魏戌，尹遜路，朱立國，高景華，于杰，楊克新，馮敏山，銀河，唐彬，孫凱

中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院/北京市中西醫(yī)結(jié)合骨傷研究所/中醫(yī)正骨技術(shù)北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100102

骨與關(guān)節(jié)退行性疾病是以脊柱與關(guān)節(jié)退行性病變?yōu)榇淼囊活惣膊。Ｒ姴》N包括頸椎病、肩關(guān)節(jié)周圍炎、腰椎間盤突出癥、退行性腰椎滑脫癥、腰椎管狹窄癥、髖骨關(guān)節(jié)炎、膝骨關(guān)節(jié)炎等。目前，該類疾病既是骨科領(lǐng)域國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，也是中醫(yī)藥臨床治療的優(yōu)勢(shì)病種[1-3]。近年來，中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院聯(lián)合國內(nèi)優(yōu)勢(shì)資源團(tuán)隊(duì)，圍繞該類疾病開展了一系列多中心臨床研究工作[4-10]。其中，質(zhì)量控制作為臨床研究課題設(shè)計(jì)與實(shí)施的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可有效減少偏倚風(fēng)險(xiǎn)、保證研究結(jié)果的真實(shí)可靠[11]。鑒于此，研究團(tuán)隊(duì)針對(duì)此類疾病臨床研究的特點(diǎn)制定了相關(guān)質(zhì)量控制方案，經(jīng)過專家論證、現(xiàn)場(chǎng)實(shí)施、實(shí)施效果評(píng)價(jià)等階段，有效保證了課題的順利實(shí)施及研究質(zhì)量。本文主要探討多中心臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的實(shí)施要點(diǎn)，為中醫(yī)骨傷科臨床研究提供借鑒和參考。

1 骨與關(guān)節(jié)退行性疾病中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制的挑戰(zhàn)

首先，骨與關(guān)節(jié)退行性疾病屬于骨科慢性疾病，具有發(fā)病率高、復(fù)發(fā)率高、生活質(zhì)量低等特點(diǎn)，主要有中藥治療、中醫(yī)手法、針灸、功能鍛煉等干預(yù)措施?？紤]到該類疾病癥狀變化是一個(gè)漸變且反復(fù)的過程，因此在臨床研究時(shí)設(shè)立訪視次數(shù)相對(duì)較多，部分疾病研究周期較長，故在治療結(jié)束后通常進(jìn)行多次、長期隨訪。對(duì)于訪視與隨訪次數(shù)較多的臨床研究項(xiàng)目，如何保證臨床數(shù)據(jù)的完整性、真實(shí)性以及受試者、研究者的依從性，是質(zhì)量控制的首要工作。

第二，部分中醫(yī)非藥物干預(yù)措施屬于技能型操作技術(shù)，臨床醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)與技能與治療效果緊密相關(guān)，某些技術(shù)操作不當(dāng)甚至?xí)a(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如中醫(yī)手法、針刺治療[12-13]。在質(zhì)量控制時(shí)，不僅要進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)與考核，而且應(yīng)關(guān)注不同研究者操作的實(shí)施情況，如何保證各中心研究者在“同質(zhì)”的水平下開展治療與臨床評(píng)價(jià)是驗(yàn)證中醫(yī)藥干預(yù)措施療效的關(guān)鍵。

第三，大多數(shù)骨與關(guān)節(jié)退行性疾病可選擇非手術(shù)治療，具有嚴(yán)格手術(shù)適應(yīng)證的患者建議首選手術(shù)治療[14-15]。與重大心腦血管疾病的結(jié)局事件不同，骨退變疾病一般缺乏像“死亡”“殘疾”等硬結(jié)局指標(biāo)，臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)以主觀療效指標(biāo)為主，如癥狀改善。該類癥狀程度的變化難以進(jìn)行定量評(píng)價(jià)，一般以定性評(píng)價(jià)為主；為系統(tǒng)、規(guī)范、相對(duì)客觀評(píng)價(jià)該類指標(biāo)，增強(qiáng)研究的可信度，臨床多采用量表形式半定量研究癥狀的變化程度。以頸椎病最常見的類型——神經(jīng)根型頸椎病為例，北美脊柱外科協(xié)會(huì)推薦頸椎功能障礙指數(shù)(neck disability index，NDI)量表、生活質(zhì)量量表、視覺模擬評(píng)分量表(visual analogue scale，VAS)作為其評(píng)價(jià)指標(biāo)[16]。在訪視與隨訪過程中，如何保證主觀評(píng)價(jià)指標(biāo)相對(duì)客觀化，是研究結(jié)果能否受到公認(rèn)的重要環(huán)節(jié)。

