宋文秋 胡欣欣 陸勤康

作者單位：1寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院 315211；2寧波大學(xué)附屬人民醫(yī)院眼科中心 315040

糖尿病視網(wǎng)膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病代謝紊亂、內(nèi)分泌系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的損害在視網(wǎng)膜上的反應(yīng)，也是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥，更是成人致盲的主要原因，嚴(yán)重影響糖尿病患者的生存質(zhì)量。直至2030年，全球20～79歲的人群中預(yù)計約有4.4億人患有糖尿病，患病率高達7.7%，與2010年相比，2030年發(fā)達國家糖尿病患者將增加20%，發(fā)展中國家將增加69%。隨著糖尿病的發(fā)病率和患病人數(shù)的大幅升高，DR的危害已經(jīng)成為全人類關(guān)注的問題[1]。因此，盡早識別出發(fā)生DR的高風(fēng)險患者和威脅視力的并發(fā)癥十分必要。

光學(xué)相干斷層血管造影成像（Optical coherence tomography angiography，OCTA）是一種新興的無創(chuàng)成像技術(shù)，它利用高分辨率的血細胞流動的運動對比生成血管造影圖像，使毛細血管可視化，典型的微血管病變（如毛細血管非灌注、小動脈瘤、腔內(nèi)微血管異常和新生血管）可以在OCTA中可靠地檢測到。OCTA不僅提供了快速、無創(chuàng)、高分辨率的視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管以及其結(jié)構(gòu)的3D圖像，還能進行可靠的定量數(shù)據(jù)分析[2]。

OCTA除了能發(fā)現(xiàn)DR常見的微血管異常、血管無灌注區(qū)和新生血管外，還可以在糖尿病早期，甚至在臨床上未發(fā)現(xiàn)DR之前就檢測出微血管變化，如在DR臨床可見的微動脈瘤（Microaneurysms，MAs）出現(xiàn)之前，OCTA已經(jīng)就能夠顯示出微血管的變化，如毛細血管丟失、擴張的毛細血管環(huán)、彎曲的毛細血管分支、毛細血管灌注減少以及中央凹無血管區(qū)（Foveal avascular zone，F(xiàn)AZ）輪廓不規(guī)則或FAZ增大[3-5]。有研究提示OCTA可發(fā)現(xiàn)糖尿病的早期眼底異常改變[6]。基于以上優(yōu)勢，OCTA在DR中的應(yīng)用越來越廣泛。然而，OCTA也存在局限性，例如分層錯誤、運動偽影、視野受限等。因此，本研究旨在對OCTA在DR不同分期、并發(fā)癥以及治療中的臨床應(yīng)用和局限性進行綜述。

1 OCTA在DR不同分期中的臨床應(yīng)用

1.1 非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）

NPDR早期表現(xiàn)為微動脈瘤（Microaneurysms，MAs）、斑點出血、硬性滲出物和棉絮斑。非增殖期早期，由于周細胞丟失和內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致視網(wǎng)膜毛細血管壁變?nèi)鯏U張，表現(xiàn)為微動脈瘤，根據(jù)由受損的血管系統(tǒng)滲出物的性質(zhì)表現(xiàn)為硬性滲出（滲出物為脂蛋白）、斑點出血（滲出物為血液）和因局部毛細血管無灌注導(dǎo)致缺血而表現(xiàn)的棉絨斑（神經(jīng)纖維層梗死）[7，8]。

MAs通常表現(xiàn)在早期的DR，MAs是DR早期臨床診斷的標(biāo)志性病變，MAs在眼底熒光血管造影（Fluorescein angiography，F(xiàn)A）和OCTA的表現(xiàn)上有明顯不同[9，10]。由于FA分辨率較低或染料滲漏可能造成病變混淆，因此在FA上看不到非常小的微血管異常[11]。有已證明OCTA可檢測到23%～62%FA表現(xiàn)出來的MAs，并優(yōu)先檢測到有規(guī)律血流的MAs[12-14]。相反，OCTA可以檢測到一些未被FA發(fā)現(xiàn)的MAs[9，15]。除了MAs的識別，OCTA還提供了MAs在視網(wǎng)膜內(nèi)的位置，可定位到受影響的毛細血管叢。Matsunaga等[13]在研究中描述了OCTA中不同形狀的小動脈瘤，小動脈瘤顯得更小，形狀各異，通常被描述為實心圓形、中心呈黑色的圓形或梭形。在相應(yīng)的FA中，它們只以均勻的圓點出現(xiàn)。OCTA可清楚地顯示棉絨斑內(nèi)灌注受損。此外，OCTA能清楚地顯示與臨床定義的視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常（Intraretinal microvascular abnormalities，IRMA）相一致的毛細血管灌注受損。此灌注受損的毛細血管口徑明顯大于周圍毛細血管，而在沒有毛細血管灌注受損的區(qū)域，血管環(huán)并不明顯。這些血管在FA的晚期一般不會滲漏，并且與新生血管的臨床表現(xiàn)不一致[13]。Agemy等[16]研究提示隨著DR漸進性進展毛細血管灌注密度顯著降低[16]。

