(xiàn),MARCH1可以降低人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)活性進(jìn)而降低病毒感染率,MARCH1可能是治療艾滋病的一個(gè)新靶點(diǎn)。Bhagwandin等[11]報(bào)道MARCH1調(diào)控胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo)進(jìn)而可能在代謝方面有重大研究前景??梢奙ARCH1在各種疾病中的作用逐漸受到重視,本文通過對(duì)MARCH1的表達(dá)調(diào)控,在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)以及在疾病中發(fā)揮的作用等方面進(jìn)行綜述。
泛素化是一種多種酶參與的,將泛素加到特定底物蛋白上使其發(fā)生泛素化修飾,進(jìn)而發(fā)揮特定功能或者蛋白酶體降解的翻譯后修飾。泛素化涉及3步反應(yīng),首先游離泛素與泛素激活酶(E1)結(jié)合,然后轉(zhuǎn)移至泛素結(jié)合酶(E2),最后通過泛素連接酶(E3)附著于底物蛋白。MARCH家族是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種E3[12]。K3和K5是由卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒(KSHV)編碼的含RING-CH的E3,在免疫逃逸中起重要作用。通過生物信息學(xué)的方法,MARCH蛋白確定為K3和K5的細(xì)胞直系同源物。在其他病毒(例如痘病毒和黏液瘤病毒)里也發(fā)現(xiàn)類似E3,進(jìn)一步證明E3可能源自相應(yīng)的宿主細(xì)胞[13]。
哺乳動(dòng)物中共含有11種MARCH蛋白,它們都具有E3活性的N末端的RING-CH結(jié)構(gòu)[14]。除了MARCH7和MARCH10外,其他MARCH家族成員蛋白還具有2個(gè)或多個(gè)TM跨膜結(jié)構(gòu)域,同時(shí)MARCH7和MARCH10的RING-CH結(jié)構(gòu)更接近蛋白的C末端。一些MARCH蛋白還具有其他結(jié)構(gòu)域,比如介導(dǎo)蛋白相互作用的C末端PDZ結(jié)合域、可能參與胞吞作用的C末端基于酪氨酸的YXXΦ結(jié)構(gòu)域[15]。進(jìn)一步研究表明,4對(duì)MARCH蛋白(MARCH1/8、MARCH2/3、MARCH4/9、MARCH7/10)彼此之間密切相關(guān),具有結(jié)構(gòu)同源性,它們共享相似的底物。但是,這些蛋白的結(jié)構(gòu)序列并不完全相同,比如MARCH4/9的RING-CH結(jié)構(gòu)和TM結(jié)構(gòu)中超過90%的殘基相同,MARCH2/3在以上結(jié)構(gòu)域中約有60%的同源性[16]。
MARCH1又稱RNF171,是MARCH家族成員之一,它主要由N端的RING-CH結(jié)構(gòu)和兩個(gè)跨膜TM結(jié)構(gòu)域組成[3]。MARCH1在大多數(shù)組織中均以非常低的水平表達(dá),但在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá),細(xì)胞水平MARCH1在次級(jí)淋巴組織、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的樹突細(xì)胞中高表達(dá),可見在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮很重要的作用。研究表明,白細(xì)胞介素-10(IL-10)能夠誘導(dǎo)MARCH1的表達(dá)[7],但只是在mRNA水平上調(diào)MARCH1,在蛋白水平檢測(cè)仍較困難,提示MARCH1發(fā)生了轉(zhuǎn)錄后修飾。MARCH1在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控原因可能是MARCH1通過二聚體化和自身泛素化調(diào)節(jié)自身的表達(dá)[17]。Jabbour等[18]研究發(fā)現(xiàn)在鼠源性的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell,APC)中,MARCH1的半衰期小于30 min,抑制溶酶體活性穩(wěn)定了MARCH1,同樣的使用半胱氨酸蛋白酶抑制劑觀察到類似的穩(wěn)定作用,提示其降解部分發(fā)生在溶酶體中。APC在未成熟狀態(tài)時(shí),MARCH1表達(dá)水平較高,從而通過下調(diào)MHC-Ⅱ和CD86抑制未成熟APC的抗原提呈功能,當(dāng)APC成熟時(shí),MARCH1以較低的水平發(fā)揮E3作用迅速誘導(dǎo)其抗原提呈。所以,MARCH1不僅通過自身泛素化調(diào)控表達(dá)水平,而且在APC不同成熟階段發(fā)揮不同的作用,這種表達(dá)調(diào)控方式有助于MARCH1更好地參與抗原提呈的過程。
