王暖 楊麗娟 劉成霞

1濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 256600；2濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院腫瘤研究實驗室，山東 256600

2001年，Coscoy等［1］在病毒中發(fā)現(xiàn)能夠通過抑制主要組織相容性復(fù)合體Ⅰ（major histocompatibility complexⅠ，MHC-Ⅰ）促進(jìn)病毒免疫逃逸的兩種跨膜蛋白，即K3和K5。通過生物信息學(xué)的方法在哺乳動物中發(fā)現(xiàn)與K3、K5蛋白結(jié)構(gòu)和底物相似的一類蛋白家族，該類蛋白具有E3泛素化連接酶活性，將其稱為膜相關(guān)環(huán)狀蛋白家族（membrane associated RING-CH，MARCH）［2］。MARCH家 族 包 括MARCH 1～11，MARCH家族成員分布廣泛，參與多種生理功能，比如精子發(fā)生、膜轉(zhuǎn)運、脂質(zhì)合成等。其中MARCH1基因位于4號染色體短臂，編碼蛋白分子量32 kDa，在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá)，其通過將主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHC-Ⅱ）和其他蛋白分子引導(dǎo)至溶酶體區(qū)室，泛素化降解來下調(diào)其表達(dá)水平，進(jìn)而參與抗原提呈過程，可見MARCH1在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用［3］。近來研究發(fā)現(xiàn)MARCH1不僅是重要的免疫調(diào)節(jié)因子，還與免疫相關(guān)疾病、腫瘤、代謝等疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，MARCH1參與了先天性炎癥和過敏性哮喘炎癥因子和炎性細(xì)胞的釋放［4-5］，并通過泛素化MHC-Ⅱ影響多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）的病程進(jìn)展［6］。在腫瘤研究方面，MARCH1以促癌基因或抑癌基因的角色參與了卵巢癌、肝癌和膀胱癌的發(fā)生發(fā)展［7-9］。Zhang等［10］研 究 發(fā) 現(xiàn)，MARCH1可以降低人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）活性進(jìn)而降低病毒感染率，MARCH1可能是治療艾滋病的一個新靶點。Bhagwandin等［11］報道MARCH1調(diào)控胰島素受體信號傳導(dǎo)進(jìn)而可能在代謝方面有重大研究前景?？梢奙ARCH1在各種疾病中的作用逐漸受到重視，本文通過對MARCH1的表達(dá)調(diào)控，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)以及在疾病中發(fā)揮的作用等方面進(jìn)行綜述。

1 MARCH家族

泛素化是一種多種酶參與的，將泛素加到特定底物蛋白上使其發(fā)生泛素化修飾，進(jìn)而發(fā)揮特定功能或者蛋白酶體降解的翻譯后修飾。泛素化涉及3步反應(yīng)，首先游離泛素與泛素激活酶（E1）結(jié)合，然后轉(zhuǎn)移至泛素結(jié)合酶（E2），最后通過泛素連接酶（E3）附著于底物蛋白。MARCH家族是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種E3［12］。K3和K5是由卡波西氏肉瘤相關(guān)皰疹病毒（KSHV）編碼的含RING-CH的E3，在免疫逃逸中起重要作用。通過生物信息學(xué)的方法，MARCH蛋白確定為K3和K5的細(xì)胞直系同源物。在其他病毒（例如痘病毒和黏液瘤病毒）里也發(fā)現(xiàn)類似E3，進(jìn)一步證明E3可能源自相應(yīng)的宿主細(xì)胞［13］。