因此，運用 OCTA可區(qū)分視網(wǎng)膜內(nèi)微血管異常和新生血管，并通過監(jiān)測有新生血管進展風(fēng)險的IRMA明確NPDR病情進展，以便于及早干預(yù)DR，并進行早期治療。

1.2 增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變（Proliferative diabetic retinopathy，PDR）

PDR是DR的晚期，其相關(guān)并發(fā)癥如玻璃體出血、牽引性視網(wǎng)膜脫離和新生血管性青光眼，常導(dǎo)致永久性視力喪失，是糖尿病患者視力下降的主要原因[17]。PDR的病理特征是新生血管形成（Neovascularization，NVs），而更早了解糖尿病眼底新血管形成的過程可能有助于PDR的早期發(fā)現(xiàn)。OCTA可早期檢測到視網(wǎng)膜NVs[18]，通過觀察內(nèi)界膜（Internal limiting membrane，ILM）上方的血流信號可確定NVs起源和在PDR中的形態(tài)模式[19]。OCTA還能夠檢測到細微的NVs，即使是FA上難以區(qū)分的NVs[18]。由于OCTA能夠細分視網(wǎng)膜的各個分層，因此它能夠區(qū)分視網(wǎng)膜NVs和IRMA，而這正是FA或臨床檢查中無法區(qū)分[20]但卻非常重要的，因為視網(wǎng)膜NVs可能就在IRMA旁邊形成[21]。除此之外，de Carlo等[21]的研究顯示視網(wǎng)膜NVs常出現(xiàn)在視網(wǎng)膜非灌注區(qū)附近。

因此，OCTA可能有助于臨床醫(yī)師區(qū)分NPDR和PDR，對病變進行分類，從而更好理解DR病理生理過程，更有利于指導(dǎo)和建立DR的治療策略。

1.3 糖尿病黃斑水腫（Diabetic Macular Edema，DME）

在糖尿病視網(wǎng)膜病變中，高透性視網(wǎng)膜血管產(chǎn)生的液體滲漏導(dǎo)致黃斑扭曲，高血糖、血管內(nèi)皮生長因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）等生長因子和炎性細胞因子的結(jié)合損害了視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的功能和血-視網(wǎng)膜屏障的支撐成分，隨后滲出的液體和脂質(zhì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜腔內(nèi)囊狀隙、視網(wǎng)膜下液和黃斑增厚最終形成DME。OCT可以提供視網(wǎng)膜病變的結(jié)構(gòu)細節(jié)，已成為診斷滲出性黃斑病變（如DME）的重要工具。在OCTA中，視網(wǎng)膜囊狀間隙呈圓形的黑色區(qū)域，位于毛細血管深叢中，可與非灌注區(qū)分，后者呈灰色，邊界不規(guī)則[22]。OCTA不能顯示滲漏，但是FA可以顯示。FA的滲漏一方面可能會使圖像模糊，但另一方面也是DME的特征。然而，OCTA仍然能夠識別DME，并像傳統(tǒng)的OCT一樣測量視網(wǎng)膜厚度。更重要得是，OCTA還可以進一步探討DME與血管異常之間的相關(guān)性。研究表明，DME患者的平均血管密度（Vessel density，VD）明顯低于無DME患者[23，24]。有研究提示[25]微動脈瘤主要位于有或無水腫區(qū)域的深毛細血管叢（Deep capillary plexus，DCP）。在水腫區(qū)DCP微動脈瘤明顯增多。與此類似，黃斑水腫區(qū)DCP小動脈瘤密度明顯高于淺層毛細血管叢（Superficial capillary plexus，SCP）。這表明DCP的小動脈瘤可能比SCP的小動脈瘤對DME的影響更大。此外，由于FAZ周長與毛細血管非灌注嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[26，27]，黃斑缺血同時也是DME的危險因素，因此，OCTA可通過評價FAZ和毛細血管非灌注區(qū)間接評價DME[28-30]。