第四，骨與關(guān)節(jié)退行性疾病多有骨、關(guān)節(jié)及周圍軟組織的異常改變，在臨床研究過程中一般會(huì)采用影像學(xué)資料進(jìn)行診斷與療效評(píng)價(jià)。影像學(xué)數(shù)據(jù)庫的建立與有效管理，一方面能夠使研究者方便快捷地核查受試者真實(shí)信息，完成影像學(xué)數(shù)據(jù)的溯源，提高數(shù)據(jù)分析的可靠性；另一方面有利于積累同一病種的影像學(xué)信息，為臨床真實(shí)世界評(píng)估提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)[17-18]。在臨床療效評(píng)價(jià)中，如何減少影像學(xué)指標(biāo)的測(cè)量誤差，是提高研究的真實(shí)性和可靠性的重要挑戰(zhàn)。

2 骨與關(guān)節(jié)退行性疾病中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制的保障

針對(duì)骨與關(guān)節(jié)退行性疾病研究課題，成立專家指導(dǎo)與質(zhì)量控制小組、建立操作技術(shù)培訓(xùn)與考核程序、形成主觀數(shù)據(jù)采集與影像學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)是質(zhì)量控制的有效保障。

2.1 成立專家指導(dǎo)與質(zhì)量控制小組本研究團(tuán)隊(duì)相繼主持了國家科技部“十五”“十一五”與“十二五”科技支撐計(jì)劃項(xiàng)目，構(gòu)建了穩(wěn)定的專家隊(duì)伍，專家指導(dǎo)小組通常由臨床專家(中醫(yī)專家、西醫(yī)專家 4～5名)、臨床流行病學(xué)與循證醫(yī)學(xué)方法學(xué)專家(2名)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家(1～2名)等構(gòu)成，全程參與方案優(yōu)化、中期評(píng)估、課題總結(jié)過程。除方案優(yōu)化外，臨床專家主要負(fù)責(zé)對(duì)臨床事件的解讀與判斷，方法學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)專家主要負(fù)責(zé)對(duì)數(shù)據(jù)質(zhì)量的評(píng)估。在實(shí)施國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)專項(xiàng)“脊髓型頸椎病中醫(yī)綜合方案防治研究”課題時(shí)，考慮到該類疾病患者在研究中有實(shí)施頸椎手術(shù)的可能性，因此專家指導(dǎo)小組在方案實(shí)施前明確規(guī)定：在研究全程，因疾病變化且符合頸椎手術(shù)指征的情況下，受試者轉(zhuǎn)向手術(shù)治療定義為結(jié)局事件，并充分隨訪手術(shù)預(yù)后。在實(shí)施階段，與結(jié)局密切相關(guān)的研究病例需要重點(diǎn)監(jiān)查，必要時(shí)提交專家指導(dǎo)小組討論。

多中心臨床試驗(yàn)中，分中心主要研究者的重視程度、研究秘書的工作態(tài)度往往決定了臨床試驗(yàn)的成敗?；谇捌诙囗?xiàng)臨床研究的實(shí)施經(jīng)驗(yàn)，研究實(shí)施前形成質(zhì)量控制小組至關(guān)重要，一般包括課題承擔(dān)單位2人，課題參加單位至少1人。在臨床研究實(shí)施方案、研究者手冊(cè)與病例報(bào)告表確定后，該小組成員在臨床方案實(shí)施前負(fù)責(zé)制定質(zhì)量控制方案，確定其內(nèi)容、具體考核指標(biāo)、質(zhì)量控制時(shí)間等。在組織開展國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)專項(xiàng)“脊柱失穩(wěn)中醫(yī)手法治療方案及推廣應(yīng)用研究”課題時(shí)，鑒于各分中心較多，由各分中心成員共同參與的質(zhì)量控制小組在課題開始前即組織制定了一系列質(zhì)量控制監(jiān)查計(jì)劃與流程，包括《退行性腰椎滑脫癥課題質(zhì)控監(jiān)查計(jì)劃》《退行性腰椎滑脫癥課題現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控監(jiān)查流程》《退行性腰椎滑脫癥課題現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)控監(jiān)查標(biāo)準(zhǔn)》等，加深了各分中心研究者對(duì)課題的理解和認(rèn)識(shí)。