哺乳動物中共含有11種MARCH蛋白，它們都具有E3活性的N末端的RING-CH結(jié)構(gòu)［14］。除了MARCH7和MARCH10外，其他MARCH家族成員蛋白還具有2個或多個TM跨膜結(jié)構(gòu)域，同時MARCH7和MARCH10的RING-CH結(jié)構(gòu)更接近蛋白的C末端。一些MARCH蛋白還具有其他結(jié)構(gòu)域，比如介導(dǎo)蛋白相互作用的C末端PDZ結(jié)合域、可能參與胞吞作用的C末端基于酪氨酸的YXXΦ結(jié)構(gòu)域［15］。進(jìn)一步研究表明，4對MARCH蛋白（MARCH1/8、MARCH2/3、MARCH4/9、MARCH7/10）彼此之間密切相關(guān)，具有結(jié)構(gòu)同源性，它們共享相似的底物。但是，這些蛋白的結(jié)構(gòu)序列并不完全相同，比如MARCH4/9的RING-CH結(jié)構(gòu)和TM結(jié)構(gòu)中超過90%的殘基相同，MARCH2/3在以上結(jié)構(gòu)域中約有60%的同源性［16］。

2 MARCH1結(jié)構(gòu)和表達(dá)調(diào)控

MARCH1又稱RNF171，是MARCH家族成員之一，它主要由N端的RING-CH結(jié)構(gòu)和兩個跨膜TM結(jié)構(gòu)域組成［3］。MARCH1在大多數(shù)組織中均以非常低的水平表達(dá)，但在淋巴結(jié)和脾臟中高表達(dá)，細(xì)胞水平MARCH1在次級淋巴組織、B細(xì)胞、單核細(xì)胞和未成熟的樹突細(xì)胞中高表達(dá)，可見在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮很重要的作用。研究表明，白細(xì)胞介素-10（IL-10）能夠誘導(dǎo)MARCH1的表達(dá)［7］，但只是在mRNA水平上調(diào)MARCH1，在蛋白水平檢測仍較困難，提示MARCH1發(fā)生了轉(zhuǎn)錄后修飾。MARCH1在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控原因可能是MARCH1通過二聚體化和自身泛素化調(diào)節(jié)自身的表達(dá)［17］。Jabbour等［18］研究發(fā)現(xiàn)在鼠源性的抗原提呈細(xì)胞（antigen presenting cell，APC）中，MARCH1的半衰期小于30 min，抑制溶酶體活性穩(wěn)定了MARCH1，同樣的使用半胱氨酸蛋白酶抑制劑觀察到類似的穩(wěn)定作用，提示其降解部分發(fā)生在溶酶體中。APC在未成熟狀態(tài)時，MARCH1表達(dá)水平較高，從而通過下調(diào)MHC-Ⅱ和CD86抑制未成熟APC的抗原提呈功能，當(dāng)APC成熟時，MARCH1以較低的水平發(fā)揮E3作用迅速誘導(dǎo)其抗原提呈。所以，MARCH1不僅通過自身泛素化調(diào)控表達(dá)水平，而且在APC不同成熟階段發(fā)揮不同的作用，這種表達(dá)調(diào)控方式有助于MARCH1更好地參與抗原提呈的過程。