2 OCTA在DR不同部位的臨床應(yīng)用

2.1 黃斑區(qū)微血管和中央凹無血管區(qū)變化

糖尿病性黃斑缺血（Diabetic macular ischemia，DMI）的特征是黃斑毛細血管網(wǎng)閉塞、丟失或毛細血管脫落[2]。已有研究表明DCP中的非灌注區(qū)和血管密度（VD）的減少反映了DMI中黃斑區(qū)光感受器的破壞[2，31]。在光感受器破壞的橢圓體區(qū)域，脈絡(luò)膜血管層（Choriocapillaris，CC）具有更大的空隙區(qū)域，因此CC的改變可能在DR和DMI的發(fā)病機制中發(fā)揮了作用[32]。廣角OCTA圖像顯示位于淺層和深層的大小動脈可能是灌注邊界，這可作為一個新的解剖學(xué)因素來預(yù)測非灌注的發(fā)展[33]，提示OCTA可能也可像熒光血管造影一樣成為診斷DMI的金標(biāo)準(zhǔn)[2，34]，且OCTA可以提供關(guān)于黃斑狀態(tài)更詳細的圖像[2]和更高的重復(fù)性[34]。OCTA的血管定量分析也能夠幫助篩選和監(jiān)測無DR臨床表現(xiàn)患者的DMI[35]。隨著技術(shù)的進一步發(fā)展，OCTA可能替代FA成為一種無創(chuàng)檢測DMI和預(yù)測其視覺預(yù)后的方法。

在視網(wǎng)膜中，黃斑中心凹通常無毛細血管；這個區(qū)域被稱為中心凹無血管區(qū)（Foveal avascular zone，F(xiàn)AZ），周圍有一個中心凹旁毛細血管環(huán)。中心凹旁毛細血管灌注的改變會極大地影響患者的視力[36]，OCTA使得 FAZ可視化。在健康的眼睛，F(xiàn)AZ為一個明顯的圓形或橢圓形，其邊界在SCP和DCP中均沒有血管網(wǎng)的間隙、孔洞或中斷，但是在糖尿病患者中，SCP和DCP中FAZ大小都增加[37]。de Carlo等[38]研究發(fā)現(xiàn) OCTA能夠顯示未被臨床檢查發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者中FAZ的變化，即糖尿病組更容易發(fā)生FAZ重構(gòu)。Hwang等[18]發(fā)現(xiàn)與對照組相比，DR組FAZ明顯更大。與對照組相比，糖尿病性視網(wǎng)膜病變患者的中央凹旁血管密度降低，并且FAZ隨著DR的嚴(yán)重程度而加重。因此，F(xiàn)AZ區(qū)的定量評估可作為DR黃斑缺血的潛在生物標(biāo)志物。

2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變脈絡(luò)膜改變

盡管DR通常被認(rèn)為是視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)的疾病，但組織病理學(xué)和基于染料的血管造影研究表明脈絡(luò)膜改變與糖尿病相關(guān)，這些改變包括血管脫落、血管無灌注區(qū)域，以及脈絡(luò)膜新生血管，主要發(fā)生在脈絡(luò)膜毛細血管中，這些被稱為糖尿病脈絡(luò)膜病[39-42]。一項使用激光多普勒血流計的研究顯示DR中心凹下脈絡(luò)膜血流顯著減少，尤其是黃斑水腫患者[43]。糖尿病脈絡(luò)膜病變在吲哚菁綠色血管造影（Indocyanine green angiography，ICG）表現(xiàn)為低、高熒光斑點。但由于脈絡(luò)膜毛細血管位置和結(jié)構(gòu)的原因，使用FA和ICGA難以觀察。相反，OCTA具有一定的掃描深度，允許從視網(wǎng)膜血管系統(tǒng)中分離出脈絡(luò)膜血管層（Choriocapillaris，CC）。此外，掃頻OCTA技術(shù)使用較長的波長，允許更深入的信號穿透，并減輕靈敏度的衰減，提供了更清晰的CC圖像[44]。

