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        細(xì)胞融合誘導(dǎo)EMT并生成乳腺癌干細(xì)胞的研究進(jìn)展*

        2021-04-17 22:43:57趙志正劉碩林洪生
        中醫(yī)學(xué)報(bào) 2021年9期
        關(guān)鍵詞:干性表型干細(xì)胞

        趙志正,劉碩,林洪生

        中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院,北京 100053

        乳腺癌是目前全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤。據(jù)美國癌癥學(xué)會(huì)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2018年,全球新發(fā)乳腺癌病例210萬[1-2],我國乳腺癌發(fā)病率也在逐年增長,且呈年輕化趨勢(shì)。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者死亡的首要原因[3-5]。隨著對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷加深,越來越多的證據(jù)顯示,并非所有腫瘤細(xì)胞都具有轉(zhuǎn)移特性,腫瘤組織中小部分具有干細(xì)胞樣特性的細(xì)胞——腫瘤干細(xì)胞決定著腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。腫瘤干細(xì)胞可以通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)獲取強(qiáng)侵襲和遷移能力[6]。近期,腫瘤干細(xì)胞的產(chǎn)生和EMT的發(fā)生機(jī)制得以合理揭示。

        研究發(fā)現(xiàn),間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是干細(xì)胞的重要成員,來源于發(fā)育早期的中胚層[7],具有低免疫原性和多能分化潛能,在組織工程、靶向治療和器官移植中應(yīng)用廣泛[8-9]。同時(shí),MSCs也具有向受傷組織和腫瘤組織遷徙的特性,參與腫瘤微環(huán)境的形成,其機(jī)制可簡單概述為以下幾個(gè)方面:其一,促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展,如在肺鱗癌中分化為成纖維細(xì)胞,參與間質(zhì)形成,同時(shí),通過改變細(xì)胞形態(tài)和減少細(xì)胞連接促進(jìn)肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[10-11]。且骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)可與肺癌細(xì)胞融合,促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移[12],而通過旁分泌促進(jìn)腫瘤發(fā)展也是其重要機(jī)制之一[13];其二,與之相反,也有相關(guān)研究證實(shí),BMSCs可抑制肺癌A549細(xì)胞的增殖和侵襲,使細(xì)胞周期停滯,并誘導(dǎo)其凋亡[14]。故BMSCs在不同的癌種中可能起到相反的作用,然而大多數(shù)據(jù)來源于實(shí)驗(yàn)研究,具體是由于癌種的不同還是微環(huán)境的改變,尚需進(jìn)一步研究[15]。

        最新研究發(fā)現(xiàn),BMSCs可通過細(xì)胞融合和細(xì)胞侵入式死亡的方式產(chǎn)生雜合體[16],而腫瘤細(xì)胞可與其間質(zhì)中的“??汀薄狟MSCs發(fā)生細(xì)胞融合[17-20],在這一過程中,BMSCs賦予腫瘤細(xì)胞“干性”,并給予其可編碼的間質(zhì)表型基因,即發(fā)生EMT轉(zhuǎn)化,從而獲取高侵襲和遷移特性,最終發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

        1 腫瘤干細(xì)胞是乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本原因

        干細(xì)胞具有自我更新與增殖分化能力。腫瘤干細(xì)胞理論認(rèn)為,腫瘤組織中的絕大多數(shù)細(xì)胞增殖能力有限,不能自我更新,不會(huì)導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,而其中極少數(shù)細(xì)胞卻具有自我更新、多能分化、多藥耐藥及強(qiáng)大的侵襲和轉(zhuǎn)移能力,這極少數(shù)的細(xì)胞即腫瘤干細(xì)胞,是引起腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本原因[21]。隨著腫瘤干細(xì)胞不斷從腫瘤中被分離出來,這一理論已在多種實(shí)體瘤中被證實(shí),故研究認(rèn)為,腫瘤干細(xì)胞是腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的“種子”[22]。研究發(fā)現(xiàn),從人類乳腺癌組織原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶中分離出的CD44+CD24-/low細(xì)胞亞群具有腫瘤干細(xì)胞特性,此為乳腺癌干細(xì)胞研究的開始[23],其后又建立了側(cè)群細(xì)胞、無血清培養(yǎng)等多種分選方法,相關(guān)研究也由此逐漸展開。

        2 EMT是腫瘤干細(xì)胞獲取轉(zhuǎn)移特性的重要環(huán)節(jié)

        EMT是指具有極性的上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為間質(zhì)細(xì)胞,并獲得侵襲和遷移能力的過程,上皮細(xì)胞在此過程中失去了細(xì)胞極性及與基底膜的連接,表現(xiàn)為N-鈣黏蛋白、波形蛋白和纖連蛋白等間質(zhì)標(biāo)志物表達(dá)上升,E-鈣黏蛋白、緊密連接蛋白Z0-1標(biāo)志物表達(dá)下降,從而使其有能力脫離腫瘤主體,發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移。EMT是腫瘤細(xì)胞局部浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟[24-25]。

