朱清亮，雷加明

我國肝病患者人口數(shù)量大，部分肝病轉(zhuǎn)歸為肝硬化階段，其中肝硬化門脈高壓將極大增加食管胃靜脈曲張破裂出血(esophagogastric variceal bleeding,EVB)、頑固性腹水、門靜脈血栓等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險，增加肝硬化患者的不良事件的發(fā)生，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量以及生存期，對我國經(jīng)濟社會發(fā)展帶來嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。肝硬化門脈高壓，特別是靜脈曲張破裂出血的防治不僅是一項現(xiàn)實意義重大的衛(wèi)生工程，更是落實“健康中國”國家戰(zhàn)略的重要舉措。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)能夠顯著降低門靜脈壓力，但是該治療手段對于患者的受益程度、治療時機以及適應(yīng)證存在一定爭議，使得TIPS治療在我國開展受限，可能延誤了部分患者獲益。本文主要從目前對早期門脈高壓處理不足及危害性入題，簡述了TIPS手術(shù)的歷史起源、臨床實踐中地位演變以及當(dāng)前世界各地指南共識等方面，著重討論TIPS處理的時機以及適應(yīng)證，回顧了目前諸多臨床隊列研究結(jié)論觀點，闡明早期TIPS(early TIPS)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并對早期TIPS相關(guān)的治療提出展望。

1 概述

EVB是肝硬化門脈高壓所致危急重癥，首次出血患者6周死亡率為15%～20%[1-2]，若不采取措施，其1年再出血風(fēng)險約為60%[3-4]。如何有效控制急性出血及防止再出血一直都是臨床關(guān)注的重點[5]。大多數(shù)門脈高壓都繼發(fā)于肝硬化患者，隨著疾病的進展，門脈壓力不斷升高，異位分流開放。曲張靜脈破裂出血、頑固性腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等肝硬化失代償事件威脅患者的生存質(zhì)量，死亡風(fēng)險大大增加[6-7]。急性靜脈曲張出血(acute variceal bleeding，AVB)的一般治療措施是血管活性藥物(特利加壓素或生長抑素及類似物)聯(lián)合診斷時的內(nèi)鏡治療，以及盡早預(yù)防性使用抗生素[8]。大部分患者經(jīng)過上述治療后，出血能夠得到有效控制。約20%的AVB對一般治療(血管活性藥物+內(nèi)鏡下治療)應(yīng)答不良，出血仍然不能控制，其死亡率高達(dá)30%～50%。20世紀(jì)60年代，美國Dotter研究所的R?sch及其團隊[9]首先進行了TIPS的實驗研究，TIPS是一種放射影像學(xué)引導(dǎo)的手術(shù)，目的是通過微創(chuàng)方法在門靜脈系統(tǒng)和肝靜脈系統(tǒng)之間建立一個分流器來降低門靜脈高壓[10]。通過這種干預(yù)方法，門靜脈壓力顯著降低。對于藥物和內(nèi)鏡治療無法控制的出血或者反復(fù)發(fā)生的出血，TIPS的止血率較高(93%～100%)，但是其早期病死率仍然沒有降低(27%～55%)[11-12]。TIPS最初被設(shè)想用于頑固性靜脈曲張出血的搶救治療，但60多年后的今天它仍然是臨床和生物醫(yī)學(xué)研究的熱點，甚至有著更重要的角色。TIPS早期支架長期通暢性差，血栓形成風(fēng)險高，肝性腦病發(fā)生率增加。置入TIPS后的門靜脈分流常導(dǎo)致肝功能紊亂，嚴(yán)重時會發(fā)生肝功能損害。隨著覆膜支架的出現(xiàn)，分流器功能障礙的發(fā)生率顯著降低，但肝性腦病和早期肝衰竭仍然是TIPS術(shù)后的重要問題。經(jīng)過幾十年的發(fā)展，TIPS已成為治療門靜脈高壓重要的手段之一。TIPS的典型適應(yīng)證包括：(1)挽救內(nèi)科治療失敗的急性食管靜脈曲張(esophageal varices，EV)破裂出血——挽救性TIPS(rescue TIPS)；(2)早期預(yù)防高?；颊逧V再出血——早期TIPS；(3)作為二線方案預(yù)防EV再出血；(4)治療胃靜脈(gastric varices，GV)出血；(5)治療肝硬化頑固性腹水及布加綜合征(Budd-Chiari syndrome，BCS)。目前TIPS的兩個主要適應(yīng)證為靜脈曲張出血和難治性腹水[13]。因為TIPS在降低門靜脈壓力上有著明顯的效果，另一方面，仍有部分患者經(jīng)藥物和內(nèi)鏡一線治療后出現(xiàn)再次出血，且患者肝功能等基本情況較差，對出血的耐受性較差。而每一次出血對患者而言都是一次“打擊”，其發(fā)生肝性腦病、低血容量休克、膿毒血癥、腎功能失常將顯著增加。因此，這些再次接受挽救性TIPS治療的患者，多數(shù)不是死于再出血，而是死于多次出血“打擊”后的多器官功能衰竭[14-15]。因此，臨床上救治“治療失敗”最好的辦法是預(yù)防“治療失敗”的發(fā)生。如果早期實施TIPS，從根源上控制門靜脈壓力，減輕曲張靜脈負(fù)荷，控制出血，那么有可能提高患者生存質(zhì)量，甚至顯著降低患者死于出血引起的多器官功能衰竭的風(fēng)險。TIPS干預(yù)時機將是我們關(guān)注的焦點。