2.2 建立操作技術(shù)培訓(xùn)與考核程序中醫(yī)非藥物療法是治療骨與關(guān)節(jié)退行性疾病的有效手段，其中手法治療較為常用，但手法的培訓(xùn)、量化、考核、傳承一直是業(yè)內(nèi)廣泛關(guān)注的重要課題，因此手法治療頸椎、腰椎疾病的臨床與基礎(chǔ)研究一直是本團(tuán)隊(duì)的研究方向之一。在國家科技部“十二五”科技支撐計(jì)劃課題“中醫(yī)骨傷的規(guī)范手法傳承模式及推廣應(yīng)用研究”中，對(duì)不同培訓(xùn)傳承模式下手法教學(xué)效果進(jìn)行了對(duì)比分析。結(jié)果表明，教學(xué)儀器培訓(xùn)傳承模式在旋提手法治療神經(jīng)根型頸椎病手法考核時(shí)合格率較高，其傳承效果優(yōu)于視頻教學(xué)和師承模式[19]。該課題中采用規(guī)范的旋提手法及旋提手法智能教學(xué)機(jī)器人，提高了手法操作的可重復(fù)性和安全性，避免了因醫(yī)生旋轉(zhuǎn)力超出生理范圍而造成的損傷。該教學(xué)系統(tǒng)對(duì)學(xué)員進(jìn)行量化考核，進(jìn)一步規(guī)范了手法操作，降低了因研究者手法操作誤差所引起的偏倚，提高了手法研究課題實(shí)施的可靠性。

2.3 形成主觀數(shù)據(jù)采集標(biāo)準(zhǔn)為保證研究方案的統(tǒng)一實(shí)施，除制定一系列標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程之外，在骨與關(guān)節(jié)退行性疾病療效觀察指標(biāo)中，諸如疼痛等主觀評(píng)價(jià)尤為常見。以最常使用的疼痛測(cè)量工具VAS為例，該評(píng)分法主要用以評(píng)估治療前后疼痛程度的變化，雖然為國際公認(rèn)測(cè)量工具，但該指標(biāo)測(cè)量時(shí)也存在主觀性。為降低測(cè)量性偏倚，首先是保證負(fù)責(zé)治療的研究者與疼痛指標(biāo)采集人員分離，由受試者相對(duì)客觀地在標(biāo)尺中記錄疼痛變化，每一次治療后簽字確認(rèn)。其次，頸肩痛或者腰腿痛的測(cè)量，疼痛程度可能會(huì)存在不同部位或者不同時(shí)間段不一致的情況，故研究過程中統(tǒng)一采用治療前后疼痛的最大值進(jìn)行記錄。

2.4 規(guī)范影像學(xué)數(shù)據(jù)測(cè)量流程在國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)臨床研究基地課題“旋提手法治療椎動(dòng)脈型頸椎病的多中心隨機(jī)對(duì)照研究”中，為提高定量指標(biāo)研究的客觀性及可信度，減小直尺測(cè)量所造成的誤差，課題組應(yīng)用公認(rèn)的Image J軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行測(cè)量，該軟件能夠在一定程度上降低數(shù)據(jù)測(cè)量誤差所造成的偏倚，提高結(jié)果的精確性。同時(shí)，針對(duì)同一份影像學(xué)資料的測(cè)量，采用獨(dú)立雙人、多次測(cè)量的方法，以減少人為因素所造成的偏倚，對(duì)不同測(cè)量人員記錄的數(shù)據(jù)采用取平均值的方法確定最終測(cè)量值。

3 骨與關(guān)節(jié)退行性疾病中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制的實(shí)施與效果評(píng)價(jià)

在多中心臨床試驗(yàn)中，質(zhì)量控制主要分為4級(jí)：一級(jí)質(zhì)控(自查)、二級(jí)質(zhì)控(監(jiān)查)、三級(jí)質(zhì)控(稽查)、四級(jí)質(zhì)控(視察)[20]。結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，做好二級(jí)監(jiān)查是保證研究質(zhì)量最有效的方法。監(jiān)查人員主要由課題承擔(dān)單位人員構(gòu)成，包括研究秘書、研究者以及一定數(shù)量的研究生。所有人員在進(jìn)行監(jiān)查前仍然需要進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)，必須詳細(xì)閱讀分中心自查報(bào)告，了解分中心研究進(jìn)度，同時(shí)必須熟悉研究病例納入流程、訪視與隨訪等相關(guān)內(nèi)容[21]。中國中醫(yī)科學(xué)院翁維良首席研究員對(duì)國家科技部“十一五”科技支撐計(jì)劃“重大疑難疾病中醫(yī)防治研究”項(xiàng)目，42項(xiàng)課題“二級(jí)質(zhì)控”與課題總體執(zhí)行質(zhì)量進(jìn)行檢查、量化評(píng)估，結(jié)果表明所有課題二級(jí)質(zhì)控與課題總體執(zhí)行質(zhì)量良好，但檢查頻次、規(guī)范性、有效性及檢查問題的及時(shí)修正仍需進(jìn)一步改善[22]。基于此認(rèn)識(shí)，本研究團(tuán)隊(duì)作為國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)專項(xiàng)“中醫(yī)慢病防治臨床科研實(shí)施質(zhì)量體系保證的研究與建立”項(xiàng)目的參與單位之一，積極參與慢病項(xiàng)目質(zhì)量評(píng)估指標(biāo)體系的構(gòu)建。在此過程中，質(zhì)量控制實(shí)行量化指標(biāo)考核，并規(guī)定了具體的考核內(nèi)容及形式，實(shí)現(xiàn)對(duì)臨床研究質(zhì)量達(dá)到自我評(píng)價(jià)的目的[23-24]。

