莫嘉敏， 顏曉東

隨著現(xiàn)代生活方式的不斷變化和人口老齡化，骨質(zhì)疏松和高尿酸血癥患病率不斷上升，是威脅我國中老年人群的重要健康問題，并且這兩種疾病可共存，已成為亟待解決的公共衛(wèi)生問題。骨質(zhì)疏松導(dǎo)致的嚴(yán)重后果是骨折及病死率的增加。骨質(zhì)疏松的發(fā)病與種族、年齡、環(huán)境及疾病等多種因素相關(guān)，對一些影響骨代謝的獨立因素進行相關(guān)機制研究和臨床評估可以幫助骨質(zhì)疏松高風(fēng)險人群實行早期醫(yī)療干預(yù)從而降低骨折及其并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率。目前已有相關(guān)研究報道了尿酸與骨代謝之間的關(guān)系和機制[1]，但尿酸是骨質(zhì)疏松癥的保護因素還是危險因素仍存在爭議。本文對尿酸與骨代謝及骨質(zhì)疏松相關(guān)機制研究進展綜述如下。

1 流行病學(xué)

骨質(zhì)疏松癥是一種以低骨量及骨組織微結(jié)構(gòu)損壞導(dǎo)致骨脆性增加，易發(fā)生骨折為特征的全身性骨骼疾病[2]。統(tǒng)計顯示，我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率女性為20.7%，男性為14.4%，并隨著預(yù)期壽命的增加和70歲以上老年人口的不斷增長，預(yù)計2050年骨質(zhì)疏松癥患者將會上升至5.333億人，與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的骨折到2035年將增加1倍[3]，骨質(zhì)疏松和骨折導(dǎo)致的醫(yī)療費用的負擔(dān)將大幅增長。高尿酸血癥是指在正常嘌呤飲食狀態(tài)下，無論男性還是女性，非同日兩次測得的空腹血尿酸水平超過420 μmol/L[4]。當(dāng)機體嘌呤代謝紊亂時，尿酸分泌過多或腎臟排泄功能障礙，使尿酸在血液中積聚的狀態(tài)。血尿酸超過其在血液或組織液中的飽和度可在關(guān)節(jié)局部形成單鈉尿酸鹽結(jié)晶并沉積，誘發(fā)局部炎性反應(yīng)和組織破壞，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。我國的高尿酸血癥發(fā)病率為13.3%(男性為19.4%，女性為7.9%)，痛風(fēng)的合并發(fā)病率為11.0%(男性為15.0%，女性為0.9%)[5]，且患病率隨年齡增長而增加。血尿酸升高除可引起痛風(fēng)之外，還與腎臟、內(nèi)分泌代謝、心腦血管等系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是過早死亡的獨立預(yù)測因子[6-7]。

2 尿酸代謝過程與生理作用

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，80%由人體細胞代謝產(chǎn)生，20%從食物中獲得，最后會有70%的尿酸通過腎臟排泄，只有30%通過腸道及膽道排泄[8]。在腎臟和腸道中，主要參與尿酸代謝的蛋白分別是尿酸鹽/陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1(recombinant urate transporter 1,URAT1)和葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9(glucose transporter 9,GLUT9)，而尿酸排出困難主要是因為其水溶性差，大多數(shù)動物因其體內(nèi)的尿素酶能將尿酸氧化為尿囊素，尿囊素的水溶性是尿酸的100倍，能將尿酸有效地排出體外[9]。尿酸是強效抗氧化劑，能與活性氧物質(zhì)相互作用，非酶促轉(zhuǎn)化為尿囊素而清除過氧自由基，尿酸與不同的氧化劑發(fā)生反應(yīng)，包括超氧陰離子、氫自由基以及最高濃度的過氧亞硝酸鹽，都是有效清除過氧自由基的物質(zhì)。

