杜菲 劉芳 蔣曦依 唐慧娟 程永然 陳錦飛 陳天輝浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，杭州00； 臺州市中醫(yī)院八病區(qū)，浙江臺州8000； 杭州醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院（職業(yè)病防治研究所） 00； 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬泰康仙林鼓樓醫(yī)院腫瘤中心006； 中國科學(xué)院大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（浙江省腫瘤醫(yī)院）省腫瘤防治辦公室/中國科學(xué)院腫瘤與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所，杭州00

胃癌是我國最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤， 根據(jù)2015年全國腫瘤登記中心數(shù)據(jù)顯示， 我國胃癌新發(fā)病例約40.3 萬例，死亡約29.1 萬例，其發(fā)病率和病死率分別位于我國所有癌癥的第2 位和第3 位[1]。 幽門螺桿菌（Hp）感染是胃癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。 個(gè)體感染Hp 后的臨床表現(xiàn)多樣，約1%感染者最終發(fā)展為胃癌[2-3]。 Hp 感染后所致不同臨床結(jié)局可能與Hp 毒力因子的不同分型有關(guān)， 攜帶毒力較強(qiáng)的因子可能與胃癌及其癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。 此外，遺傳易感性也可能影響著人體對Hp 感染的反應(yīng)性。 本文就Hp 毒力因子和人體遺傳易感性與胃癌及其癌前病變之間關(guān)聯(lián)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、Hp 毒力因子

1.細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A（CagA）

CagA 基因編碼的CagA 蛋白可引起宿主胃黏膜上皮細(xì)胞發(fā)生形態(tài)學(xué)變化。 CagA 基因的3' 端可變區(qū)重復(fù)序列包含多個(gè)谷氨酸-脯氨酸-異亮氨酸-酪氨酸-丙氨酸（EPIYA）基序，其可分為A、B、C、D 四個(gè)位點(diǎn)。 El Khadir 等[4]研究發(fā)現(xiàn)，與EPIYA-C 位點(diǎn)相比，EPIYA-D 位點(diǎn)與SHP-2 結(jié)合的親和力更高，誘導(dǎo)上皮細(xì)胞形態(tài)改變的能力更強(qiáng)。 一項(xiàng)薈萃分析也顯示，與單個(gè)EPIYA-C 位點(diǎn)相比，單個(gè)EPIYA-D 位點(diǎn)可增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.91, 95%CI： 1.19～3.07）[5]。 此外，有研究發(fā)現(xiàn)EPIYA-C 位點(diǎn)的數(shù)目可影響CagA的磷酸化程度及其與SHP-2 的結(jié)合能力， 攜帶多個(gè)EPIYA-C 位點(diǎn)的CagA 可誘發(fā)腸上皮化生，使胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[4]。 Talarico 等[6]對中國人群的研究發(fā)現(xiàn)，70%的CagA 上含有EPIYA-D 位點(diǎn)，僅22%含有EPIYA-C 位點(diǎn)，而感染含有EPIYA-D 位點(diǎn)的CagA陽性Hp 菌株與胃癌顯著相關(guān)。 因此，含有單個(gè)EPIYA-D 位點(diǎn)或多個(gè)EPIYA-C 位點(diǎn)的CagA 可能是預(yù)測胃癌或癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的潛在標(biāo)記。

2.空泡毒素（VacA）

VacA 是另一種廣泛研究的Hp 毒力因子，可引起上皮細(xì)胞出現(xiàn)空泡樣變，誘導(dǎo)胃黏膜病變[7]。vacA基因上有3 個(gè)可變區(qū)域：信號肽（s）區(qū)域、中間（m）區(qū)域和過渡（i）區(qū)域，均包含兩個(gè)不同的等位基因（s1/s2，m1/m2，i1/i2）[8]。vacA上不同等位基因的組合決定了細(xì)胞空泡化活性，與胃癌及癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)，vacA s1m1基因型菌株可產(chǎn)生大量毒素，且胃上皮細(xì)胞空泡形成活性較高，增加胃癌 的 發(fā) 生 風(fēng) 險(xiǎn) （OR=1.75，95%CI：1.04～2.96）； 而s1m2型（OR=0.81，95%CI：0.34～1.96）與s2m2型（OR=0.62，95%CI：0.18～2.14）編碼毒性較低的vacA，與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性較小[9]。 研究發(fā)現(xiàn)，i1型vacA比i2型具有更強(qiáng)的空泡細(xì)胞毒素活性， 與胃癌及癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性更大 （OR=3.00，95%CI：1.08～8.32）[10]。

