賈瑞，王萌，閆曙光，惠毅，李京濤

1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712046； 2.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610000

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種慢性、復(fù)發(fā)性免疫性疾病，由多種因素刺激致使免疫系統(tǒng)活化過(guò)度，釋放過(guò)量炎癥介質(zhì)，導(dǎo)致非可控性炎癥，其癥狀通常包括腹痛、腹瀉，甚至是血便[1-2]。巨噬細(xì)胞是腸黏膜中最豐富的細(xì)胞之一[3]，是炎癥環(huán)境的重要組成部分，也是機(jī)體免疫系統(tǒng)的“主力軍”，具有免疫防御和炎癥調(diào)節(jié)等多種功能[4-5]。巨噬細(xì)胞不同的極化狀態(tài)是炎癥發(fā)生發(fā)展和消退的“引路者”，其在維持腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)中扮演著關(guān)鍵角色。巨噬細(xì)胞極化的失衡被認(rèn)為是UC的發(fā)病機(jī)制之一[6]，因此，探究巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)進(jìn)而抑制炎癥在UC的治療中極其重要。

UC屬于中醫(yī)“泄瀉”“久痢”“腸癖”等范疇，其病因主要分為外感、內(nèi)傷兩種，其中外感主要由六淫之邪引起，內(nèi)傷多由飲食不節(jié)、情志失調(diào)、臟腑虛損所致[7]，病機(jī)多為寒熱錯(cuò)雜，本虛標(biāo)實(shí)[8]。中醫(yī)治療UC寒熱錯(cuò)雜證的黃金法則為寒熱并用法，效果十分顯著，但其發(fā)揮效果的作用機(jī)制，是否與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)有關(guān)尚不得知，因此筆者意在探討二者關(guān)系，以期為中醫(yī)寒熱并用法治療UC提供科學(xué)依據(jù)，也為臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 寒熱錯(cuò)雜是UC發(fā)病的重要病機(jī)

寒熱錯(cuò)雜證是指因外邪或內(nèi)傷引起機(jī)體臟腑功能異常，陰陽(yáng)失調(diào)，出現(xiàn)寒證與熱證交織的證候[9]。在UC中可表現(xiàn)為胃寒腸熱或胃熱腸寒，正如《靈樞·師傳》所言：“胃中寒，腸中熱，則脹而且泄；胃中熱，腸中寒，則疾饑，小腹痛脹。” UC病位雖在胃腸，但與脾、肝、腎等多個(gè)臟腑功能失調(diào)密切相關(guān)。脾胃位居中央，斡旋中州，是機(jī)體氣血陰陽(yáng)升降之樞紐，脾升則健，胃降則和。若脾胃升降失常，則氣機(jī)不暢，陰陽(yáng)失調(diào)，寒熱交錯(cuò)，虛實(shí)夾雜。腸屬胃家，脾胃病寒熱錯(cuò)雜往往可見腹痛、腹脹、腸鳴下利等腸道癥狀。UC泄瀉日久，脾陽(yáng)不足，陰寒內(nèi)生，水濕不化，郁久生熱，此時(shí)陰寒加之濕熱導(dǎo)致寒熱錯(cuò)雜于中，形成本虛標(biāo)實(shí)之證?！夺t(yī)碥》言：“寒熱并用者，因其人寒熱之邪夾雜于內(nèi)，不得不用寒熱夾雜之劑[10]?！?/p>

2 寒熱并用法是治療UC的常用治法

寒熱并用法是針對(duì)寒熱錯(cuò)雜證在一方中同時(shí)使用寒涼藥與溫?zé)崴?，利用藥物之性去糾正病證之偏，使人體恢復(fù)“陰平陽(yáng)秘”的最佳狀態(tài)[11]。該法起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《素問(wèn)·至真要大論》曰：“奇之不去則偶之，是謂重方。偶之不去，則反佐以取之，所謂寒熱溫涼，反從其病也[12]。”醫(yī)圣張仲景溯本求源，于《傷寒雜病論》中首次將寒熱并用法運(yùn)用于方劑之中[13]。寒熱并用法并非寒熱兩種藥性、功用相反藥物的隨意堆砌，而是在辨明疾病的病位、病機(jī)、寒熱、虛實(shí)后，考慮藥物歸經(jīng)、升降、浮沉等特性來(lái)治療疾病的一種方法[14]。李時(shí)珍盛贊藥物寒熱配伍：“一冷一熱，一陰一陽(yáng)，寒因熱用，熱因寒用，君臣相佐，陰陽(yáng)相濟(jì)，最得制方之妙，所以有成功而無(wú)偏勝之害也。”