3 MARCH1與免疫

MARCH1在淋巴細(xì)胞發(fā)育過程中起到非常關(guān)鍵的調(diào)控作用，已經(jīng)確定的MARCH1靶標(biāo)分子：MHC-Ⅱ、CD86、CD98、HLA-DR、HLA-DM等［13］。MHC-Ⅱ分子的主要功能是向CD4+T細(xì)胞呈遞抗原從而在細(xì)胞免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。MHC-Ⅱ的表達(dá)和半衰期是通過泛素化來控制的，MHC-Ⅱβ鏈的胞質(zhì)尾部含有一個保守的賴氨酸殘基，該殘基通常在小鼠和人類的B細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（dendritic cell，DC）和單核細(xì)胞中被多聚泛素化［19］。盡管MHC-Ⅱ被泛素化的具體細(xì)胞位置還未知，但是負(fù)責(zé)E3的是MARCH家族成員。MARCH1的主要功能是泛素化抗原提呈細(xì)胞上的MHC-Ⅱ，研究發(fā)現(xiàn)在未成熟的DC中MARCH1高表達(dá)并且在DC的成熟過程中表達(dá)逐漸被下調(diào)［20］。B細(xì)胞中MARCH1的表達(dá)水平非常高，而且MARCH1的強表達(dá)誘導(dǎo)了MHC-Ⅱ的泛素化。在MARCH1缺陷小鼠的B細(xì)胞中，MHC-Ⅱ的表面半衰期延長，泛素化形式則完全消失［21］。而且缺乏MARCH1的B細(xì)胞表面高表達(dá)負(fù)荷外源性抗原的MHC-Ⅱ，并顯示出較高的呈遞抗原的能力。還有研究表明在B細(xì)胞中MARCH1通過泛素化MHC-Ⅱ促進(jìn)了MHC-Ⅰ表達(dá)的升高，MHC-Ⅰ主要通過內(nèi)源性抗原提呈的作用將抗原呈遞給CD8+T細(xì)胞，所以推測MARCH1具有共同調(diào)節(jié)MHC-Ⅰ和MHC-Ⅱ的作用［22］，雖然這種調(diào)節(jié)對CD8+T細(xì)胞的作用并不清楚，但是MARCH1在調(diào)節(jié)內(nèi)源性和外源性抗原提呈途徑之間是有重要地位的。IL-10對APC的免疫抑制機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)共刺激分子（CD80、CD86）、MHC-Ⅱ表達(dá)和白細(xì)胞介素-12（IL-12）的產(chǎn)生來發(fā)揮作用的［23］。IL-10不僅降低APC抗原提呈的效能，而且可以提高腫瘤細(xì)胞的存活率。早期研究發(fā)現(xiàn)IL-10可以增加MHC-Ⅱ的表面表達(dá)，后來研究證明在單核細(xì)胞中IL-10的免疫抑制作用部分是通過上調(diào)MARCH1的mRNA表達(dá)水平來介導(dǎo)的，進(jìn)而導(dǎo)致MHC-Ⅱ分子的泛素化和隨后的降解［24］。

除了MHC-Ⅱ之外，MARCH1對CD86也有調(diào)節(jié)作用。CD86是APC表面的一種共刺激分子，CD86與T細(xì)胞表面的共刺激分子CD28接合，從而為T細(xì)胞提供共刺激信號，使T細(xì)胞易于激活。研究發(fā)現(xiàn)，MARCH1缺陷型小鼠的DC表達(dá)CD86的水平顯著升高，提示MARCH1在CD86的調(diào)控中發(fā)揮作用［25］。缺乏MARCH1表達(dá)的DC在靜息狀態(tài)下表達(dá)的CD86明顯升高，這說明DC中MARCH1介導(dǎo)的泛素化對抑制CD86的表達(dá)有重要作用，同時這些DC在靜息狀態(tài)下會呈現(xiàn)抗原提呈的狀態(tài)，這些抗原可能被T細(xì)胞識別，然后導(dǎo)致自我反應(yīng)性的T細(xì)胞活化。所以DC通過表達(dá)MARCH1抑制CD86的表達(dá)來控制不必要的、可能有害的T細(xì)胞活化［26］。DC受到脂多糖（LPS）刺激后會產(chǎn)生IL-10，同時DC暴露于IL-10的環(huán)境下會下調(diào)CD86的表達(dá)，所以DC產(chǎn)生IL-10通過自分泌的方式抑制了LPS誘導(dǎo)的CD86的增加，從而防止過量的CD86表達(dá)［26］。DC自分泌IL-10抵消了LPS誘導(dǎo)的MARCH1表達(dá)下調(diào)，潛在的機(jī)制是IL-10可能抑制LPS信號傳導(dǎo)，從而下調(diào)DC中MARCH1的表達(dá)，也可能IL-10獨立于LPS信號傳導(dǎo)?？傊?，MARCH1介導(dǎo)的泛素化在調(diào)節(jié)CD86對自分泌IL-10的反應(yīng)中起到至關(guān)重要的作用。單核細(xì)胞在IL-10的刺激下，MARCH1的表達(dá)水平顯著上調(diào)，與CD86表達(dá)水平成反比。在泛素化結(jié)構(gòu)上，與MHC-Ⅱ泛素化不同，MARCH1與CD86相互作用是通過蛋白的跨膜結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的，CD86是胞質(zhì)尾部中多個賴氨酸殘基都可被泛素化［27］?？梢娕cMHC-Ⅱ部分相同的是，MARCH1也通過對CD86的泛素化調(diào)節(jié)抗原提呈功能。

Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）蛋白是一種能夠識別不同病原體的同型和異型二聚體的跨膜蛋白家族［28］，TLR激活能最終導(dǎo)致NF-κB通路活化，產(chǎn)生很多促炎因子，例如白細(xì)胞介素6-（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α），另外它還能誘導(dǎo)Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，因此TLR在針對病原體的先天免疫中有重要作用［29］。TLR受到Toll相互作用蛋白（Toll-interacting protein，Tollip）的負(fù)向調(diào)控［30］，Tollip與TLR結(jié)合抑制NF-κB的激活，減弱信號傳導(dǎo)，同時MHC-Ⅱ與TLR之間存在相互作用。Tollip會參與MHC-Ⅱ的成熟和運輸，還發(fā)現(xiàn)Tollip會大大降低MARCH1的表達(dá)水平，提示Tollip與MARCH1可能競爭結(jié)合MHC-Ⅱ［31］。研究發(fā)現(xiàn)MARCH1敲除小鼠的DC，會使促炎因子IL-6、IL-12和TNF-α減少，這表明MARCH1可能參與了TLR信號途徑［25］，其實這種作用還是基于MARCH1對MHC-Ⅱ的泛素化。

除此之外，MARCH1也參與其他分子的調(diào)控機(jī)制。CD83在成熟的DC中表達(dá)最高，CD83的跨膜結(jié)構(gòu)域可以抑制MARCH1的活性，促進(jìn)DC上MHC-Ⅱ和CD86的表達(dá)，并對抗IL-10對MARCH1的誘導(dǎo)作用，故CD83是MARCH1的拮抗因子［32-34］。CD98促進(jìn)淋巴細(xì)胞擴(kuò)增，其在淋巴瘤和白血病中表達(dá)升高，是這些疾病的潛在治療靶標(biāo)［35］。MARCH1的異位表達(dá)會使CD98泛素化進(jìn)而溶酶體降解。研究發(fā)現(xiàn)，使用無催化活性的MARCH1或構(gòu)建抗泛素化的CD98突變體來阻止泛素化可防止MARCH1誘導(dǎo)的CD98下調(diào)。而且體外實驗證實抗泛素化的CD98 T細(xì)胞表現(xiàn)出抗原驅(qū)動的增殖和克隆擴(kuò)增能力增強。因此，MARCH1泛素化CD98提供了一種抑制細(xì)胞增殖的新途徑［36］。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells，Tregs）對維持免疫穩(wěn)態(tài)和預(yù)防自身免疫很關(guān)鍵，DC是Tregs發(fā)揮抑制作用的目標(biāo)之一。適應(yīng)性調(diào)節(jié)T細(xì)胞產(chǎn)生的IL-10介導(dǎo)了DCMARCH1的表達(dá)升高，對MHC-Ⅱ和CD86泛素化進(jìn)而表達(dá)降低，除此之外IL-10會使CD83的表達(dá)降低，抵消一部分CD83對MARCH1的拮抗作用［34，37］。因此，Tregs對DC的調(diào)控機(jī)制也有MARCH1的參與。