        最新研究發(fā)現(xiàn),分化的上皮細(xì)胞發(fā)生EMT后,向間充質(zhì)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)變,遷移和侵襲能力增強(qiáng)[26],同時(shí)由于表觀遺傳學(xué)的改變,分化的上皮細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為未分化狀態(tài),不僅可以表達(dá)干細(xì)胞標(biāo)志物,而且可以獲得干細(xì)胞樣特征,如自我更新、增殖能力增強(qiáng),尤其是侵襲、遷移能力增強(qiáng)。同時(shí),研究指出,腫瘤干細(xì)胞更易發(fā)生EMT[27],從人乳腺上皮分離出的干細(xì)胞也表達(dá)EMT標(biāo)志物,腫瘤干細(xì)胞中的多條EMT信號(hào)通路被異常激活,說明EMT和腫瘤干細(xì)胞之間存在直接聯(lián)系,共同促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。然而,腫瘤干細(xì)胞發(fā)生EMT的具體機(jī)制缺乏較為合理的假說,直到近期才有重要發(fā)現(xiàn)。

        3 細(xì)胞融合是乳腺癌細(xì)胞獲得“干性”特質(zhì)及其發(fā)生EMT的根源

        腫瘤干細(xì)胞的起源有多種學(xué)說,但均不能合理揭示腫瘤干細(xì)胞生成和EMT之間的關(guān)系。細(xì)胞融合是腫瘤細(xì)胞獲得高轉(zhuǎn)移活性的一種潛在機(jī)制,是指兩個(gè)或以上細(xì)胞融合為一個(gè)細(xì)胞的過程,在受精、胎盤形成、組織修復(fù)等過程中發(fā)揮重要作用[28-29]。實(shí)驗(yàn)研究表明,腫瘤干細(xì)胞源于腫瘤細(xì)胞和BMSCs的融合,并已在肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌中被證實(shí)[30-32]。BMSCs來源于骨髓,被創(chuàng)傷、腫瘤炎癥微環(huán)境或者術(shù)后組織修復(fù)過程中大量趨化因子誘導(dǎo),進(jìn)入腫瘤間質(zhì),并在炎癥微環(huán)境的不斷刺激下,與腫瘤細(xì)胞融合,進(jìn)而產(chǎn)生初代腫瘤干細(xì)胞。在這一過程中,親代腫瘤細(xì)胞基因組賦予子代細(xì)胞成瘤特性,而親代BMSCs基因組賦予子代細(xì)胞干細(xì)胞表型、間質(zhì)表型及高轉(zhuǎn)移活性,使子代細(xì)胞在具有干細(xì)胞特性的基礎(chǔ)上發(fā)生EMT[33],同時(shí)伴有多種相關(guān)分子表達(dá)[34]。對(duì)于乳腺癌來說,啟動(dòng)腫瘤干細(xì)胞的惡性侵襲特性,即會(huì)導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。這一假說不但合理揭示了腫瘤干細(xì)胞的起源,并且闡明了這一過程中EMT的發(fā)生機(jī)制,是目前研究的重要發(fā)現(xiàn)之一。

        4 Wnt/β-catenin信號(hào)通路是維持腫瘤干細(xì)胞干性及EMT的核心通路

        多條維持干細(xì)胞干性的信號(hào)通路在腫瘤干細(xì)胞中被激活,根據(jù)腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物的不同,其激活通路有所不同[35]。研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin信號(hào)通路在維持乳腺癌干細(xì)胞干性方面具有重要作用,前期研究也證實(shí)了該通路的作用,是中藥干預(yù)的有效通路[36-38]。

        同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),Wnt/β-catenin是調(diào)控EMT發(fā)生發(fā)展的重要通路,如采用基因敲除法干擾Wnt/β-catenin信號(hào)通路,能夠顯著影響EMT介導(dǎo)的腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的發(fā)生,提示該通路在腫瘤轉(zhuǎn)移中具有重要意義[39]。因此可推測,Wnt/β-catenin信號(hào)通路在BMSCs與乳腺癌細(xì)胞相互融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞及發(fā)生EMT的過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。部分研究發(fā)現(xiàn),干預(yù)乳腺癌中Wnt信號(hào)通路可調(diào)控腫瘤干細(xì)胞,同時(shí)抑制甚至逆轉(zhuǎn)EMT。抑制Wnt信號(hào)通路可使腫瘤細(xì)胞失去自我更新能力,并下調(diào)EMT相關(guān)基因的表達(dá)水平,逆轉(zhuǎn)EMT,從而抑制早期肺轉(zhuǎn)移[40]。因此,靶向干預(yù)該信號(hào)通路可能是控制乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段之一。

