李 萍，哈小琴

（1. 蘭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生研究所，甘肅 蘭州 730000；2. 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅蘭州 730050；3.甘肅省干細(xì)胞與基因藥物重點實驗室，甘肅 蘭州 730050）

慢 性 ?。╪on-communicable disease，NCDs）為慢性非傳染性疾病的簡稱，是一類受遺傳、生理、環(huán)境和行為因素綜合影響的疾病。NCDs 主要包括心腦血管疾病、癌癥、慢性呼吸系統(tǒng)疾病以及糖尿病［1］。全球每年約4100 萬人因NCDs 死亡，占全球總死亡人數(shù)的71%［2］。目前中國因NCDs 死亡的人數(shù)占總死亡人數(shù)的88%，糖尿病患病率超過10.9%，40 歲及以上人群慢阻肺患病率達(dá)13.6%，均高于全球平均水平，NCDs 造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)已占疾病總負(fù)擔(dān)的70%以上［3，4］。近十年來NCDs 導(dǎo)致的年齡標(biāo)化死亡率雖略顯下降，但其構(gòu)成比卻逐年上升［5］，加之我國已進(jìn)入人口老齡化階段，更加重了我國NCDs 防控的難度。

近年來在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了一種新型的應(yīng)激 性 蛋 白Sestrin 2（SESN2），Sestrin 2 由P53基 因激活，在低氧等條件下易被誘導(dǎo)，因此被稱為低氧誘 導(dǎo) 型 基 因95（Hi95）［6］。作 為Sestrins 家 族（Sestrin1，Sestrin2，Sestrin3）中的一員，Sestrin 2 與其他兩種蛋白之間表現(xiàn)出高度相似的生物學(xué)結(jié)構(gòu)，但其功能之間卻存在一定差異。起初由于Sestrin 蛋白結(jié)構(gòu)與已知的任何結(jié)構(gòu)域和酶活性點均無明顯的相似性，使得學(xué)者對它的研究陷入了困境。隨著研究 的 深 入，Kim 等［7］首 次 發(fā) 現(xiàn) 了 人 類Sestrin2（hSESN2）蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，認(rèn)為其是由珠蛋白組成的兩個a-螺旋結(jié)構(gòu)域（Sesn-A 和Sesn-C）和一個螺旋-環(huán)-螺旋結(jié)構(gòu)域（Sesn-B）連接組成。其中Sesn-A 端與氧化還原的調(diào)節(jié)相關(guān)，Sesn-C 端在介導(dǎo)亮氨酸結(jié)合的同時還與機(jī)體營養(yǎng)代謝的關(guān)鍵控制點AMPK 和mTORC1 的信號調(diào)節(jié)密切關(guān)聯(lián)［8］。隨后發(fā)現(xiàn)，SESN2 還參與調(diào)節(jié)活性氧產(chǎn)生、細(xì)胞自噬、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和炎癥等信號通路等，與多種疾病的防控相關(guān)［9］，且較同家族的其他兩種蛋白SESN2 優(yōu)勢更為突出。SESN 有望成為NCDs 的重要生物標(biāo)志物以及治療和預(yù)后的靶標(biāo)，具有巨大的研究潛力和價值。本文就SESN2 蛋白與常見NCDs 的關(guān)系進(jìn)行梳理、闡述，以便為其他學(xué)者在此方面的研究提供參考。

1 Sestrin2 與氧化應(yīng)激

NCDs 種類較多，疾病的發(fā)病機(jī)制各不相同，不過許多研究證實氧化應(yīng)激是NCDs 的關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制，尤其與年齡相關(guān)疾病的發(fā)病更為密切。當(dāng)氧化應(yīng)激啟動時會觸發(fā)體內(nèi)多個通路，加速NCDs 發(fā)病進(jìn)程?？寡趸荢ESN2 蛋白最突出的生理功能。SESN2 既可以以P53基因依賴的方式發(fā)揮抗氧化作用，也可以通過抑制Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1，激活核因子E2 相關(guān)因子2（Nrf2）發(fā)揮作用。Nrf2 能與抗氧化劑反應(yīng)元件（AREs）相互作用激活抗氧化系統(tǒng)，并能夠特異依賴性地上調(diào)SESN2 的表達(dá)，對 于SESN1 和SESN3 的 表 達(dá) 則 無 影 響［10］。Nrf2- AREs 通路可上調(diào)SESN2 表達(dá)，發(fā)揮抗氧化作用。