2 挽救性TIPS

既往的指南推薦，TIPS僅作為挽救性的措施用于上述一般治療失敗后的急性出血患者。采用TIPS挽救內(nèi)科治療失敗的急性EV出血的止血成功率為93%，再出血率為12%[16]。國內(nèi)有關(guān)門脈高壓TIPS相關(guān)指南及專家共識，如2016年《肝硬化門靜脈高壓食管胃靜脈曲張出血的防治指南》[17]；2017年中華醫(yī)學(xué)會放射學(xué)分會介入學(xué)組《經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)專家共識》[18]；2019年中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會脾及門靜脈高壓外科學(xué)組《肝硬化門靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識》[19]。這些指南共識推薦：肝功能Child-Pugh A級患者，經(jīng)藥物和內(nèi)鏡治療失敗的急性出血，覆膜支架TIPS可以作為挽救措施(B，1)。但這些內(nèi)容大多參照自歐洲的BavenoⅥ共識[20]、美國肝病研究學(xué)會(American Association for the Study of Liver Diseases,AASLD)[21]實踐指導(dǎo)、2015年《英國關(guān)于肝硬化患者靜脈曲張出血管理的指南》[8]，而這些共識意見主要基于歐美人群的數(shù)據(jù)。我國肝硬化患者多為乙肝患者，存在病毒持續(xù)破壞肝細(xì)胞情況，而歐美地區(qū)以酒精性肝硬化為主，存在代謝等紊亂，因此兩者在肝細(xì)胞破壞靶點、纖維化演變過程以及肝臟病理改變上存在明顯差異，且在種族不同導(dǎo)致的基礎(chǔ)肝體積上亦存在差異。有關(guān)TIPS與內(nèi)鏡治療EVB的對照研究表明，TIPS能減少患者的再出血，但兩者生存率無明顯差異[22-24]。另外兩項比較TIPS與內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療預(yù)防肝硬化再出血的單中心隨機對照研究的結(jié)果提示，接受TIPS治療者的再出血率明顯低于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療，兩種治療后肝性腦病的發(fā)生率及生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TIPS治療明顯提升了門靜脈的開通率[25-26]。因此，積極TIPS處理的理論實踐逐漸被積極討論研究。