3.中性粒細(xì)胞激活蛋白（NAP）

NAP 由napA基因編碼產(chǎn)生， 幾乎所有的Hp 菌株均表達(dá)該基因。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp-NAP 血清陽性者胃炎的患病風(fēng)險(xiǎn)為陰性者的4.62 倍（OR=4.62，95%CI：1.50～14.22），而胃癌的患病風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)9.07 倍（OR=9.07，95%CI：1.99～42.0）[11]。NAP參與Hp 感染的多個(gè)過程， 與胃黏膜炎癥甚至胃癌的發(fā)生密切相關(guān)，不僅是重要的毒力因子，也是目前研究較多的一種疫苗候選抗原。

4.新近發(fā)現(xiàn)的毒力因子

外膜蛋白（Omp）具有良好的抗原性，產(chǎn)生的黏附素可使Hp 黏附于胃黏膜。 Epplein 等[12]在山東省臨朐縣胃癌高發(fā)區(qū)發(fā)現(xiàn)：在13 種血清Hp 相關(guān)抗原中，Omp 與胃癌前病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性最強(qiáng)（OR=5.37，95%CI：4.20～6.89），Hp0305 也顯示出較強(qiáng)的相關(guān)性（OR=3.85，95%CI：3.04～4.88），表明血清中Omp 和Hp0305 陽性可能是胃黏膜病變進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。 一項(xiàng)結(jié)合了中國、日本和韓國三大胃癌高發(fā)國的研究也發(fā)現(xiàn)， 血清Hp0305 陽性的吸煙者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的1.46 倍（OR=1.46，95%CI：1.10～1.93）[13]。 然而西班牙和伊朗的研究并未發(fā)現(xiàn)Omp 或Hp0305 與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性[14-15]，這可能是由于編碼Omp 和Hp0305 蛋白的基因多態(tài)性在不同地區(qū)之間的表達(dá)差異。 因此，未來需針對Omp和Hp0305 與胃癌及其癌前病變的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行更深入的研究。

Hp 菌株上含有大約1600 個(gè)基因，其編碼的不同毒力因子之間相互作用、相互影響，與胃癌及癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。 目前開展的研究僅鑒定出Hp 菌株上小部分毒力因子，未來仍需基于大樣本的胃癌及癌前病變的患者，對Hp進(jìn)行全面的全基因組關(guān)聯(lián)分析（GWAS），以篩選出其他重要的毒力因子。

二、遺傳易感性

細(xì)胞因子的基因多態(tài)性可影響細(xì)胞因子的表達(dá)水平及個(gè)體對疾病的遺傳易感性[16]。 目前研究最多的炎癥相關(guān)易感基因，包括IL-1β、IL-8 等促炎細(xì)胞因子和IL-10 等抗炎細(xì)胞因子，在胃癌及癌前病變的發(fā)生發(fā)展過程中起重要作用。 此外，GWAS 發(fā)現(xiàn)前列腺干細(xì)胞抗原（PSCA）、ABO 抗原等遺傳位點(diǎn)也與胃癌及癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

1.IL-1β

IL-1β 基因編碼產(chǎn)物IL-1β 是一種促炎細(xì)胞因子， 也是一種內(nèi)源性胃酸分泌抑制劑。 Sultana 等[17]發(fā)現(xiàn)，IL-1β-31（T>C）和IL-1β-511（C>T）均可增加胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)（OR=1.85,95%CI：1.30～2.63）。 Drici 等[18]發(fā)現(xiàn)IL-1β-511（C>T）還與慢性萎縮性胃炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān) （OR=4.29, 95%CI：1.54～11.90）。 Hong 等[19]的研究也表明Hp 感染與IL-1β 基因多態(tài)性具有協(xié)同作用，影響胃癌及癌前病變的發(fā)生發(fā)展過程。

2.IL-8

IL-8 是一種中性粒細(xì)胞激活細(xì)胞因子。 一項(xiàng)薈萃分析顯示IL-8-251 T>A 多態(tài)性與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)[20]。Chang 等[21]發(fā) 現(xiàn)，IL-8-251T/A 基 因 型 可 使IL-8 表 達(dá) 增 加，并與重度萎縮性胃炎（OR=2.06，95%CI：1.01-4.21）及胃癌（OR=1.71，95%CI：1.07～2.72）的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。 Caleman Neto 等[22]也認(rèn)為：IL-8-251T/A 基因型可能增加Hp 陽性感染率， 與胃癌及癌前病變的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。