3 骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制

骨質(zhì)疏松的發(fā)生發(fā)展主要是由于骨吸收大于骨形成，骨形成與骨吸收的負平衡造成骨丟失。骨吸收依賴于破骨細胞的不斷生成，它主要依靠成骨細胞源性的巨噬細胞集落刺激因子(macrophage colony stimulating factor,M-CSF)與破骨細胞的受體相結(jié)合。其中關(guān)鍵調(diào)節(jié)步驟包括成骨細胞產(chǎn)生的核因子κB受體活化因子配體[receptor activator of nuclear factor κB(NF-κB) ligand,RANKL]與破骨細胞前體細胞上的核因子受體活化因子(receptor activator of NF-κB,RANK)結(jié)合，從而激活NF-κB促進破骨細胞分化[10]。而成骨細胞分泌護骨素(osteoprotegerin,OPG)作為可溶性RANKL的受體與RANKL競爭性結(jié)合，從而抑制破骨細胞的生成。因此，RANKL/OPG的比值反映了骨吸收的程度[11]。除此之外，增齡和雌激素缺乏使免疫系統(tǒng)持續(xù)低度活化處于促炎性反應(yīng)狀態(tài)，而炎性反應(yīng)介質(zhì)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)、白介素(interleukin,IL)及前列腺E會誘導(dǎo)M-CSF和RANKL的表達，刺激破骨細胞生成并抑制成骨細胞，造成骨量減少。雖然雌激素和雄激素在體內(nèi)均具有對抗氧化應(yīng)激的作用，但老年人性激素水平下降可增加體內(nèi)活性氧的堆積，促使間充質(zhì)干細胞、成骨細胞和骨細胞凋亡，使骨形成進一步減少[12]。

4 骨質(zhì)疏松癥與氧化作用

氧化應(yīng)激是年齡依賴性骨質(zhì)減少的基本機制之一，是骨丟失的危險因素，已有大量研究表明氧化應(yīng)激是原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥引起的骨質(zhì)損失發(fā)病機制的重要因素[13]。氧化應(yīng)激是由氧自由基特別是活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生與抗氧化處理自由基的能力失衡而產(chǎn)生，能造成對細胞的氧化損傷[14]。氧化應(yīng)激對成骨細胞和破骨細胞的作用機制主要表現(xiàn)為抑制成骨細胞增殖、分化和成熟，抑制成骨細胞分泌骨基質(zhì)及影響骨基質(zhì)的礦化，導(dǎo)致成骨細胞數(shù)量減少及活性下降，誘導(dǎo)成骨細胞凋亡；另外還會增強破骨細胞的發(fā)育和活性，導(dǎo)致破骨細胞的過度活動造成更多的骨吸收[15]。具體的作用途徑有以下幾點：(1)氧化應(yīng)激產(chǎn)生的活性氧通過調(diào)節(jié)p66shc基因及腫瘤抑制蛋白p53磷酸化，誘導(dǎo)下游細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子及IL-6，促進成骨細胞凋亡基因表達增加，進一步誘導(dǎo)成骨細胞發(fā)生凋亡[16]。(2)氧化應(yīng)激能夠刺激骨形成相關(guān)細胞產(chǎn)生OPG、M-CSF和RANKL等重要調(diào)節(jié)因子，破骨細胞前體在M-CSF和RANKL的作用下發(fā)生增殖、分化，并促進破骨細胞相關(guān)基因如抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate resistant acid phosphatase,TRACP)以及降鈣素受體等的表達，轉(zhuǎn)導(dǎo)骨吸收信號，抑制破骨細胞的凋亡，從而誘導(dǎo)骨吸收的形成，使得骨組織脫礦、溶解[17]。(3)氧化應(yīng)激也可能通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)和NF-κB信號通路阻礙早期成骨細胞分化標(biāo)志基因Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2(Runt-related transcription factor 2,Runx2)的磷酸化及Ⅰ型膠原表達，抑制骨髓間充質(zhì)干細胞過度分化為脂肪細胞，同時減弱成骨分化能力，造成骨量丟失[18]。

5 尿酸對骨代謝的作用

血清尿酸是一種強大的內(nèi)源性抗氧化劑，參與氧化還原反應(yīng)，并具有抗氧化和抗DNA損傷作用[19]，尿酸可以通過其強烈的抗氧化作用降低破骨細胞前體中活性氧的含量。還可以時間和濃度依賴性方式促進人骨間充質(zhì)干細胞(human bone mesenchymal stem cells,HBMSCs)增殖和分化為成骨細胞，并抑制脂肪發(fā)生分化，從而減少骨質(zhì)疏松發(fā)生[20]。除此之外，尿酸通過增加Wingless基因相關(guān)整合位點和β-連環(huán)蛋白(β-catenin)信號通路，下調(diào)11β羥基類固醇脫氫酶1型表達，對軟骨細胞以及成骨細胞的成熟、分化及骨基質(zhì)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄過程起調(diào)節(jié)作用，促進HBMSCs的骨質(zhì)發(fā)生分化[21],刺激再生干細胞，誘導(dǎo)成骨細胞發(fā)生，抑制成骨細胞和骨細胞凋亡來增加骨質(zhì)量。

