亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        朱砂的藥理及毒理作用研究進展

        2021-04-17 19:54:35李釗穎郭俊楊東東
        河南中醫(yī) 2021年9期
        關(guān)鍵詞:朱砂神經(jīng)遞質(zhì)安神

        李釗穎,郭俊,楊東東

        1.成都中醫(yī)藥大學,四川 成都 610000;2.成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院,四川 成都 610000

        朱砂,又稱辰砂、丹砂、赤丹、汞沙,是硫化汞的天然礦石,常夾雜雄黃、磷灰石等雜質(zhì)及多種微量元素,主產(chǎn)于貴州、湖南、廣西,以貴州萬山特區(qū)和湖南新晃、鳳凰(包括茶田鎮(zhèn))所產(chǎn)為最佳[1]。朱砂味甘,性寒,有毒,歸心經(jīng),具有鎮(zhèn)驚安神、清熱解毒之功效。對朱砂毒性的認識經(jīng)歷了《神農(nóng)本草經(jīng)》時的“無毒”到明清時代的“有毒”,再到當今的“限量”使用。本研究就朱砂的藥理作用和毒理作用的研究進展進行了綜述,進一步探討朱砂的安全用藥。

        1 朱砂的基源

        朱砂,始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,以“辰砂”之名收錄,列為上品的第一藥,曰“味甘,微寒,無毒。主身體五臟百病……能化為汞”。李時珍《本草綱目》曰:“丹砂以辰、錦者為最……細者為朱砂。色紫不染紙者為舊坑砂,為上品;色鮮染紙者為新坑砂,次之?!薄侗静菥V目》詳細論述了朱砂的色、質(zhì)、形,且以湖南辰州者最佳,故又名辰砂。2015年版《中華人民共和國藥典》[2]描述朱砂為“為硫化物類礦物辰砂族辰砂,主含硫化汞”。

        硫化汞是朱砂的主要成分,未經(jīng)處理的朱砂除硫化汞外,還含有碳酸汞、醋酸汞,鐵、鉛、鋅、鋇、銅、錳、銻、硅、砷等微量元素。硫化汞存在β和α兩種晶形,紅色的α型硫化汞微粒粒徑約為6~10μm,性質(zhì)穩(wěn)定,是朱砂中硫化汞的主要晶形,在體內(nèi)可發(fā)生酸效應(yīng)和絡(luò)合效應(yīng)[3]。

        2 朱砂藥理作用

        2.1 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

        2.1.1 催眠朱砂安神丸出自金元醫(yī)家李東垣的《內(nèi)外傷辨惑論》,“如心氣浮亂,以朱砂安神丸鎮(zhèn)固之則愈”,臨床多用于治療驚悸失眠。睡眠受多種神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié),包括興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)、5-羥色胺(5-h(huán)ydroxytryptamine,5-HT)及抑制性神經(jīng)遞質(zhì)如γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)。朱砂安神丸在增加總睡眠持續(xù)時間上優(yōu)于地西泮[4];在睡眠時相上,朱砂安神丸水煎劑對慢波睡眠2期有明顯延長作用,高劑量組還可延長小鼠快動眼睡眠期[5],這可能與降低下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)5-HT和NE含量[6],升高GABA含量有關(guān)[4,7-9]。

        2.1.2 抗恐懼、抗焦慮與抗驚厥位于大腦下丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間的海馬體參與了恐懼記憶的形成、鞏固及消退,這一過程依賴于海馬的突觸可塑性。研究發(fā)現(xiàn),朱砂安神丸具有對創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)大鼠條件性恐懼記憶有拮抗作用[10-12]??赡芘c朱砂安神丸能顯著拮抗PTSD大鼠的條件性恐懼記憶的形成并加速其消退,增強海馬CA1區(qū)突觸結(jié)構(gòu)與功能的可塑性,保護神經(jīng)元細胞作用相關(guān)[12]。

        王旗等[13]通過小鼠高架水迷宮試驗證實了朱砂有抗焦慮作用。測定小鼠腦內(nèi)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)及其代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn),朱砂對5-HT有劑量依賴性抑制作用,但對DA和NE無明顯影響。此外,小鼠腦內(nèi)單胺氧化酶-A及單胺氧化酶-B活性均未明顯改變,提示朱砂降低小鼠腦內(nèi)5-HT水平可能是抑制了其合成或釋放。