        5 中醫(yī)藥在BMSCs與腫瘤交互作用中的研究進(jìn)展

        目前,中醫(yī)藥相關(guān)研究仍集中于腫瘤微環(huán)境下BMSCs表型發(fā)生變化從而促進(jìn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移方面,缺乏對(duì)兩者融合產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞的研究。研究發(fā)現(xiàn),在體外共培養(yǎng)條件下,BMSCs可以向腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞分化,在形態(tài)學(xué)發(fā)生變化的同時(shí)提高增殖能力,以黃芪多糖干預(yù)后,BMSCs發(fā)生細(xì)胞周期阻滯,生長周期減慢,同時(shí),α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和成纖維細(xì)胞激活蛋白下調(diào),在腫瘤微環(huán)境中維持了其穩(wěn)態(tài)[41]。經(jīng)典名方半夏瀉心湯及其拆方的含藥血清可誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞共培養(yǎng)條件下的BMSCs細(xì)胞進(jìn)入G1期,降低S期細(xì)胞比例,同時(shí),全方組也明顯降低了c-MYC和端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶蛋白表達(dá)水平,預(yù)防BMSCs在腫瘤微環(huán)境中的惡性轉(zhuǎn)化,一定程度上說明了中藥組方的合理性和科學(xué)性[42]。對(duì)中藥自擬方研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方扶正抑瘤方在腫瘤微環(huán)境中可下調(diào)細(xì)胞端粒酶活性,增強(qiáng)P53基因表達(dá),中斷BMSCs向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的趨勢(shì)[43]。

        雖然BMSCs在以上共培養(yǎng)體系中通過自身細(xì)胞形態(tài)的變化,發(fā)揮了促進(jìn)腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的作用,但是其表型發(fā)生轉(zhuǎn)化的具體分子機(jī)制,尤其是與腫瘤細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化的機(jī)制及是否保留了其干性特點(diǎn),更深層次來說,BMSCs是否是通過細(xì)胞融合獲得的細(xì)胞表型的變化,中藥復(fù)方干預(yù)其惡性潛質(zhì)的作用是否也是通過以上機(jī)制,仍是今后需進(jìn)一步深入研究的問題。

        6 展望

        BMSCs在不同的癌種和細(xì)胞系中可能起到相反的作用。有研究認(rèn)為,MSCs通過與腫瘤細(xì)胞融合降低了子代細(xì)胞的惡性侵襲和致瘤性,雜交細(xì)胞表現(xiàn)為生長抑制、凋亡增加和致瘤性降低等生物學(xué)特點(diǎn)[44],如MSCs可在腫瘤間質(zhì)中同肝癌細(xì)胞自發(fā)融合,但是會(huì)導(dǎo)致肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力下降[45]。BMSCs可以有效抑制肝癌細(xì)胞H7402、HepG2的增殖及β-catenin、Bcl-2、c-Myc、PCNA和生長素的表達(dá)[46]。同時(shí)研究提示,MSCs對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖的抑制作用是由MSCs分泌的Wnt信號(hào)通路抑制蛋白dickkopp-1所介導(dǎo)的[47]。在癌前病變研究中發(fā)現(xiàn),骨髓來源細(xì)胞(bone marrow-derived cells,BMDCs)可以同正常的和轉(zhuǎn)化的腸上皮干細(xì)胞發(fā)生融合,卻未導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。MSCs對(duì)造血系統(tǒng)和非造血系統(tǒng)來源的腫瘤細(xì)胞增殖均有抑制作用,且會(huì)抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和細(xì)胞周期進(jìn)程[48]。

        總的來說,在特定的腫瘤細(xì)胞模型中,MSCs與腫瘤細(xì)胞融合可以抑制腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移,尤其是乳腺癌,說明MSCs融合可能在臨床治療腫瘤上具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。因此,靶向干預(yù)細(xì)胞融合信號(hào)通路可能是從根本上解決乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要手段之一。

        前期拆方研究發(fā)現(xiàn),中藥復(fù)方及單體成分通過作用于Wnt信號(hào)通路干預(yù)腫瘤干細(xì)胞的自我更新,抗腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移。同時(shí),研究發(fā)現(xiàn),采用西黃丸含藥血清能夠抑制Wnt信號(hào)通路,調(diào)控人肺癌干細(xì)胞增殖[38]。在腸癌中通過調(diào)控ZEB-1-SCRIB循環(huán),調(diào)節(jié)E-鈣粘連蛋白、N-鈣粘連蛋白的表達(dá),抑制EMT的發(fā)生[39],說明西黃丸可能是通過Wnt通路干預(yù)腫瘤干細(xì)胞干性的同時(shí),影響EMT的發(fā)生。通過對(duì)活血化瘀類中藥研究發(fā)現(xiàn),該類藥物干預(yù)腫瘤干細(xì)胞依賴于轉(zhuǎn)錄因子表達(dá)及轉(zhuǎn)錄因子/凝血因子VIIa信號(hào)通路,從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移??傊?,BMSCss和腫瘤細(xì)胞的融合是產(chǎn)生腫瘤干細(xì)胞及發(fā)生EMT的根源,而Wnt/β-catenin信號(hào)通路是其核心通路,在乳腺癌術(shù)后長期干預(yù)過程中,通過抑制由細(xì)胞融合產(chǎn)生的初代乳腺癌干細(xì)胞生成,調(diào)控Wnt/β-catenin信號(hào)通路,干預(yù)其干細(xì)胞“干性”,中斷甚至逐步扭轉(zhuǎn)EMT的發(fā)生,可從根源上控制腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

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