除此以外，SESN2 還可通過抑制與ROS 介導(dǎo)的p38 絲裂原活化蛋白激酶激活相關(guān)的Ucp1 表達(dá)在線粒體中發(fā)揮抗氧化防御作用［11］；通過腺苷單磷酸激活蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素復(fù)合物（mTORC）通路不直接與過氧化物酶體作用而發(fā)揮抗氧化作用。AMPK-mTORC 是機(jī)體能力和營養(yǎng)代謝的關(guān)鍵控制點，對細(xì)胞自噬也有調(diào)控作用，其表達(dá)的異常與多種NCDs 相關(guān)，且參與磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）-AKT-mTORC 途徑激活自噬，抑制mTOR 信 號（主 要 是 對mTORC1 的 抑 制），而mTORC 可逆向通過抑制自噬或直接作用于線粒體功能來增強(qiáng)ROS 的產(chǎn)生，因此SESN2-AMPKmTORC 是SESN2 抗氧化作用的另一重要途徑［12］。SESN2 蛋白不僅能減少氧化應(yīng)激，而且還能通過調(diào)節(jié)自噬等其他途徑治療NCDs。

2 Sestrin2 與慢性病

2.1 Sestrin2 與心腦血管疾病

在NCDs 中心血管疾病死亡率居首位［2］。腦卒中起病急、并發(fā)癥嚴(yán)重，是一種嚴(yán)重的心腦血管病。據(jù)報道，在缺血性卒中患者中SESN2 可通過AMPK 激活過氧化物酶體增殖物受體γ 共激活因子1α（PGC-1α）通路來調(diào)節(jié)線粒體生物功能，減緩缺血再灌注損傷［13］。此外，在缺血性腦損傷大鼠模型中SESN2 的過表達(dá)會使Nrf2、HO-1 和VEGF 的表達(dá)上調(diào)，增強(qiáng)大腦神經(jīng)和血管的修復(fù)［14］。Wu 等［15］研究發(fā)現(xiàn)SESN2 可以通過NO-PKG -NF-κB 途徑激活腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子。在阿爾茨海默病和輕度認(rèn)知障礙患者體內(nèi)SESN2 蛋白也都表現(xiàn)出了高度的敏感性［16］，起到抗氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)系統(tǒng)的作用，這些研究證明SESN2 對大腦的血管和神經(jīng)具有重要的保護(hù)作用。

在慢性心力衰竭患者的血清中檢測到SESN2表達(dá)增強(qiáng)，證實SESN2 可預(yù)測不良心臟事件［17］。同樣在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛和急性心肌梗死患者血漿中SESN2 水平也顯著增高，且表達(dá)與丙二醛水平呈正相關(guān)，與超氧化物歧化酶水平負(fù)相關(guān)［18］。永久性心房顫動患者中SESN2 的過表達(dá)降低了成纖維細(xì)胞的增殖和成纖維細(xì)胞中膠原蛋白和纖連蛋白1 的表達(dá)［19］，而且SESN2 可以調(diào)節(jié)Nrf2途徑減弱Ang Ⅱ誘導(dǎo)的平滑肌細(xì)胞凋亡，減少主動脈夾層的發(fā)生［20］。動脈粥樣硬化模型中，SESN2 的敲低降低了AMPK 的磷酸化，從而導(dǎo)致黏附分子和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)信號的上調(diào)，加重了動脈粥樣硬化的形成［21］。此外，SESN2 還可通過與AMPK 信號通路的相互作用來調(diào)節(jié)PGC-1α，從而影響線粒體的生物功能來減輕缺血性損傷后心肌細(xì)胞的凋亡［22］。這些研究均表明SESN2 對心臟血管和心機(jī)細(xì)胞的保護(hù)作用與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

2.2 Sestrin2 與癌癥

癌癥發(fā)病率不斷上升，每年因癌癥死亡的人數(shù)已達(dá)900 萬人［2］，目前尚仍無有效的治療方法。結(jié)腸癌相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)SESN2 表達(dá)的降低與結(jié)直腸癌的不良預(yù)后相關(guān)，SESN2 可能是一種潛在的腫瘤抑制 因 子［23，24］。Jegal 等［25］發(fā) 現(xiàn) 肝 臟 細(xì) 胞 中SESN2 的激活可以減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減少肝細(xì)胞變形，保護(hù)肝臟的正常功能；當(dāng)肝臟受損發(fā)展為肝癌時，其細(xì)胞中SESN2 的表達(dá)降低，說明SESN2 可用作肝癌患者預(yù)后的新型標(biāo)志物［26］。此外，在乳腺癌中使用Sestrin 2 激動劑可以誘導(dǎo)AMPK-mTORC1 通路激活，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞對p53 突變的乳腺癌細(xì)胞的裂解［27］，而且p53-SESN2 引發(fā)的自噬通路可以激活血管內(nèi)皮生成抑制劑—色素上皮衍生因子的上調(diào)，這為癌癥和動脈粥樣硬化治療提供了新的思路［28］。在肺腺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)SESN2 沉默還可通過X 連鎖的凋亡蛋白發(fā)揮作用，獨立于ROS 和mTORC1 調(diào)節(jié)的機(jī)制抑制細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡［29］。SESN2 的 激 活 對 于 小 細(xì) 胞 肺 癌［30］、乳 腺癌［31］、膀 胱癌［32］均有抑制作 用。SESN2 作為ROS清除劑可在癌細(xì)胞中被激活以減輕氧化應(yīng)激，控制癌癥發(fā)展。