        朱砂的抗驚厥作用尚有爭議。研究發(fā)現(xiàn),去掉朱砂的安宮牛黃丸、萬式牛黃清心丸與原方相比,抗驚厥藥效無明顯差異[14-17]。將萬式牛黃清心丸中的朱砂換成等效劑量的游離態(tài)汞、可溶性汞、硫化汞或不溶性汞,未顯現(xiàn)出明顯的抗驚厥作用。

        2.1.3 腦保護作用朱砂的腦保護作用常在安宮牛黃丸、化風丹中被提及,單藥的腦保護作用暫缺乏相關(guān)研究?;|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloprotein-9,MMP-9)是一種具有代表性的蛋白水解酶,與其他基質(zhì)金屬蛋白酶共同介導腦缺血期間血腦屏障的高滲狀態(tài)及腦損傷[18]。對比安宮牛黃丸簡化方(僅去掉朱砂、雄黃)與全方的作用發(fā)現(xiàn),只有全方能抑制MMP-9表達、增強緊密連接蛋白表達[19],從而改善大腦中動脈缺血再灌注及腦出血模型大鼠的神經(jīng)功能缺損評分,縮小梗死面積[19-20]。同樣,只有化風丹全方表現(xiàn)出了神經(jīng)保護作用[21]?;诖耍焐芭c雄黃或同是安宮牛黃丸、化風丹是發(fā)揮腦保護作用的必要成分。

        2.2 其他中醫(yī)安神包括心血管系統(tǒng)的功能。西醫(yī)的各種心律失常如心動過速、早搏等以心悸為主要表現(xiàn)。有少數(shù)臨床報道發(fā)現(xiàn),朱砂安神丸對心律失常患者有效[22-23]。目前尚缺乏朱砂對不同類型心律失常拮抗作用及對心血管系統(tǒng)作用機制的研究,其抗心律失常作用也可能與朱砂的抗恐懼、抗焦慮有關(guān)。

        朱砂外用具有抑菌[24]、減輕炎癥反應(yīng)、促創(chuàng)面愈合等作用,主要用于治療瘡瘍和腫毒[25]。外用多與朱紅膏、白降丹、九華膏、一效膏等配伍使用。朱砂也可用于眼科疾患,如磁珠丸用于治療白內(nèi)障。有研究基于重金屬對病毒蛋白酶具有廣泛抑制作用,提出朱砂可能是廣譜抗病毒藥[26],但需進一步實驗證實。

        3 朱砂的毒理作用

        汞的半衰期在腦組織中可達240 d,在其他臟器為70 d,故其毒性作用表現(xiàn)為毒效應(yīng)量反應(yīng)[27]。研究表明,大鼠單次朱砂給藥8 h、16 h、24 h臟器中汞含量為肝臟>血液>腦>腎臟[28]。關(guān)于不同臟器汞的蓄積量,小鼠連續(xù)給藥10 d的汞蓄積量,腎臟>肝臟>腦;大鼠連續(xù)給藥3個月的汞蓄積量,腎臟>肝臟>腦>血液,其中腎臟汞蓄積量占四者總量的95%[29]。提示汞造成的急性毒性反應(yīng)以肝損害為主,長期服藥造成的慢性毒性反應(yīng)則更易對腎臟、肝臟及大腦造成損傷。

        3.1 神經(jīng)毒性朱砂的神經(jīng)毒性以中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性為主,輕者表現(xiàn)為視力損傷、耳毒性,重者可出現(xiàn)全身抽搐、循環(huán)衰竭甚至死亡。累及小腦、腦干、大腦可分別出現(xiàn)前庭眼反射系統(tǒng)功能障礙、聽覺腦干反應(yīng)異常、運動功能紊亂及學習記憶功能下降等,但作用機制不詳,主要有抑制Na+-K+-ATP酶活性、增強氧化應(yīng)激、影響神經(jīng)遞質(zhì)含量。透過血腦屏障的汞通過抑制腦組織中Na+-K+-ATP酶活性導致部分膜去極化,過量Ca2+進入神經(jīng)元,引起細胞早后除極、遲后除極等。朱砂給藥后腦組織中過氧化產(chǎn)物如一氧化氮、丙二醛含量升高,證實朱砂能夠增強氧化應(yīng)激,繼而造成缺血、炎癥等組織細胞損傷[7,30]。朱砂對神經(jīng)遞質(zhì)的影響是其發(fā)揮中樞藥理作用的重要機制,也會導致腦功能的受損。除對GABA、5-HT和NE的影響外,朱砂還可降低其他興奮性神經(jīng)遞質(zhì)如天冬氨酸、甘氨酸含量[7-9]。