本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜乃UC基本病機(jī)，故治療上，當(dāng)寒熱同用、疏理氣機(jī)、調(diào)和陰陽(yáng)，以恢復(fù)脾胃升清降濁之功能。寒熱并用法包括辛開苦降法、溫清并用法以及寒熱合化法。寒熱合化法注重方劑的配伍及用藥規(guī)律，而辛開苦降法和溫清并用法是從患者的疾病和證候出發(fā)，針對(duì)其寒熱錯(cuò)雜的病證，是臨床常用的治法[15]。

3 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的動(dòng)態(tài)平衡是治療UC重點(diǎn)

UC 的發(fā)病涉及免疫、遺傳、環(huán)境等多種因素，其發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，但有研究表明，腸道巨噬細(xì)胞極化失衡是UC的發(fā)病機(jī)制之一[16]，了解巨噬細(xì)胞不同極化狀態(tài)的作用以及其相關(guān)通路與UC的關(guān)系，從而調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的平衡，無(wú)疑是治療UC的有效措施。

3.1 巨噬細(xì)胞的分型及作用巨噬細(xì)胞極化是指巨噬細(xì)胞在不同因子刺激下為滿足機(jī)體需要轉(zhuǎn)化為具有不同功能表型的狀態(tài)[17]。巨噬細(xì)胞根據(jù)功能特征的不同主要被分為經(jīng)典激活的M1型巨噬細(xì)胞(classical activated macrophages)和替代激活的M2型巨噬細(xì)胞(alternative activated macrophages)。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)、γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)、Toll樣受體、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)能誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M1型，分泌大量的促炎因子和趨化因子[白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、IL-6、IL-12、IL-23、TNF-α、CXCL9、CXCL10等]。在功能上，M1型巨噬細(xì)胞具有顯著吞噬性，能快速清除入侵病原體，介導(dǎo)組織損傷，同時(shí)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)以保護(hù)宿主，在炎癥初期發(fā)揮重要作用，但過(guò)量也可損害組織再生和傷口愈合，造成宿主損傷[18]。IL-4、IL-10以及糖皮質(zhì)激素能夠誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞極化為M2型，分泌大量的抗炎因子[IL-4、IL-10、IL-13、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth foctor-β，TGF-β)、Arg1等]，在抑制炎癥進(jìn)展、促進(jìn)組織修復(fù)等方面起到重要作用[19-20]。M1型和M2型是巨噬細(xì)胞處于促炎和抗炎的極端狀態(tài)，但在一定條件下，二者可以互相轉(zhuǎn)化[21]。

3.2 巨噬細(xì)胞極化與UC相關(guān)通路互相影響巨噬細(xì)胞極化后分泌的細(xì)胞因子，通過(guò)JAK/STAT 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)揮其功能[22]，降低大鼠腸組織 IL-6的表達(dá)，可抑制JAK的活化及STAT3磷酸化，從而阻止UC的發(fā)展[23-24]。Notch信號(hào)通路誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞向M1型極化，釋放大量炎癥因子，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[25]。另有研究發(fā)現(xiàn)，Notch-RBP-J促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，卻抑制M2型巨噬細(xì)胞的極化[26]。NF-κB 活化狀態(tài)與巨噬細(xì)胞M1/M2型極化相關(guān)，抑制TLR4/NF-κB通路的活化，降低 NF-κB p65的蛋白表達(dá)可治療UC[27]。PI3K/Akt信號(hào)通路抑制劑可降低UC模型大鼠血清的TNF-α、IL-6促炎因子水平，升高抗炎因子IL-10的表達(dá)[28]。P38MAPK通路可調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的方向[29]，抑制p38MAPK信號(hào)通路，減少TNF-α等促炎因子的釋放[30]，對(duì)UC治療有指導(dǎo)意義?？梢姡婕癠C發(fā)生發(fā)展的信號(hào)通路眾多，但顯然巨噬細(xì)胞極化在其中發(fā)揮著不可或缺的重要作用，二者相互影響、雙向調(diào)節(jié)，巨噬細(xì)胞不同的極化狀態(tài)影響著UC的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。