MARCH1在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中起到非常關(guān)鍵的調(diào)控作用,已經(jīng)確定的MARCH1靶標(biāo)分子:MHC-Ⅱ、CD86、CD98、HLA-DR、HLA-DM等[13]。MHC-Ⅱ分子的主要功能是向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原從而在細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。MHC-Ⅱ的表達(dá)和半衰期是通過泛素化來控制的,MHC-Ⅱβ鏈的胞質(zhì)尾部含有一個(gè)保守的賴氨酸殘基,該殘基通常在小鼠和人類的B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞(dendritic cell,DC)和單核細(xì)胞中被多聚泛素化[19]。盡管MHC-Ⅱ被泛素化的具體細(xì)胞位置還未知,但是負(fù)責(zé)E3的是MARCH家族成員。MARCH1的主要功能是泛素化抗原提呈細(xì)胞上的MHC-Ⅱ,研究發(fā)現(xiàn)在未成熟的DC中MARCH1高表達(dá)并且在DC的成熟過程中表達(dá)逐漸被下調(diào)[20]。B細(xì)胞中MARCH1的表達(dá)水平非常高,而且MARCH1的強(qiáng)表達(dá)誘導(dǎo)了MHC-Ⅱ的泛素化。在MARCH1缺陷小鼠的B細(xì)胞中,MHC-Ⅱ的表面半衰期延長,泛素化形式則完全消失[21]。而且缺乏MARCH1的B細(xì)胞表面高表達(dá)負(fù)荷外源性抗原的MHC-Ⅱ,并顯示出較高的呈遞抗原的能力。還有研究表明在B細(xì)胞中MARCH1通過泛素化MHC-Ⅱ促進(jìn)了MHC-Ⅰ表達(dá)的升高,MHC-Ⅰ主要通過內(nèi)源性抗原提呈的作用將抗原呈遞給CD8+T細(xì)胞,所以推測(cè)MARCH1具有共同調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的作用[22],雖然這種調(diào)節(jié)對(duì)CD8+T細(xì)胞的作用并不清楚,但是MARCH1在調(diào)節(jié)內(nèi)源性和外源性抗原提呈途徑之間是有重要地位的。IL-10對(duì)APC的免疫抑制機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)共刺激分子(CD80、CD86)、MHC-Ⅱ表達(dá)和白細(xì)胞介素-12(IL-12)的產(chǎn)生來發(fā)揮作用的[23]。IL-10不僅降低APC抗原提呈的效能,而且可以提高腫瘤細(xì)胞的存活率。早期研究發(fā)現(xiàn)IL-10可以增加MHC-Ⅱ的表面表達(dá),后來研究證明在單核細(xì)胞中IL-10的免疫抑制作用部分是通過上調(diào)MARCH1的mRNA表達(dá)水平來介導(dǎo)的,進(jìn)而導(dǎo)致MHC-Ⅱ分子的泛素化和隨后的降解[24]。
除了MHC-Ⅱ之外,MARCH1對(duì)CD86也有調(diào)節(jié)作用。CD86是APC表面的一種共刺激分子,CD86與T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28接合,從而為T細(xì)胞提供共刺激信號(hào),使T細(xì)胞易于激活。研究發(fā)現(xiàn),MARCH1缺陷型小鼠的DC表達(dá)CD86的水平顯著升高,提示MARCH1在CD86的調(diào)控中發(fā)揮作用[25]。缺乏MARCH1表達(dá)的DC在靜息狀態(tài)下表達(dá)的CD86明顯升高,這說明DC中MARCH1介導(dǎo)的泛素化對(duì)抑制CD86的表達(dá)有重要作用,同時(shí)這些DC在靜息狀態(tài)下會(huì)呈現(xiàn)抗原提呈的狀態(tài),這些抗原可能被T細(xì)胞識(shí)別,然后導(dǎo)致自我反應(yīng)性的T細(xì)胞活化。所以DC通過表達(dá)MARCH1抑制CD86的表達(dá)來控制不必要的、可能有害的T細(xì)胞活化[26]。DC受到脂多糖(LPS)刺激后會(huì)產(chǎn)生IL-10,同時(shí)DC暴露于IL-10的環(huán)境下會(huì)下調(diào)CD86的表達(dá),所以DC產(chǎn)生IL-10通過自分泌的方式抑制了LPS誘導(dǎo)的CD86的增加,從而防止過量的CD86表達(dá)[26]。