3.IL-10

IL-10 是一種重要的抗炎細(xì)胞因子， 可下調(diào)IL-1 和影響腫瘤壞死因子（TNF）等致炎細(xì)胞因子的表達(dá)水平，在維持非炎癥免疫狀態(tài)中起重要作用[23]。 IL-10 基因定位于染色體1q31-32 上，在轉(zhuǎn)錄起始部位上游有3 個(gè)啟動子多態(tài)性位點(diǎn)：IL-10-1082（A>G）、IL-10-592（C>A）和IL-10-819（T>C）[24]。Cárdenas 等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-10-1082（A>G）基因型與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān)（OR=7.58，95%CI：0.77～74.06）。 一項(xiàng)薈萃分析顯示，IL-10-592 （C>A） 與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān) （OR=1.15，95%CI：1.02～1.31），而IL-10-819（T>C）與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)[26]。 然而，Liu 等[27]在中國人群中發(fā)現(xiàn)，IL-10-819（T>C）與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān) （OR=0.42，95%CI：0.21～0.83），但可顯著增加萎縮性胃炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) （OR=1.79，95%CI：1.02～3.13）。Cui 等[28]研究也證實(shí)，IL-10-819（T>C）中的T 等位基因可使胃癌風(fēng)險(xiǎn)降低（OR=0.87, 95%CI： 0.77～0.97），可能在胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中起到保護(hù)作用。

4.ABO 抗原

人類ABO 基因有A、B 和O 三個(gè)等位基因，主要編碼糖基轉(zhuǎn)移酶，是細(xì)胞間黏附和膜信號傳導(dǎo)的重要介質(zhì)。Mao 等[29]發(fā)現(xiàn)，與OO 基因型相比，AO 基因型攜帶者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為其1.14 倍（95%CI：1.03～1.26），而AB 基因型攜帶者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為其1.18 倍（95%CI：1.02～1.36）。 Oh 等[30]發(fā)現(xiàn)與不含B 等位基因的ABO 基因型相比， 攜帶BO 基因型 （OR=0.73,95%CI：0.59～0.91）與BB 基因型（OR=0.54,95%CI：0.33～0.86）均可使胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。 此外，Rizzato 等[31]分析發(fā)現(xiàn)， 在A 型血者中，Hp CagA 陽性相關(guān)的腸上皮化生與不典型增生的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加 （OR=3.82，95%CI=2.80～5.20）， 表明ABO 基因是Hp 陽性感染者在胃癌進(jìn)展過程中的危險(xiǎn)因素， 但這種相關(guān)性高度依賴于Hp 菌株上CagA 蛋白的存在狀態(tài)。另有研究表明，O 型血人群感染Hp 的幾率較B 型血人群和AB 型血人群增加約16.3%[32]。因此， ABO 基因與Hp 感染在胃癌發(fā)生過程中的交互作用有待闡明。

5.PSCA

PSCA 在細(xì)胞黏附、增殖和活化中起著重要作用，目前以對rs2294008（C>T）和rs2976392（G>A）研究最廣泛。Yan 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，PSCA rs2294008（C>T）和rs2976392（G>A）的等位基因多態(tài)性均與中國人群胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。Ichikawa 等[34]發(fā)現(xiàn)PSCA rs2294008 的T 等位基因多態(tài)性（C/T 和T/T）與萎縮性胃炎（OR=2.04，95%CI：1.12～3.71）及胃癌（OR=1.71，95%CI：1.01～2.79） 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著有關(guān)。 然而，Chandra 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，在亞洲人群中PSCA rs2976392（G>A）與胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)不相關(guān)。 因此， PSCA 基因多態(tài)性與胃癌進(jìn)展之間的相關(guān)分子機(jī)制還有待進(jìn)一步地探討。

三、結(jié)語

綜上所述，Hp 毒力因子的不同亞型和人體遺傳易感基因的基因多態(tài)性， 與胃癌及其癌前病變的發(fā)生存在關(guān)聯(lián)，但迄今國內(nèi)外對這方面的文獻(xiàn)報(bào)道較少，來自我國人群的報(bào)道尤為罕見，且研究結(jié)論仍存在較大的不一致性。 未來仍需在我國胃癌高發(fā)人群中開展更多高質(zhì)量的大樣本研究，以發(fā)現(xiàn)更多的Hp 毒力因子亞型及人體遺傳易感基因單核苷酸多態(tài)性位點(diǎn)，深入探索這兩者及其交互作用在胃癌及癌前病變發(fā)生發(fā)展過程中的關(guān)聯(lián)，進(jìn)一步揭示胃癌及其癌前病變發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜病因，為胃癌及其癌前病變的早期診斷和個(gè)性化治療提供新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突