3.3 調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡是治療UC 的關(guān)鍵大量研究表明，調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡是治療UC的重中之重[16，31]。UC發(fā)病是多重因素共同作用的結(jié)果，然究其本質(zhì)屬于慢性炎癥。炎癥本是人體抵御異物必不可少的防御手段，適度炎癥是對(duì)人體有益的，如果在修復(fù)過(guò)程中組織完整性和體內(nèi)平衡得到恢復(fù)，炎癥會(huì)自動(dòng)消退。但是，如果任由炎癥發(fā)展，使其處于非可控性狀態(tài)，則會(huì)損害正常的組織功能并最終導(dǎo)致器官衰竭[32]。巨噬細(xì)胞不同極化狀態(tài)便充當(dāng)了炎癥發(fā)展的“風(fēng)向標(biāo)”，當(dāng)巨噬細(xì)胞向M1型極化時(shí)，釋放過(guò)量促炎因子，此時(shí)炎癥愈來(lái)愈嚴(yán)重。為了拮抗這種過(guò)度炎癥反應(yīng)，巨噬細(xì)胞向M2型極化，釋放抗炎因子，阻止炎癥進(jìn)程，修復(fù)組織損傷，恢復(fù)機(jī)體平衡。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)，維持M1/M2動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)臨床防治UC有著極其重要的意義。

4 寒熱并用法通過(guò)調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化狀態(tài)治療UC

巨噬細(xì)胞M1/M2極化的失衡是導(dǎo)致UC發(fā)病的重要原因，這與中醫(yī)“腸癖”病機(jī)——“寒熱錯(cuò)雜”“寒熱失調(diào)”不謀而合。由于外感或內(nèi)傷原因致使機(jī)體表現(xiàn)為胃寒腸熱或胃熱腸寒等寒熱錯(cuò)雜證，治療當(dāng)采用寒熱并用法，使機(jī)體恢復(fù)陰平陽(yáng)秘的狀態(tài)。

4.1 辛開苦降之半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)促炎/抗炎軸的動(dòng)態(tài)平衡半夏瀉心湯出自張仲景《傷寒雜病論》：“傷寒五六日，嘔而發(fā)熱者……若心下……但滿而不痛者，此為痞……宜半夏瀉心湯?！敝髦魏疅峄ソY(jié)之心下痞，癥見嘔吐、腸鳴等。脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，然今寒熱互結(jié)于此，阻礙氣機(jī)，則升降失常。方中半夏、干姜辛溫以降逆止嘔，溫中散寒；黃芩、黃連苦寒以清瀉胃熱、開痞散結(jié)；又佐以人參、大棗、甘草溫補(bǔ)脾氣，共奏辛開苦降甘調(diào)之功。全方寒熱互用和陰陽(yáng)，苦辛并進(jìn)調(diào)升降，補(bǔ)瀉兼施顧虛實(shí)。后世程應(yīng)旄言及此方：“用辛溫以調(diào)其陽(yáng)，制住客氣，使不得上逆；用苦寒清肅，徹去客熱，使無(wú)阻留……否轉(zhuǎn)為泰矣[33]?！迸R床觀察及Meta分析均顯示，半夏瀉心湯及其加減方治療寒熱錯(cuò)雜型UC安全且高效[34-35]。半夏瀉心湯及其拆方能顯著降低UC模型大鼠TNF-α、IL-1含量[36]，下調(diào)UC模型大鼠結(jié)腸組織中NF-κB p65的表達(dá)[37]，這提示半夏瀉心湯可能是通過(guò)抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而減輕炎癥反應(yīng)，治療UC。

4.2 溫清并用之烏梅丸可調(diào)節(jié)促炎/抗炎軸的動(dòng)態(tài)平衡烏梅丸出自張仲景《傷寒雜病論》，柯韻伯提出：“烏梅丸為厥陰主方，非只為蛔厥之劑。”后世醫(yī)家廣泛將其用于UC寒熱錯(cuò)雜證的治療[38]。方中烏梅為君，酸甘斂津，辛熱之桂枝、干姜、細(xì)辛、附子、蜀椒溫陽(yáng)散寒以止利，反佐苦寒之黃連、黃柏清熱厚腸，配伍甘平之人參、當(dāng)歸補(bǔ)氣養(yǎng)血，扶正祛邪。全方酸、苦、辛俱備，寓溫、清、補(bǔ)、澀于內(nèi)，治療寒熱錯(cuò)雜之久瀉、久痢直切病機(jī)。柯韻伯評(píng)烏梅丸：“久痢則虛，調(diào)其寒熱，扶其正氣，酸以收之，其利即止。”烏梅丸及其加減方治療UC有顯著且明確的作用[39-40]。研究發(fā)現(xiàn)烏梅丸能夠抑制Jak、STAT3、IL-6 的異常激活，促進(jìn)抗炎因子IL-10的表達(dá)，抑制促炎因子TNF-α的表達(dá)[41-42]。這提示烏梅丸不僅可以減少M(fèi)1型促炎巨噬細(xì)胞，同時(shí)增加M2型抗炎巨噬細(xì)胞的表達(dá)，恢復(fù)促炎/抗炎軸的平衡以治療UC。