3 早期TIPS

早期TIPS的時間點是一個關(guān)鍵，TIPS干預(yù)時機近年來是臨床研究熱點。2004年Monescillo等[27]首先發(fā)表了關(guān)于早期TIPS的研究，對116例肝硬化合并AVB患者在入院后24 h內(nèi)進行肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient,HVPG)測量評估，并將52例HVPG>20 mmHg門靜脈高壓患者按1∶1隨機分入TIPS組和傳統(tǒng)治療組，結(jié)果顯示，與傳統(tǒng)治療比較，早期TIPS可顯著提升AVB伴HVPG>20 mmHg者的生存獲益。但是該研究結(jié)果并沒有得到廣泛應(yīng)用，這是因為很多中心無法測量HPVG，特別是對于急性靜脈曲張的患者緊急早期測量HVPG就更加難以實現(xiàn)。2010年García-Pagn等[28]的臨床對照研究則是采用臨床標(biāo)準(zhǔn)對Child-Pugh B級伴活動性出血或Child-Pugh C級<14分的肝硬化合并AVB者實施早期TIPS的國際多中心隨機對照研究。63例符合上述標(biāo)準(zhǔn)的AVB患者被隨機分入早期TIPS組和傳統(tǒng)治療組，早期TIPS組治療后24個月的曲張靜脈再出血率及生存率明顯優(yōu)于傳統(tǒng)治療組。對于Child-Pugh A級的患者，出血后6周病死率幾乎為零，而Child-Pugh C級患者的6周病死率高達(dá)15%～30%[29]。該研究表明早期TIPS與內(nèi)鏡治療EVB患者相比，早期TIPS能降低患者的止血失敗率及增加1年存活率。Mauro和Gadano[30]亦認(rèn)為早期TIPS與內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療相比，可以更有效地防止再出血，從而提高生存率。此外，如Njei[31]、Thabut[32]及Lv[33]等分別總結(jié)了美國、法國及中國關(guān)于早期TIPS的研究結(jié)果：對于具有高危治療失敗風(fēng)險的肝硬化合并AVB者實施早期TIPS治療，可顯著改善其預(yù)后。在一個高風(fēng)險肝硬化患者亞組中，盡早實施TIPS不僅可以實現(xiàn)早期控制出血，而且可以提高生存率?；仡櫺匝芯堪l(fā)現(xiàn)早期使用覆膜支架并執(zhí)行“嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)”的TIPS策略，對AVB患者的預(yù)后良好[34-35]。研究顯示早期TIPS與終末期肝病模型(model for end-stage liver disease,MELD)≥19分或Child-Pugh C級肝硬化患者的生存改善相關(guān)，但與MELD≤11分或Child-Pugh A級肝硬化患者無關(guān)[36]。此外，一項隊列研究發(fā)現(xiàn)早期TIPS治療AVB具有良好的生存效果[37]。以上趨于統(tǒng)一的觀點是：Child-Pugh B級及伴活動性出血/Child-Pugh C級<13分定義為高危出血風(fēng)險，是早期TIPS的適應(yīng)證，早期TIPS要優(yōu)于內(nèi)鏡聯(lián)合藥物治療，而且提示Child-Pugh C級患者亦能夠得到生存獲益。同樣有關(guān)于早期TIPS的Meta分析顯示，目前臨床上早期TIPS使用率較低[38-41]。Meta分析得出早期TIPS對肝硬化伴AVB患者是一種可行的治療選擇，尤其對高危患者有改善生存率的作用，國內(nèi)許多學(xué)者也得出相同結(jié)論[42-43]。由此，多個國際及國內(nèi)指南、共識(AASLD指南、英國胃腸病學(xué)會指南以及Baveno門靜脈高壓專家共識)均推薦[20-21，33，44]，對于藥物和內(nèi)鏡初始治療失敗率高的AVB患者(如Child-Pugh C級<14分或Child-Pugh B級伴有活動性出血)，必須考慮早行覆膜支架TIPS(應(yīng)在72 h內(nèi)，最好24 h內(nèi))。然而，不盡人意的是，早期TIPS的應(yīng)用率仍然較低。歐洲的兩項大型觀察性研究顯示，僅有7%～13%的靜脈曲張破裂出血患者接受了早期TIPS治療，臨床醫(yī)師對早期TIPS是否能改善肝硬化AVB患者的生存尚缺乏信心，很多中心不具備TIPS技術(shù)條件是主要的原因[32，45]。但是，早期TIPS的最佳適應(yīng)人群仍然存在爭議。首先早期TIPS標(biāo)準(zhǔn)納入“高?！被颊叩挠^察性研究中，早期TIPS與一般治療相比并沒有明顯延長生存期[22]。其次，有研究發(fā)現(xiàn)，Child-Pugh B級伴有活動性出血、接受一般治療患者的6周死亡率(7%～11%)明顯低于Child-Pugh C級患者(30%～37%)，并且與Child-Pugh B級不伴有活動性出血患者的6周死亡率(7%～11%)無明顯差異[31]。早期TIPS是否能改善其生存，2019年Lv等[36]在Gut上發(fā)表了臨床研究文章，研究表明，與一般治療組相比，早期TIPS組6周死亡的相對風(fēng)險降低了80%，1年死亡的相對風(fēng)險降低了51%。研究顯示對肝功能Child-Pugh C級或Child-Pugh B級伴有內(nèi)鏡下活動性出血的患者，在出血后72 h內(nèi)行覆膜支架TIPS，與藥物聯(lián)合內(nèi)鏡治療相比，不僅能降低控制出血失敗或再出血率(1年發(fā)生率3% vs 33%)，還能提高患者的生存率(1年生存率86% vs 61%)，并且降低了肝性腦病的發(fā)生率(1年發(fā)生率20% vs 40%)。此外，該研究還顯示早期TIPS降低了控制出血失敗的再出血率以及腹水的新發(fā)和再發(fā)率，并且沒有增加肝性腦病的風(fēng)險。