Spaide[45]首次描述了老年患者和伴有高血壓或老年性黃斑變性等疾病的患者在OCTA中沒有血流的CC區(qū)域。最近的研究表明糖尿病患者CC可能明顯受損，這種損害可能與VEGF水平增加有關(guān)。與健康對照組相比，NPDR和PDR的CC灌注量均顯著減少[3，43，46]。CC灌注量的減少也被證明嚴(yán)格依賴于疾病的分期，因為在沒有DR的糖尿病患者中發(fā)現(xiàn)CC空洞，并且隨著DR的嚴(yán)重程度逐漸增加[47]。Dodo等[48]還證明了脈絡(luò)膜毛細血管中受損的血流與光感受器的損相關(guān)。

因此，OCTA可能是研究脈絡(luò)膜毛細血管一個非常寶貴的工具，并可能為研究毛細血管在DR病理生理學(xué)中的作用提供新見解。

2.3 糖尿病視網(wǎng)膜病變視盤區(qū)改變

視盤新生血管（Optic disc neovascularization，NVD）因其易于掃描而成為OCTA研究的焦點，大多數(shù)NVD起源于視網(wǎng)膜動脈或靜脈。OCTA尚未證實NVD來自睫狀后動脈或脈絡(luò)膜[49-51]。利用OCTA可以可靠識別NVD，并且可以表現(xiàn)出FA圖像中因熒光素滲漏遮蓋的毛細管特征[52]。少數(shù)的研究使用OCTA來研究糖尿病患者視盤區(qū)域血流。與健康對照組相比，DR患者的視盤周圍血管密度顯著降低，這表明視盤周圍區(qū)域可能特別容易受到糖尿病的損害[53-55]。值得注意的是，與正常對照組相比，一些研究人員發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的視盤周圍血管密度顯著降低，甚至在出現(xiàn)臨床明顯DR癥狀之前[54-57]。Rodrigues等在對視乳頭周圍毛細血管網(wǎng)絡(luò)進行量化時，將較大的血管排除在外，并沒有觀察到視乳頭周圍血管網(wǎng)絡(luò)與DR嚴(yán)重程度之間存在相關(guān)性[55]。但視盤區(qū)域血管密度的降低與視力水平的惡化顯著相關(guān)[58]。

因此，運用OCTA研究視盤區(qū)血流變化可能提示糖尿病性視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度，但需更大樣本以及更多的研究進一步驗證。

3 OCTA在評估DR治療反應(yīng)中的應(yīng)用

隨著玻璃體內(nèi)抗血管內(nèi)皮生長因子（Anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF）藥物在DR中的應(yīng)用，傳統(tǒng)激光在DR治療中的應(yīng)用逐漸減少。盡管如此，這2種治療方式仍然取決于DR的狀態(tài)。Lee等[59]研究了抗VEGF治療后DME患者SCP和DCP中VD、MAs數(shù)量以及FAZ的變化，發(fā)現(xiàn)anti-VEGF反應(yīng)良好者與不良反應(yīng)者的淺表VD差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但反應(yīng)差的患者DCP的VD較低，微動脈瘤更多，F(xiàn)AZ面積大。此外，有研究顯示抗VEGF治療后脈絡(luò)膜新生血管（Choroidal neovascularization，CNV）密度呈顯著下降[60]。OCTA還可用于顯示局部激光光凝后視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜毛細血管灌注變化的改變[61]。根據(jù)脈絡(luò)膜毛細血管的改變，激光疤痕可分為2 類：深部激光疤痕（伴有脈絡(luò)膜毛細血管改變）和淺表激光疤痕（無相關(guān)的脈絡(luò)膜毛細血管改變）。因此，OCTA可發(fā)展成為一種評估激光光凝術(shù)后脈絡(luò)膜毛細血管改變的有用工具。

4 OCTA在DR應(yīng)用中的局限性

盡管OCTA有許多潛在的好處，但由于使用經(jīng)驗有限，人們對這項新技術(shù)的期望值必須降低。對于任何新技術(shù)，用金標(biāo)準(zhǔn)驗證準(zhǔn)確度和數(shù)據(jù)的再現(xiàn)性是最初的步驟。由于FA仍然是金標(biāo)準(zhǔn)，因此需要與各種視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜疾病的FA結(jié)果進行對比分析，以便更好地理解OCTA檢查結(jié)果的意義[62]。