2.3 Sestrin2 與呼吸系統(tǒng)疾病

呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率僅次于癌癥，其中以慢性阻塞性肺疾?。–OPD）最為多見［2］。COPD 以小氣道和肺實質(zhì)的異常免疫反應(yīng)和氧化/抗氧化的失衡為 主［33］。在 小 鼠 中，SESN2 的 突 變 失 活 可 通 過ROS 介導(dǎo)上調(diào)血小板源性生長因子受體（Pdgfrβ）控制的肺泡維持程序來防止香煙煙霧引起的肺氣腫的發(fā)生［34］。而SESN2 對Pdgfrβ 的調(diào)節(jié)可能是通過激活Nrf2，清除ROS，從而實現(xiàn)對肺泡的控制［35］。Bozinovski 等［33］研究發(fā)現(xiàn)，肺泡細(xì)胞中SESN2 誘導(dǎo)Pdgfrβ 信號傳導(dǎo)引發(fā)了一系列與mTOR 信號傳導(dǎo)有關(guān)的事件，從而使得肺泡上皮Ⅱ型細(xì)胞的增殖和彈性蛋白生成增加，保證了肺部的完整性。因此sestrin 2 的激動劑可能對COPD 的治療有益。除COPD 外，呼吸系統(tǒng)的另一常見疾病哮喘與氧化應(yīng)激也密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)哮喘患者在發(fā)作期間以及發(fā)作控制后血清SESN2 水平均升高，且與1 秒內(nèi)的呼氣量相關(guān)［36］。在阻塞性睡眠呼吸暫?；颊吣蛞褐幸矙z測到了SESN2 的存在，且含量高于對照組［37］。以上均說明Sestrin2 可作為呼吸系統(tǒng)疾病重要的生物標(biāo)志物，有助于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。

2.4 Sestrin2 與糖尿病

糖尿病主要表現(xiàn)為血糖升高，胰島素分泌不足或胰島素抵抗。數(shù)據(jù)顯示［38］，2019 年全球有4.63 億糖尿病患者，每年因糖尿病死亡的人數(shù)約有160 萬人。SESN2 缺乏會增加肥胖引起的胰島素抵抗，因此，調(diào)節(jié)SESN2 活性可能為預(yù)防胰島素抵抗、治療肥胖和糖尿病提供一種新的替代方法。在2 型糖尿病患者中，SESN2 與胰島素抵抗以及體內(nèi)脂肪百分比顯著相關(guān)［39］。在胰島β 細(xì)胞中酪氨酸激酶銜接蛋白非催化區(qū)1（Nck1）沉默后可促進(jìn)蛋白激酶R 樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶的活化，而后者控制著SESN2 和Nrf2 的信號傳導(dǎo)，這為SESN2 調(diào)節(jié)胰島素分泌提供了新的上 游 靶 標(biāo)［41］。Chai 等［41］研 究 發(fā) 現(xiàn) 糖 尿 病 患 者SESN2 的含量是通過PI3K/mTOR 信號通路進(jìn)行調(diào)節(jié)的。在SESN2 過度表達(dá)或沉默的實驗中SESN2-AMPK-mTOR 通路似乎在高糖介導(dǎo)的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附中起到編程作用［42］，這為糖尿病易發(fā)的動脈粥樣硬化等栓塞性疾病治療提供了關(guān)鍵控制點。同樣在骨骼肌中Sestrin 2 可通過調(diào)節(jié)C2C12 肌管中的AMPK 信號誘導(dǎo)自噬從而減弱胰島素抵抗，發(fā)揮正常的葡萄糖代謝功能［43，44］。小鼠的有氧運動訓(xùn)練也顯示會增加骨骼肌中SESN2 的活性，誘導(dǎo)自噬，從而有助于改善胰島素敏感性［45］。Sestrin2/AMPK/mTOR 途徑不僅通過氧化應(yīng)激，同時也通過調(diào)節(jié)自噬來維持正常的糖代謝，在糖尿病的防控中具有積極的意義。

3 總結(jié)與展望

本文總結(jié)了SESN2 蛋白在NCDs 防控、治療中的作用機(jī)制，除氧化應(yīng)激通路外SESN2 還可通過調(diào)節(jié)自噬、炎癥治療NCDs。提示SESN2 對NCDs 具有防護(hù)作用，未來有望成為臨床治療的有效靶標(biāo)。一些研究結(jié)果之間仍存在矛盾現(xiàn)象，可利用meta 分析來進(jìn)一步確定SESN2 與各種疾病間的關(guān)系，進(jìn)而借助細(xì)胞實驗、動物實驗以及臨床大樣本實驗探明SESN2 的結(jié)構(gòu)和功能，以及與同系蛋白SESN1 和SESN3 之間的關(guān)聯(lián)性,推進(jìn)該領(lǐng)域的研究進(jìn)展。