6 尿酸與骨質(zhì)疏松的關(guān)系

目前，尿酸是骨質(zhì)疏松癥的保護因素還是危險因素存在爭議。在我國，有研究報道高水平血清尿酸與較高的骨密度相關(guān)[22-24]。在日本，圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后的女性中，較高的尿酸水平與較高的腰椎骨密度呈線性相關(guān)[25]。在韓國，有研究表明血清尿酸作為抗氧化劑可能對絕經(jīng)后婦女的骨代謝產(chǎn)生有益影響，認(rèn)為血清尿酸可能是預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折發(fā)生的保護因素[26]。在荷蘭，一項回顧性縱向研究報告也稱血清較高尿酸水平與較高骨密度相關(guān)，可能是骨代謝的保護因素[27]。除此之外，在合并有不同疾病的骨質(zhì)疏松人群中也做了類似研究，在2型糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了血清尿酸與骨密度之間的正相關(guān)關(guān)系[28]。還有針對強直性脊柱炎男性患者的研究，報道結(jié)果顯示強直性脊柱炎患者中尿酸和骨密度之間的關(guān)系呈“倒U形”相關(guān)，并認(rèn)為將尿酸保持在300～360 μmol/L有助于防止發(fā)生骨質(zhì)疏松，但是異常增高的尿酸水平會導(dǎo)致關(guān)節(jié)和骨中尿酸結(jié)晶沉積造成骨破壞，這對患者的生活質(zhì)量有不利影響[29]。然而，有部分研究數(shù)據(jù)并不支持正相關(guān)假設(shè)，Zhao等[30]關(guān)于我國2型糖尿病絕經(jīng)后婦女尿酸與骨礦物質(zhì)密度關(guān)聯(lián)的住院研究中，尿酸和腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate,eGFR)被發(fā)現(xiàn)與骨密度和T評分呈正相關(guān)，但調(diào)整了體重指數(shù)、年齡、血壓、血糖、血脂譜和其他因素后，尿酸和eGFR并不是絕經(jīng)后2型糖尿病婦女發(fā)生骨質(zhì)疏松的獨立危險因素或保護因素。還有一項橫斷面研究分析表明，較高的骨密度在未經(jīng)調(diào)整的分析中與較高的尿酸水平相關(guān)，但在調(diào)整潛在混雜因素后，這些關(guān)聯(lián)在統(tǒng)計上變得不顯著[31]。另外，部分研究表明過高或過低尿酸水平可抑制骨形成，促進骨吸收，降低骨密度，對骨代謝有不良影響，增加骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險[32]。尤其當(dāng)血尿酸>540 μmol/L時，可能是由于尿酸鹽晶體促進破骨細胞生長和成骨細胞活性降低，對骨代謝有一定的負面影響。還有尿酸鹽結(jié)晶沉積在腎臟，使1a-羥化酶活性下降，導(dǎo)致腸道吸收鈣能力減弱影響骨代謝[33]。因此，認(rèn)為血尿酸在正常值或偏高于正常水平的范圍，對骨代謝可能有保護作用，骨形成能力增強，骨密度升高，提示尿酸水平在此范圍內(nèi)可促進骨形成，有助于降低骨質(zhì)疏松癥發(fā)生風(fēng)險[34-35]。這些相互矛盾的結(jié)果可能是受年齡、性別、種族、受試者數(shù)量、研究設(shè)計和分析數(shù)據(jù)時控制的混雜因素所影響，還有調(diào)節(jié)骨量及其礦物質(zhì)含量的幾種基因多態(tài)性的影響。但是關(guān)于尿酸預(yù)測骨質(zhì)疏松的合適界值水平，不同研究人群、研究方法中都給出了不同的結(jié)論，關(guān)于該界值的確定需要更大的樣本量及更精確的統(tǒng)計方法來確定。

7 小結(jié)與展望

近年來我國高尿酸血癥合并骨質(zhì)疏松癥的患病率呈現(xiàn)逐年升高的流行趨勢，而骨質(zhì)疏松會導(dǎo)致脆性骨折的發(fā)生，增加骨折發(fā)病率、病死率和醫(yī)療費用，造成重大公共衛(wèi)生健康影響。生理范圍偏高的尿酸水平借助抗氧化機制可能對機體骨密度和骨代謝發(fā)揮有益作用，有利于預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生；而過高或過低尿酸水平可抑制骨形成，促進骨吸收，降低骨密度，這些研究為尿酸與骨代謝關(guān)系和機制提供重要依據(jù)，也為高尿酸血癥、痛風(fēng)與骨質(zhì)疏松的防治提供研究和臨床依據(jù)。但尿酸與骨質(zhì)疏松癥之間的相關(guān)性影響還存在爭議，需要更多的研究來確定尿酸與骨質(zhì)疏松之間的確切機制及影響關(guān)系。