分割（分層）錯誤在視網(wǎng)膜各層的識別中，特別是在有病理異常的眼睛中，限制了OCTA數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確分析。NPDR的分割錯誤率為11%，PDR的分割錯誤率增加到50%[63]。此外，在患有糖尿病性黃斑水腫中，高分割錯誤率可能會影響血管密度測量結(jié)果[64]。這些分割錯誤可以通過內(nèi)置軟件手動進行校正，但這是一項耗時的任務(wù)。主要的解決方法是開發(fā)自動化的可重復(fù)分割算法以可靠識別特定的視網(wǎng)膜血管層。

OCTA的另一個局限性在于它不能量化閾值區(qū)外的血流。當(dāng)前OCTA有一個敏感閾值，它只會檢測到高于最小閾值的流量（血流量），或者稱為最慢的可檢測流量[65]，該閾值由2次連續(xù)的B掃描之間的時間決定。因此，使用這種成像技術(shù)，血流閾值低于最慢可檢測血流的病變將無法顯示。此外，如果流速很快，OCTA圖像會飽和，最快的可分辨流量也受到限制。

OCTA比FA更容易產(chǎn)生偽影。淺層的大血管會投射在無血管的外層視網(wǎng)膜上，使得本無血流信號的外層視網(wǎng)膜出現(xiàn)一些與淺層大血管形態(tài)相同的信號，這個使得觀察者更難判斷深層是否存在異常血管系統(tǒng)。因為OCTA的原理是通過檢測紅細胞在血管中的運動來判定血流，圖像采集過程中眼球的運動也會引起偽影。例如，當(dāng)患者正在眼球轉(zhuǎn)動或固定不好時，掃描區(qū)域會出現(xiàn)白線。此外，一些非血管結(jié)構(gòu)的組織因細微的眼動有時也會被誤認(rèn)為血流信號。相反，如果OCT信號被阻止到達視網(wǎng)膜，軟件也無法檢測到，那么在掃描過程中會顯示為一條黑線。目前雖然已有專門的算法去除血管投射，但在某些情況下依舊會出現(xiàn)投射偽影。因此關(guān)于后處理算法的研發(fā)仍需努力探索，從而為DR提供更準(zhǔn)確和更可視化的OCTA圖像效果。

目前，OCTA另一個局限性是檢測周邊血管病變的視野受限，如周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)和新生血管形成等。OCTA可成像區(qū)域為12 mm×12 mm和15 mm×9 mm，與超廣角FA相比仍有很大差距。為了增加OCTA的檢測視野，可以將多幅圖像拼接在一起[66]，此外，目前有些設(shè)備實現(xiàn)了角度達100°的原圖成像。

綜上，OCTA技術(shù)在DR診療中的應(yīng)用前景廣闊，DR中發(fā)生的改變，如MAs、無灌注區(qū)和視網(wǎng)膜NVs，可以采用OCTA進行鑒別。評估OCTA圖像所獲得的血管參數(shù)有助于臨床醫(yī)師了解血管損傷的實質(zhì)。對于不同階段糖尿病性視網(wǎng)膜病變血管變化的定性提高了我們對DR病理生理學(xué)的認(rèn)識，OCTA定量測量可以對視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜和視神經(jīng)的進展性血管變化進行分級，顯示了其作為監(jiān)測DR進展的優(yōu)勢。OCTA甚至可以在臨床檢測到DR之前就檢測到它，這表明它作為DR早期篩查工具的可能性。新的廣域OCTA技術(shù)可以提供更廣闊的視野來觀察周圍視網(wǎng)膜，提高對周邊視網(wǎng)膜無灌注區(qū)和新生血管的檢測。

利益沖突申明本研究無任何利益沖突

作者貢獻聲明宋文秋：收集數(shù)據(jù)，參與選題、設(shè)計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據(jù)編輯部的修改意見進行修改。陸勤康：參與選題、設(shè)計和修改論文的結(jié)果、結(jié)論。胡欣欣：參與選題、設(shè)計、資料的分析和解釋，修改論文中關(guān)鍵性結(jié)果、結(jié)論，根據(jù)編輯部的修改意見進行核修