4 提前TIPS干預(yù)：優(yōu)先TIPS(pre-emptive TIPS,pTIPS)

當(dāng)今在多學(xué)科合作的基礎(chǔ)上，危險分層、個體化管理已成為治療門脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的主流。門脈高壓是影響靜脈曲張發(fā)展和其他肝臟相關(guān)失代償風(fēng)險的主要因素，根據(jù)個體風(fēng)險針對性治療門靜脈高壓患者可以改善預(yù)后。最近的數(shù)據(jù)支持了這樣一種觀點[46]，即根據(jù)患者的特點制定治療方案可以有效地改善預(yù)后，提高生存率。非選擇性β受體阻滯劑(non-selective β-blockers,NSBB)聯(lián)合內(nèi)鏡下套扎是預(yù)防曲張靜脈再出血的一線治療方案，同時指南提出一線治療失敗后再行TIPS[47]，一定程度上承認(rèn)TIPS較一般治療在止血方面具有更突出的效果，所以二級預(yù)防時，是否可以如同早期TIPS的處理：篩選出對一線治療應(yīng)答不良的高危因素，對適應(yīng)證的把控，從而提前進行TIPS干預(yù)，使患者獲益更多。在AVB的情況下，失敗和再出血的風(fēng)險可以預(yù)測，允許早期升級治療，即pTIPS，這可以提高患者的生存時間。同時根據(jù)肝功能和對NSBB的血流動力學(xué)反應(yīng)對靜脈曲張復(fù)發(fā)性出血風(fēng)險進行分層，可以進行個體化治療，從而提高生存率和避免不良事件。目前一線治療為NSBB治療，其目標(biāo)是使HVPG降低至12 mmHg以下或較基線下降至少20%，但是存在再出血以及HVPG應(yīng)答不良情況，在一項對TIPS放置后不同時間點門靜脈壓力梯度(portal pressure gradient,PPG)值的患者的回顧性研究中，TIPS后PPG降低至12 mmHg，與肝硬化患者隨訪檢查時無進一步出血或腹水相關(guān)[48]。因此，對于NSBB反應(yīng)不良患者需提前處理，避免首次出血。在過去的20年里，多項研究重新定義了TIPS在靜脈曲張出血和難治性腹水管理中的作用，同時探索其在其他肝硬化并發(fā)癥，如胸水、門脈高壓胃病、異位靜脈曲張、肝腎綜合征、肝肺綜合征、非腫瘤門靜脈血栓形成和乳糜性腹水中的應(yīng)用[49]。胃靜脈曲張出血(gastric variceal bleeding，GVB)有較高的早期再出血率[50-51]，特別是孤立優(yōu)先考慮覆膜支架TIPS控制急性出血。尤其是食管胃靜脈曲張1型(gastroesophageal varices type 1,GOV1)、食管胃靜脈曲張2型(gastroesophageal varices type 2,GOV2)及孤立胃靜脈曲張(isolated gastric varices,IGV)靜脈曲張出血的高?