DC自分泌IL-10抵消了LPS誘導(dǎo)的MARCH1表達(dá)下調(diào),潛在的機(jī)制是IL-10可能抑制LPS信號(hào)傳導(dǎo),從而下調(diào)DC中MARCH1的表達(dá),也可能IL-10獨(dú)立于LPS信號(hào)傳導(dǎo)??傊琈ARCH1介導(dǎo)的泛素化在調(diào)節(jié)CD86對(duì)自分泌IL-10的反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。單核細(xì)胞在IL-10的刺激下,MARCH1的表達(dá)水平顯著上調(diào),與CD86表達(dá)水平成反比。在泛素化結(jié)構(gòu)上,與MHC-Ⅱ泛素化不同,MARCH1與CD86相互作用是通過蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的,CD86是胞質(zhì)尾部中多個(gè)賴氨酸殘基都可被泛素化[27]??梢娕cMHC-Ⅱ部分相同的是,MARCH1也通過對(duì)CD86的泛素化調(diào)節(jié)抗原提呈功能。
Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)蛋白是一種能夠識(shí)別不同病原體的同型和異型二聚體的跨膜蛋白家族[28],TLR激活能最終導(dǎo)致NF-κB通路活化,產(chǎn)生很多促炎因子,例如白細(xì)胞介素6-(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α),另外它還能誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生,因此TLR在針對(duì)病原體的先天免疫中有重要作用[29]。TLR受到Toll相互作用蛋白(Toll-interacting protein,Tollip)的負(fù)向調(diào)控[30],Tollip與TLR結(jié)合抑制NF-κB的激活,減弱信號(hào)傳導(dǎo),同時(shí)MHC-Ⅱ與TLR之間存在相互作用。Tollip會(huì)參與MHC-Ⅱ的成熟和運(yùn)輸,還發(fā)現(xiàn)Tollip會(huì)大大降低MARCH1的表達(dá)水平,提示Tollip與MARCH1可能競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MHC-Ⅱ[31]。研究發(fā)現(xiàn)MARCH1敲除小鼠的DC,會(huì)使促炎因子IL-6、IL-12和TNF-α減少,這表明MARCH1可能參與了TLR信號(hào)途徑[25],其實(shí)這種作用還是基于MARCH1對(duì)MHC-Ⅱ的泛素化。
除此之外,MARCH1也參與其他分子的調(diào)控機(jī)制。CD83在成熟的DC中表達(dá)最高,CD83的跨膜結(jié)構(gòu)域可以抑制MARCH1的活性,促進(jìn)DC上MHC-Ⅱ和CD86的表達(dá),并對(duì)抗IL-10對(duì)MARCH1的誘導(dǎo)作用,故CD83是MARCH1的拮抗因子[32-34]。CD98促進(jìn)淋巴細(xì)胞擴(kuò)增,其在淋巴瘤和白血病中表達(dá)升高,是這些疾病的潛在治療靶標(biāo)[35]。MARCH1的異位表達(dá)會(huì)使CD98泛素化進(jìn)而溶酶體降解。研究發(fā)現(xiàn),使用無催化活性的MARCH1或構(gòu)建抗泛素化的CD98突變體來阻止泛素化可防止MARCH1誘導(dǎo)的CD98下調(diào)。而且體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)抗泛素化的CD98 T細(xì)胞表現(xiàn)出抗原驅(qū)動(dòng)的增殖和克隆擴(kuò)增能力增強(qiáng)。因此,MARCH1泛素化CD98提供了一種抑制細(xì)胞增殖的新途徑[36]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells,Tregs)對(duì)維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫很關(guān)鍵,DC是Tregs發(fā)揮抑制作用的目標(biāo)之一。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)了DCMARCH1的表達(dá)升高,對(duì)MHC-Ⅱ和CD86泛素化進(jìn)而表達(dá)降低,除此之外IL-10會(huì)使CD83的表達(dá)降低,抵消一部分CD83對(duì)MARCH1的拮抗作用[34,37]。因此,Tregs對(duì)DC的調(diào)控機(jī)制也有MARCH1的參與。