4 MARCH1與疾病

研究發(fā)現(xiàn)，MARCH1在抑制先天性炎癥方面發(fā)揮作用。MARCH1敲除的小鼠更易受到LPS誘導(dǎo)的內(nèi)毒素性休克影響，這種現(xiàn)象與促炎性因子的全身增加有關(guān)，但并未觀察到IL-10的表達(dá)變化，即MARCH1不會改變IL-10信號傳導(dǎo)，也不會響應(yīng)LPS刺激產(chǎn)生TNF-α。所以MARCH1調(diào)節(jié)先天性的免疫應(yīng)答的作用獨立于IL-10/MHC-Ⅱ通路，可能機(jī)制是促進(jìn)促炎性Ly6CHi單核細(xì)胞向其抗炎性Ly6C+/-表型的轉(zhuǎn)變和調(diào)節(jié)單核細(xì)胞與多型核中性粒細(xì)胞在骨髓釋放和定位中的作用［4］。還有研究表明MARCH1在過敏性哮喘中也發(fā)揮作用，MARCH1敲除小鼠誘導(dǎo)的急性過敏性哮喘模型中，中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞增多，但會降低氣道高反應(yīng)性以及IL-6、IL-10和IL-13的產(chǎn)生。這項研究表明，MARCH1在變應(yīng)性哮喘中并不是通過泛素化MHC-Ⅱ和CD86調(diào)節(jié)過敏性反應(yīng)，而是通過促進(jìn)Th2細(xì)胞因子的分泌進(jìn)而促進(jìn)過敏性炎癥的發(fā)展，還通過增強肺泡巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞補體受體CD88的表達(dá)來促進(jìn)變態(tài)反應(yīng)，MARCH1對肺中性粒細(xì)胞炎癥起到保護(hù)作用［5］。除此之外，并沒有發(fā)現(xiàn)MARCH1在其他炎癥性疾病中的報道，因此MARCH1與炎癥的機(jī)制研究更需要進(jìn)一步探討。

MODS是由于創(chuàng)傷、休克、感染或者炎癥引起的系統(tǒng)性炎性反應(yīng)失去控制導(dǎo)致的多系統(tǒng)器官急性進(jìn)行性的功能障礙，病死率非常高。MODS是一種免疫相關(guān)性疾病，DC與MODS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，并且在MODS的免疫系統(tǒng)功能障礙中起到重要作用［38-39］。MARCH1在MODS病程第1天顯著降低，同時MHC-Ⅱ表達(dá)升高，后期MARCH1表達(dá)升高，MHC-Ⅱ表達(dá)降低，與病程前期趨勢相反［6］。因此，MODS早期階段MARCH1介導(dǎo)的MHC-Ⅱ泛素化可能改變了DC的免疫學(xué)活性，從而影響了MODS的病理生理進(jìn)展，MARCH1可能是治療MODS的新靶點，可見E3在MODS的病程進(jìn)展中起到重要作用。

前期研究發(fā)現(xiàn)MARCH1作為一種E3在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮了非常重要的作用，但是其在腫瘤的研究非常少，但近年來人們逐漸發(fā)現(xiàn)MARCH1在腫瘤中似乎也發(fā)揮相應(yīng)促癌或抑癌作用。Meng等［7］首先發(fā)現(xiàn)MARCH1在卵巢癌中作為一種促癌蛋白促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，機(jī)制研究提示MARCH1通過NF-κB通路、Wnt/β-catenin通路參與腫瘤的惡性生物學(xué)行為。該研究為評估卵巢癌患者的轉(zhuǎn)移預(yù)后奠定了理論基礎(chǔ)，也為卵巢癌的治療提供了新的靶標(biāo)。Xie等［8］發(fā)現(xiàn)MARCH1在肝癌組織和細(xì)胞中高表達(dá)，也會參與肝癌的增殖和轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，同時抗腫瘤藥物吡柔比星在蛋白水平抑制MARCH1的表達(dá)，一種從天然新型菌株里分離出來的secalonic acid-F（SAF）可以通過靶向MARCH1來抑制肝癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［40］。上述研究發(fā)現(xiàn)MARCH1可能是潛在的一個治療肝癌的靶標(biāo)，SAF也是一種待開發(fā)的治療肝癌的新藥。在以上兩種惡性腫瘤中，MARCH1極可能是作為一種癌基因發(fā)揮作用，但是具體的促癌機(jī)制并未研究明確。鑒于以前MARCH1的研究主要是通過泛素化作用參與APC的抗原提呈，在腫瘤微環(huán)境下，MARCH1高表達(dá)進(jìn)而泛素化APC上的MHC-Ⅱ和CD86，使其降解，APC無法發(fā)揮抗原提呈功能，即無法識別和呈遞腫瘤細(xì)胞抗原，T細(xì)胞也就無法發(fā)揮殺傷作用，腫瘤細(xì)胞逃脫免疫系統(tǒng)的識別和殺傷，在體內(nèi)存活和增殖。最新研究發(fā)現(xiàn)在膀胱癌中［9］，ciRs-6通過海綿吸附miR-653提高M(jìn)ARCH1的表達(dá)水平來抑制膀胱癌的生長，MARCH1在膀胱癌中發(fā)揮抑癌作用。綜上所述，MARCH1在腫瘤中是發(fā)揮促癌還是抑癌作用并不是一致的，可能跟腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，具體的機(jī)制并未明確，可能與腫瘤微環(huán)境中的APC泛素化有關(guān)。