；颊?Child-Pugh C級≤13分或Child-Pugh B級伴活動性出血)，應(yīng)在72 h內(nèi)(最好在24 h內(nèi))行覆膜支架TIPS治療[52]。研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑的二級預(yù)防和內(nèi)鏡下靜脈曲張結(jié)扎再出血的發(fā)生，特別是在前6周，可能比晚期再出血對死亡風(fēng)險有更大的影響[53]。存在腹水或肝性腦病，MELD評分12分和HVPG>20 mmHg可以認(rèn)為患者有早期再出血的風(fēng)險[54]。一項多中心觀察性研究發(fā)現(xiàn)，急性-慢性肝功能衰竭的存在與再出血和死亡率獨立相關(guān)[55]，pTIPS提高了急性-慢性肝功能衰竭患者6周和1年的生存率，可獲得較好生存結(jié)局[56]。門靜脈血栓形成無論是否合并肝硬化，如出現(xiàn)以下情況則可考慮行TIPS：經(jīng)抗凝治療滿6個月無效或血栓仍進展；存在抗凝治療的絕對禁忌證[57]。TIPS通過建立門體分流道降低門靜脈壓力，血流速度提高，血栓形成血流動力學(xué)紊亂得到控制并預(yù)防血栓的復(fù)發(fā)；另外，通過建立門體分流道，應(yīng)用介入手術(shù)方法開通門靜脈血栓[58]。對于頑固性腹水或難治性腹水(1年內(nèi)發(fā)生3次張力性腹水)，TIPS較藥物/保守治療更有效，并顯著減少穿刺抽放腹水的需要，改善尿鈉排泄和血肌酐清除，并且可延長無肝移植計劃患者生存期[59-60]。目前鮮見關(guān)于TIPS治療肝肺綜合征的研究。關(guān)于是否盡早使用TIPS預(yù)防急性腎損傷和肝腎綜合征(hepatorenal syndrome,HRS)，指南推薦：TIPS可作為2型HRS(緩慢進展的中度腎功能衰竭，血肌酐水平在133～226 μmol/L)的有效治療方法，經(jīng)TIPS治療可有效提高腎小球濾過率，降低血肌酐及醛固酮水平。在西方國家需進行骨髓移植患者中，不建議TIPS用于肝竇阻塞綜合征(hepatic sinusoidal obstruction syndrome,HSOS)，但可考慮TIPS作為肝移植的過渡治療。我國TIPS指南指出：對于HSOS內(nèi)科治療效果不佳者，可行TIPS控制。對于BCS患者，其肝靜脈廣泛性閉塞、肝靜脈節(jié)段性閉塞未能開通肝靜脈以及肝靜脈阻塞開通后門靜脈高壓仍不緩解的患者，特別是進行性肝功能惡化者，推薦其接受TIPS治療。肝移植患者與非肝移植患者適應(yīng)證與禁忌證相同，對未能優(yōu)先行肝移植的患者，考慮在低MELD評分患者中行TIPS，目的是保持門靜脈暢通，減少異位分流，但是為避免肝移植手術(shù)期間阻礙血管交叉鉗夾，要注意選擇恰當(dāng)?shù)腡IPS支架長度、支架定位以及門靜脈至肝靜脈范圍。