在現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)查中，除原始病歷、研究進(jìn)度、受試者納入情況、原始資料核查、網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)管理之外，針對(duì)中醫(yī)臨床研究課題還需要與分中心研究者，面對(duì)面訪談受試者接受手法或者針刺等操作技術(shù)的依從性、主觀指標(biāo)的采集方法、影像學(xué)資料測(cè)量方法。以現(xiàn)場(chǎng)查閱文件的形式重點(diǎn)監(jiān)查結(jié)局事件、不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良事件的判斷與跟蹤，以及影像學(xué)資料的管理等。此外，對(duì)于研究進(jìn)度緩慢、完成質(zhì)量較差的分中心應(yīng)積極溝通，了解問題存在的原因，與分中心負(fù)責(zé)人共同商量解決方案。

以國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥行業(yè)專項(xiàng)“脊柱失穩(wěn)中醫(yī)手法治療方案及推廣應(yīng)用研究”退行性腰椎滑脫癥臨床課題為例，2012—2013年每年完成二級(jí)監(jiān)查1次，但2013年底入組病例僅完成總數(shù)的35%，并且影像學(xué)資料欠完整。2014年召開中期協(xié)調(diào)會(huì)后，要求各分中心每月上報(bào)完成病例情況，二級(jí)監(jiān)查每3個(gè)月1次，所有影像學(xué)資料從各分中心放射科PACS系統(tǒng)溯源，腰椎正側(cè)、功能、雙斜位片以電子儲(chǔ)存形式提交至課題承擔(dān)單位備份管理。通過嚴(yán)格的質(zhì)量控制充分量化評(píng)估了各分中心的研究質(zhì)量，并及時(shí)解決在研究過程中出現(xiàn)的問題，有利推動(dòng)了整個(gè)課題的研究進(jìn)程，提高了課題的研究質(zhì)量。

4 骨與關(guān)節(jié)退行性疾病中醫(yī)臨床研究質(zhì)量控制的經(jīng)驗(yàn)

骨與關(guān)節(jié)退行性疾病多與骨及周圍軟組織異常等密切相關(guān)，影像學(xué)資料是重要的采集信息之一。在質(zhì)量控制時(shí)，除監(jiān)查一般資料外，通常也將影像學(xué)資料作為一項(xiàng)主要內(nèi)容。為便捷高效管理影像學(xué)資料，深入挖掘相關(guān)信息，影像學(xué)資料庫的建立是質(zhì)量控制與數(shù)據(jù)挖掘的重要載體。一方面，課題組能夠有效核查患者真實(shí)信息，督促研究成員及時(shí)訪視，提高研究的真實(shí)性和可靠性；另一方面，有利于深入發(fā)掘數(shù)據(jù)。此外，電子影像學(xué)資料庫的建立，極大方便了研究者檢索與查詢，順應(yīng)了信息化發(fā)展的潮流。

該類疾病癥狀消除或減輕是一個(gè)漸變的過程，在治療結(jié)束后開展隨訪很有意義，因此課題實(shí)施及執(zhí)行、質(zhì)量控制等環(huán)節(jié)均需要大量的人力支持。但由于課題研究者大部分為一線臨床工作者，因此質(zhì)量控制工作常常需要研究生參與。針對(duì)此問題，主要從兩方面著手：一是由課題組骨干以及具有質(zhì)量控制經(jīng)驗(yàn)的高年級(jí)研究生定期講授質(zhì)量控制的內(nèi)容、具體方法，以實(shí)例來分析質(zhì)量控制的實(shí)施要點(diǎn)；二是由課題組骨干指導(dǎo)研究生撰寫質(zhì)量控制報(bào)告，以監(jiān)查中發(fā)現(xiàn)的問題為導(dǎo)向，總結(jié)問題、提出解決問題的方法，由此提高研究生理論結(jié)合實(shí)踐的能力。

5 結(jié)語

臨床研究能夠有效提升臨床診療水平，對(duì)帶動(dòng)整體醫(yī)療水平的提高具有重要的意義，而質(zhì)量控制是保障臨床研究成敗的重要環(huán)節(jié)。在骨與關(guān)節(jié)退行性疾病中醫(yī)臨床研究課題的實(shí)施過程中，針對(duì)疾病特點(diǎn)仍然要不斷完善質(zhì)量控制方法，通過提升研究人員對(duì)研究方案的依從性、受試者納入與數(shù)據(jù)采集的真實(shí)性、數(shù)據(jù)記錄的及時(shí)性與完整性，從而推動(dòng)中醫(yī)骨傷科臨床研究的質(zhì)量。