研究發(fā)現(xiàn),MARCH1在抑制先天性炎癥方面發(fā)揮作用。MARCH1敲除的小鼠更易受到LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素性休克影響,這種現(xiàn)象與促炎性因子的全身增加有關(guān),但并未觀察到IL-10的表達(dá)變化,即MARCH1不會(huì)改變IL-10信號(hào)傳導(dǎo),也不會(huì)響應(yīng)LPS刺激產(chǎn)生TNF-α。所以MARCH1調(diào)節(jié)先天性的免疫應(yīng)答的作用獨(dú)立于IL-10/MHC-Ⅱ通路,可能機(jī)制是促進(jìn)促炎性Ly6CHi單核細(xì)胞向其抗炎性Ly6C+/-表型的轉(zhuǎn)變和調(diào)節(jié)單核細(xì)胞與多型核中性粒細(xì)胞在骨髓釋放和定位中的作用[4]。還有研究表明MARCH1在過敏性哮喘中也發(fā)揮作用,MARCH1敲除小鼠誘導(dǎo)的急性過敏性哮喘模型中,中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多,但會(huì)降低氣道高反應(yīng)性以及IL-6、IL-10和IL-13的產(chǎn)生。這項(xiàng)研究表明,MARCH1在變應(yīng)性哮喘中并不是通過泛素化MHC-Ⅱ和CD86調(diào)節(jié)過敏性反應(yīng),而是通過促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而促進(jìn)過敏性炎癥的發(fā)展,還通過增強(qiáng)肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞補(bǔ)體受體CD88的表達(dá)來促進(jìn)變態(tài)反應(yīng),MARCH1對(duì)肺中性粒細(xì)胞炎癥起到保護(hù)作用[5]。除此之外,并沒有發(fā)現(xiàn)MARCH1在其他炎癥性疾病中的報(bào)道,因此MARCH1與炎癥的機(jī)制研究更需要進(jìn)一步探討。
MODS是由于創(chuàng)傷、休克、感染或者炎癥引起的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)失去控制導(dǎo)致的多系統(tǒng)器官急性進(jìn)行性的功能障礙,病死率非常高。MODS是一種免疫相關(guān)性疾病,DC與MODS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),并且在MODS的免疫系統(tǒng)功能障礙中起到重要作用[38-39]。MARCH1在MODS病程第1天顯著降低,同時(shí)MHC-Ⅱ表達(dá)升高,后期MARCH1表達(dá)升高,MHC-Ⅱ表達(dá)降低,與病程前期趨勢(shì)相反[6]。因此,MODS早期階段MARCH1介導(dǎo)的MHC-Ⅱ泛素化可能改變了DC的免疫學(xué)活性,從而影響了MODS的病理生理進(jìn)展,MARCH1可能是治療MODS的新靶點(diǎn),可見E3在MODS的病程進(jìn)展中起到重要作用。
前期研究發(fā)現(xiàn)MARCH1作為一種E3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了非常重要的作用,但是其在腫瘤的研究非常少,但近年來人們逐漸發(fā)現(xiàn)MARCH1在腫瘤中似乎也發(fā)揮相應(yīng)促癌或抑癌作用。Meng等[7]首先發(fā)現(xiàn)MARCH1在卵巢癌中作為一種促癌蛋白促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,機(jī)制研究提示MARCH1通過NF-κB通路、Wnt/β-catenin通路參與腫瘤的惡性生物學(xué)行為。該研究為評(píng)估卵巢癌患者的轉(zhuǎn)移預(yù)后奠定了理論基礎(chǔ),也為卵巢癌的治療提供了新的靶標(biāo)。Xie等[8]發(fā)現(xiàn)MARCH1在肝癌組織和細(xì)胞中高表達(dá),也會(huì)參與肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為,同時(shí)抗腫瘤藥物吡柔比星在蛋白水平抑制MARCH1的表達(dá),一種從天然新型菌株里分離出來的secalonic acid-F(SAF)可以通過靶向MARCH1來抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡[40]。上述研究發(fā)現(xiàn)MARCH1可能是潛在的一個(gè)治療肝癌的靶標(biāo),SAF也是一種待開發(fā)的治療肝癌的新藥。