4.3 寒熱并用法之中藥成分可調(diào)節(jié)促炎/抗炎軸的動(dòng)態(tài)平衡黃芩、干姜苦辛并進(jìn)是中醫(yī)寒熱同用法的體現(xiàn)，其中黃芩有效成分黃芩苷，具有抗菌、抗病毒、抗氧化等特性，抑制多種細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的產(chǎn)生[43-44]。研究顯示黃芩苷可以通過(guò)上調(diào)IRF4蛋白表達(dá)，促使M1型向M2型巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)換，有效改善小鼠結(jié)腸炎[45]。另有學(xué)者量化了黃芩苷的干預(yù)作用，發(fā)現(xiàn)40 μmoL·L-1濃度的黃芩苷，可以通過(guò)調(diào)節(jié) p-STAT4/STAT4、p-STAT6/STAT6 及相關(guān)細(xì)胞因子，平衡免疫細(xì)胞狀態(tài)，從而有效緩解UC炎癥反應(yīng)[46]。干姜提取物6-姜烯酚具有抗炎、抗腫瘤、抗氧化應(yīng)激等作用。研究顯示，在葡聚糖硫酸鈉(dextran sodium sulfate，DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，口服6-姜烯酚后，其代謝產(chǎn)物(半胱氨酸偶聯(lián)代謝物和谷胱甘肽偶聯(lián)代謝物)可以下調(diào)巨噬細(xì)胞分泌的促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)，上調(diào)抗炎因子IL-10水平，從而有效治療UC[47]。

黃連、干姜也是體現(xiàn)中醫(yī)寒熱并用法的藥對(duì)之一，小檗堿是黃連有效成分，具有抗炎、抗癌、保護(hù)神經(jīng)、降血糖、降血脂、抗氧化、抗菌等作用[48-49]。研究表明，小檗堿通過(guò)AKT1/SOCS1/NF-κB信號(hào)通路抑制巨噬細(xì)胞向M1型極化，從而對(duì)抗DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎[50]。由此可見，在UC的治療中，無(wú)論是寒熱并用法之代表方劑，還是中藥成分均發(fā)揮了顯著療效，從不同層面，通過(guò)不同信號(hào)通路，抑制促炎因子的釋放，避免巨噬細(xì)胞向M1型極化，同時(shí)釋放大量抗炎因子，促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型極化，維持促炎/抗炎軸的動(dòng)態(tài)平衡，從而達(dá)到有效治療UC的目的。

5 結(jié)語(yǔ)

UC是目前國(guó)際公認(rèn)的疑難疾病之一，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，但中醫(yī)認(rèn)為本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜是其病機(jī)之核心。UC發(fā)病是多重因素共同作用的結(jié)果，其中巨噬細(xì)胞為關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其不同的極化狀態(tài)是促使炎癥發(fā)展與消退的“引路者”，因此調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化平衡對(duì)UC治療至關(guān)重要。中醫(yī)寒熱并用法起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，成熟于《傷寒雜病論》，是治療UC的重要治法。寒熱并用并非是性質(zhì)相反的兩種藥物簡(jiǎn)單相加，而是寓中醫(yī)辨證思維于治病之內(nèi)，利用整體觀調(diào)節(jié)機(jī)體的寒熱溫涼。已有大量實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)中醫(yī)寒熱并用法調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞極化的動(dòng)態(tài)平衡是治療UC的一條可行之徑。但治療UC的思路和途徑也不應(yīng)局限，可以借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究成果，同時(shí)挖掘中醫(yī)學(xué)之精華，發(fā)揮中醫(yī)藥治病的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，為UC的治療提供更優(yōu)解。