        3.2 肝腎毒性朱砂的肝腎毒性最為多見。肝金屬硫蛋白是體內(nèi)重要的重金屬解毒物質(zhì),以2 g·kg-1劑量朱砂喂養(yǎng)小鼠30 d后,小鼠肝臟MT-1mRNA及MT蛋白表達明顯上調(diào),可見肝臟細胞水腫、淋巴細胞浸潤[31]。其肝毒性的機制可能與影響細胞色素P450酶的基因表達有關(guān),其中Cyp3a11和Cyp3a44表達明顯升高[32-33]。因此,當朱砂與其他能夠增強Cyp3al1和Cyp3a44活性的藥物合用時,首過效應(yīng)增強。這或許可以解釋在大多數(shù)研究,朱砂安神丸的毒性小于同等朱砂劑量單藥的毒性。朱砂的腎損傷機制可能與增強氧化應(yīng)激、誘導細胞凋亡、破壞線粒體功能有關(guān)[34-35]。然而以30 mg·kg-1劑量朱砂連續(xù)給予大鼠7 d后,并未發(fā)現(xiàn)大鼠的腎臟有損傷,腎臟中腎損傷因子Kim-1mRNA水平也未見明顯升高[36],提示朱砂的肝腎毒性與服藥時間明顯相關(guān)。

        3.3 遺傳毒性《中華人民共和國藥典》2020年版明確指出孕婦禁用朱砂。對汞化合物的腎毒性研究發(fā)現(xiàn),成年孕鼠更易出現(xiàn)腎損害[36]。朱砂中微量的游離汞也能通過胎盤屏障,影響胎兒的DNA。研究發(fā)現(xiàn),妊娠前及妊娠早期用朱砂可能對胎兒造成危害,并隨劑量增加損害作用越強。較大劑量短時間給藥可造成染色體畸變[37-38],長期較低劑量,藥物的遺傳毒性也能暴露出來。對朱砂神經(jīng)毒性的研究發(fā)現(xiàn),在交配前4周對小鼠喂食朱砂,其子代也出現(xiàn)了汞的蓄積、Na+-K+-ATP酶活性下降及NO水平升高[30]。以成人最大臨床用量0.5 g的20、6.4、2倍等效用量給藥20 d以上,造成了染色體的損害,且有明顯的量效關(guān)系[39]。這一實驗中的最小等效劑量相當于成人用量為每天1.0 g,已與臨床劑量十分接近。

        4 朱砂的安全應(yīng)用

        4.1 炮制方法古人強調(diào)用水飛法炮制朱砂,《中華人民共和國藥典》2020年版規(guī)定朱砂的炮制方法為“用磁鐵吸去鐵屑,或照水飛法水飛,晾干或40℃以下干燥”。朱砂的主要成分硫化汞在水中溶解度極小,化學性質(zhì)穩(wěn)定,難以被人體吸收,其中的可溶性汞、游離汞卻有明確的不良反應(yīng)[40]。朱砂中共存成分如硝酸根、氯離子、鎂離子改變了離子通道的通透性,有利于汞離子通過離子通道而被吸收以及在腎臟中分布[41]。水飛法可有效降低其中的可溶性元素,水飛次數(shù)越多,朱砂中可溶性汞含量越低[42-46]。因此,炮制朱砂的目的有:一是去除雜質(zhì);二是盡可能減少可溶性元素及游離汞的含量;三是控制溫度避免生成新的有毒有害物質(zhì)。

        4.2 安全劑量及服藥時間2020年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定朱砂用量為0.1~0.5 g。研究發(fā)現(xiàn),大鼠灌胃朱砂1個月和3個月的無明顯肝腎毒性劑量分別為0.1 g·kg-1、0.05 g·kg-1[47],按照安全系數(shù)為60計算出60 kg人日用劑量應(yīng)為0.05~0.1 g,小于藥典規(guī)定的劑量,并且建議連續(xù)服藥不宜超過2周。但大多數(shù)的朱砂復(fù)方研究均遵照藥典劑量,并未顯現(xiàn)出明顯不良反應(yīng)。