獲得性免疫缺陷綜合征又稱艾滋病，是感染HIV引起的一種危害極大的傳染病。最初發(fā)現(xiàn)MARCH8可以靶向HIV-1包膜糖蛋白，起到抗病毒的作用。MARCH1與MARCH8結(jié)構(gòu)相似，最新研究報道MARCH1以劑量依賴的方式抑制病毒活性，其中RING-CH結(jié)構(gòu)對MARCH1抑制病毒的活性很重要，MARCH1降低了病毒上清液中包膜蛋白的水平，但是RING-CH突變體并無變化［10］。該研究發(fā)現(xiàn)MARCH1降低細(xì)胞表面HIV-1包膜糖蛋白的表達(dá)，從而抑制包膜糖蛋白滲入病毒體的能力，降低病毒的感染率?？梢奙ARCH1可能是治療HIV的一個新靶點。

最新研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)MARCH1通過泛素化下調(diào)細(xì)胞表面胰島素受體的水平從而負(fù)調(diào)控胰島素受體信號傳導(dǎo)，這會損害糖尿病小鼠模型中的胰島素敏感性［11］。實驗發(fā)現(xiàn)，與MARCH1敲除的雄性小鼠和野生型小鼠相比，MARCH1敲除的雌性小鼠正常飼養(yǎng)時出現(xiàn)體質(zhì)量增加和內(nèi)臟脂肪堆積，這一現(xiàn)象提示MARCH1在脂質(zhì)儲存中發(fā)揮性別差異性的作用。Majdoubi等［41］研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞中MARCH1的缺乏會加劇肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗，在肥胖的MARCH1敲除小鼠中，內(nèi)臟脂肪組織中的效應(yīng)T細(xì)胞和記憶T細(xì)胞的比例更高。MARCH1對胰島素抵抗和脂肪組織CD8+T細(xì)胞表型的影響的機(jī)制并不是通過MHC-Ⅱ的泛素化。該研究提示CD8+T細(xì)胞參與了脂肪組織炎癥，MARCH1部分調(diào)控了這些細(xì)胞的代謝過程。這些研究表明，MARCH1在代謝領(lǐng)域有巨大研究前景。

5 問題與展望

泛素化已經(jīng)成為體內(nèi)調(diào)節(jié)各種生理過程的關(guān)鍵修飾方式，確定E3在各種疾病中的作用對我們進(jìn)一步研究治療方案至關(guān)重要。MARCH1主要在免疫細(xì)胞中表達(dá)，這使它能很好地調(diào)節(jié)免疫分子，參與免疫應(yīng)答過程。盡管MARCH1在結(jié)構(gòu)、功能和機(jī)理上的研究已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)步，但是MARCH1在惡性腫瘤、糖尿病中的初步研究發(fā)現(xiàn)其不一定只局限在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮作用，在其他疾病中并未得到充分研究。除了以上免疫分子，其他免疫受體是否受到MARCH1的調(diào)節(jié)？MARCH1蛋白的活性是否有上游信號的調(diào)控？不同疾病中MARCH1靶向的底物蛋白是否不同？我們對MARCH1與疾病的相關(guān)性仍知之甚少。隨著生物分子學(xué)工具和轉(zhuǎn)基因小鼠等模型的發(fā)展進(jìn)步，對這些并未解決的問題進(jìn)一步研究有助于我們清晰理解MARCH1在生理和病理過程中的作用機(jī)制，也為臨床疾病的治療提供新的藥物靶標(biāo)。