在以上兩種惡性腫瘤中,MARCH1極可能是作為一種癌基因發(fā)揮作用,但是具體的促癌機(jī)制并未研究明確。鑒于以前MARCH1的研究主要是通過泛素化作用參與APC的抗原提呈,在腫瘤微環(huán)境下,MARCH1高表達(dá)進(jìn)而泛素化APC上的MHC-Ⅱ和CD86,使其降解,APC無法發(fā)揮抗原提呈功能,即無法識(shí)別和呈遞腫瘤細(xì)胞抗原,T細(xì)胞也就無法發(fā)揮殺傷作用,腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷,在體內(nèi)存活和增殖。最新研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中[9],ciRs-6通過海綿吸附miR-653提高M(jìn)ARCH1的表達(dá)水平來抑制膀胱癌的生長,MARCH1在膀胱癌中發(fā)揮抑癌作用。綜上所述,MARCH1在腫瘤中是發(fā)揮促癌還是抑癌作用并不是一致的,可能跟腫瘤異質(zhì)性相關(guān),具體的機(jī)制并未明確,可能與腫瘤微環(huán)境中的APC泛素化有關(guān)。
獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病,是感染HIV引起的一種危害極大的傳染病。最初發(fā)現(xiàn)MARCH8可以靶向HIV-1包膜糖蛋白,起到抗病毒的作用。MARCH1與MARCH8結(jié)構(gòu)相似,最新研究報(bào)道MARCH1以劑量依賴的方式抑制病毒活性,其中RING-CH結(jié)構(gòu)對(duì)MARCH1抑制病毒的活性很重要,MARCH1降低了病毒上清液中包膜蛋白的水平,但是RING-CH突變體并無變化[10]。該研究發(fā)現(xiàn)MARCH1降低細(xì)胞表面HIV-1包膜糖蛋白的表達(dá),從而抑制包膜糖蛋白滲入病毒體的能力,降低病毒的感染率??梢奙ARCH1可能是治療HIV的一個(gè)新靶點(diǎn)。
最新研究發(fā)現(xiàn),在小鼠體內(nèi)MARCH1通過泛素化下調(diào)細(xì)胞表面胰島素受體的水平從而負(fù)調(diào)控胰島素受體信號(hào)傳導(dǎo),這會(huì)損害糖尿病小鼠模型中的胰島素敏感性[11]。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與MARCH1敲除的雄性小鼠和野生型小鼠相比,MARCH1敲除的雌性小鼠正常飼養(yǎng)時(shí)出現(xiàn)體質(zhì)量增加和內(nèi)臟脂肪堆積,這一現(xiàn)象提示MARCH1在脂質(zhì)儲(chǔ)存中發(fā)揮性別差異性的作用。Majdoubi等[41]研究發(fā)現(xiàn),免疫細(xì)胞中MARCH1的缺乏會(huì)加劇肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗,在肥胖的MARCH1敲除小鼠中,內(nèi)臟脂肪組織中的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的比例更高。MARCH1對(duì)胰島素抵抗和脂肪組織CD8+T細(xì)胞表型的影響的機(jī)制并不是通過MHC-Ⅱ的泛素化。該研究提示CD8+T細(xì)胞參與了脂肪組織炎癥,MARCH1部分調(diào)控了這些細(xì)胞的代謝過程。這些研究表明,MARCH1在代謝領(lǐng)域有巨大研究前景。
泛素化已經(jīng)成為體內(nèi)調(diào)節(jié)各種生理過程的關(guān)鍵修飾方式,確定E3在各種疾病中的作用對(duì)我們進(jìn)一步研究治療方案至關(guān)重要。MARCH1主要在免疫細(xì)胞中表達(dá),這使它能很好地調(diào)節(jié)免疫分子,參與免疫應(yīng)答過程。盡管MARCH1在結(jié)構(gòu)、功能和機(jī)理上的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步,但是MARCH1在惡性腫瘤、糖尿病中的初步研究發(fā)現(xiàn)其不一定只局限在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用,在其他疾病中并未得到充分研究。除了以上免疫分子,其他免疫受體是否受到MARCH1的調(diào)節(jié)?MARCH1蛋白的活性是否有上游信號(hào)的調(diào)控?不同疾病中MARCH1靶向的底物蛋白是否不同?我們對(duì)MARCH1與疾病的相關(guān)性仍知之甚少。隨著生物分子學(xué)工具和轉(zhuǎn)基因小鼠等模型的發(fā)展進(jìn)步,對(duì)這些并未解決的問題進(jìn)一步研究有助于我們清晰理解MARCH1在生理和病理過程中的作用機(jī)制,也為臨床疾病的治療提供新的藥物靶標(biāo)。