5 展望

不可否認(rèn)，TIPS較一般治療在止血方面具有更突出的效果。除此之外，何為評價內(nèi)鏡治療失敗終點(再出次出血、再次出現(xiàn)重度靜脈曲張、出現(xiàn)紅色征)的問題仍存在爭論。既然TIPS能更好地止血，更好地降低出血相關(guān)死亡率，那么是否可能在合適患者把TIPS推向一線治療呢？另一方面，基于我國國情限制，在我國一級預(yù)防、二級預(yù)防的治療策略上其實是無法真正保證。可能并沒有嚴(yán)格按照一般治療失敗后行TIPS這個過程。TIPS在Child-Pugh A/B級患者中，由于其肝性腦病發(fā)生率低，效果確切，在充分評估支架的情況下，是否可以嘗試推向一線治療將需要更多研究。肝硬化的發(fā)展過程有顯著性門靜脈高壓的代償期，這個時期患者沒有出血，但內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管、胃靜脈重度曲張，紅色征(+)，HVPG值往往>20 mmHg。為避免首次出血帶來致命危險，這時應(yīng)該積極干預(yù)，而指南仍然推薦內(nèi)鏡下治療，而非止血效果更好的TIPS，理由仍然是肝性腦病，但支持這個理由的卻是25年前的結(jié)論。作為降低門脈壓力最有效的非外科干預(yù)方法，TIPS治療門脈高壓性曲張靜脈破裂出血已有近30年的歷史。隨著專用覆膜支架替代傳統(tǒng)裸支架、普遍構(gòu)建較小直徑(8 mm)分流道、直徑可控覆膜支架的問世，以往阻礙TIPS廣泛開展的兩大難點，即分流道失功、分流后較高的肝性腦病發(fā)生率得到了極大的改善。并且10多年來，對于肝性腦病的認(rèn)識加深，利福昔明、門東氨酸鳥氨酸制劑、乳果糖等藥物的應(yīng)用，酸性保留灌腸、飲食習(xí)慣的改善使肝性腦病的發(fā)生概率明顯降低，尤其是對于代償期較好肝功能患者，這極大解放了制約TIPS的桎梏。目前，討論TIPS的范疇主要集中在出血與腹水方面。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在Child-Pugh A/B級試行TIPS，可以明顯增加體重，減少納差、乏力等癥狀，原因可能與腸肝循環(huán)改變、吸收功能好轉(zhuǎn)、全身循環(huán)加快、電解質(zhì)平衡、肌酐腎功能改善有關(guān)，改善患者蛋白質(zhì)代謝和營養(yǎng)狀態(tài)。因此，減少致命出血“打擊”，把門脈高壓生存的定義改為生存質(zhì)量提高，而不是單純生存時間。如果TIPS明顯改善生存質(zhì)量，將大大提高TIPS的適用范圍。

綜上所述，早期TIPS顯著提升了急性門脈高壓性靜脈曲張破裂出血伴高危治療失敗因素者的生存獲益。對于一級預(yù)防失敗、持續(xù)HVPG>20 mmHg、對NSBB低反應(yīng)、合并門靜脈血栓、HSOS以及相關(guān)門脈高壓并發(fā)癥是否提前進行TIPS干預(yù)，早期TIPS能否成為一線方案用于適宜人群，有待于高質(zhì)量的多中心隨機對照研究來驗證。