        4.3 配伍減毒通過比較含朱砂的中藥復(fù)方與朱砂單藥的毒性發(fā)現(xiàn),藥物配伍能夠減輕朱砂毒性,可能與影響了汞的吸收、分布、排泄有關(guān)[48-50]。對朱砂安神丸肝腎解毒物質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)藥理學分析表明[51],朱砂安神丸中對肝腎毒性有解毒作用的主要為黃連和甘草,解毒成分有槲皮素、阿魏酸、甘草酸、甘草次酸、甘草苷等。此外,郁金、姜黃與朱砂配伍也能減低大鼠的血汞、肝汞含量[52]。

        5 結(jié)語

        朱砂有良好的安神定志、清心解毒的功效,使其在中醫(yī)臨床中具有不可替代的地位,現(xiàn)代臨床研究證實了朱砂及朱砂復(fù)方在鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮、抗恐懼、外用消炎等具有良好療效,但其抗驚厥、腦保護、抗心律失常作用目前并無確切的證據(jù),并且其藥理作用對應(yīng)的機制尚存在些許爭議,主要是對神經(jīng)遞質(zhì)的研究結(jié)論不一,可能與樣本量不足、給藥時間及劑量不一、測量方法不同等因素有關(guān)。另一方面,朱砂因具有毒性,在一定程度上限制了應(yīng)用,包括神經(jīng)毒性、肝腎毒性、遺傳毒性等,其毒理機制復(fù)雜且缺乏分子水平的研究。關(guān)于朱砂的藥品質(zhì)量鑒定及炮制方法已得到普遍認同,今后,可深入研究朱砂的安全應(yīng)用,包括劑量-毒性反應(yīng)關(guān)系、藥代動力學指導下的毒性蓄積作用、配伍增效減毒等。此外,朱砂的藥理毒理機制也是未來需要系統(tǒng)研究的方向,為更好地推進朱砂臨床合理用藥提供依據(jù)。

        猜你喜歡
        朱砂神經(jīng)遞質(zhì)安神
        槐黃丸對慢傳輸型便秘大鼠結(jié)腸神經(jīng)遞質(zhì)及SCF/c-kit通路的影響
        衡南朱砂坳為何再也不出朱砂了
        床頭掛香囊,安神又助眠
        中老年保健(2021年4期)2021-12-01 11:19:40
        醒酒安神,用“五靈脂丸”
        快樂不快樂神經(jīng)遞質(zhì)說了算
        大眾健康(2021年2期)2021-03-09 13:32:23
        分清安眠藥與安神藥
        特別健康(2018年9期)2018-09-26 05:45:36
        朱砂記
        含朱砂、銀朱蒙藥的安全性研討
        怡神助眠湯治療失眠癥的療效及對腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的影響
        朱砂和朱砂安神丸對小鼠肝組織金屬硫蛋白表達的影響
        热re99久久精品国产66热6| 少妇高潮无套内谢麻豆传| 国产黄大片在线观看| 米奇影音777第四色| 欧美多毛肥胖老妇做爰| 国产肉体XXXX裸体784大胆| 久久久亚洲精品免费视频| 91中文在线九色视频| 国内自拍速发福利免费在线观看| 亚洲日韩精品无码av海量| 亚洲 欧美精品suv| 免费 无码 国产精品| 国产精品髙潮呻吟久久av| 人妻少妇精品中文字幕专区| 337p人体粉嫩胞高清视频| 国产精品一区二区 尿失禁| 第十色丰满无码| 亚洲成人av一区免费看| 夜夜春亚洲嫩草影院| 99精品国产高清一区二区麻豆 | 国产老熟女网站| 久久精品国产一区二区电影| 91福利国产在线观一区二区| 女人天堂av免费在线| 日韩av在线播放人妻| 亚洲精品久久久www小说| 97se亚洲国产综合自在线图片| 中文乱码字幕在线中文乱码| 久久精品人搡人妻人少妇 | 国产精品国三级国产a| 国产69精品久久久久久久| 伴郎粗大的内捧猛烈进出视频观看| a级福利毛片| 男女搞黄在线观看视频| 手机看片自拍偷拍福利| 亚洲va中文字幕无码毛片| 女人与牲口性恔配视频免费| 激情人妻中出中文字幕一区| 亚洲国产精品悠悠久久琪琪| 国产精品视频免费播放 | 亚洲欧美性另类春色|