付金蓉 ，關(guān)海霞

甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指腫瘤直徑≤1 cm的乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）。近年來，世界各國PTC發(fā)病率急劇上升，其中以PTMC增加為主[1]。1990年美國甲狀腺癌患者中僅有25%為PTMC，在2008年這一比例增加至39%[2-3]，而甲狀腺癌死亡率卻無明顯升高。這一現(xiàn)象在韓國等超聲檢查應用普遍的國家更為顯著[4]，在中國亦有同樣趨勢。

相當比例的PTMC進展緩慢，對于患者的生活質(zhì)量和預期壽命幾乎無嚴重影響。然而，21世紀初通過超聲檢查發(fā)現(xiàn)大量PTMC之際，人們對PTMC生物學特性的了解還不全面，因此絕大多數(shù)低危PTMC患者仍然遵循傳統(tǒng)的PTC診治流程，無一例外地接受了甲狀腺部分或全部切除術(shù)，其中部分患者于術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退或聲帶麻痹等并發(fā)癥[5]?；诖?，日本學者率先提出對部分低危PTMC者可以通過超聲定期隨訪的方式實施主動監(jiān)測，而非立即實施手術(shù)[6]。隨著研究數(shù)據(jù)的積累，這一策略對于患者生活質(zhì)量的改善以及衛(wèi)生經(jīng)濟學的獲益逐漸凸顯。

為幫助臨床醫(yī)師全面而客觀地了解“PTMC主動監(jiān)測”這一不斷更新的管理理念，本文回顧了低危PTMC主動監(jiān)測的歷史，介紹了PTMC監(jiān)測的研究動態(tài)和臨床實踐指南的更新，并且闡述了目前的爭議以及對未來的展望。

1 低危PTMC主動監(jiān)測的發(fā)展歷史

1.1 主動監(jiān)測的提出

一般人群中近0.5%～5.2%的個體可以通過超聲檢出PTMC[7]，這一比例隨著影像學檢查的廣泛應用而不斷增加。然而，大多數(shù)PTMC進展較緩，并無顯著的臨床意義[8]。與此同時，尸檢發(fā)現(xiàn)1.7%～35.6%的人患有PTMC，但與死亡原因并無關(guān)聯(lián)[9-10]?；谝陨?種現(xiàn)象，1993年日本隈病院（Kuma Hospital）宮內(nèi)昭教授開拓性地提出可對部分PTMC患者進行主動監(jiān)測，在發(fā)現(xiàn)腫瘤進展征象時再進行手術(shù)。自此以后，日本隈病院和日本癌癥研究院醫(yī)院（Cancer Institute Hospital，CIH）相繼開展了一系列對PTMC患者的監(jiān)測研究，也為制定低危PTMC的管理策略提供了重要證據(jù)。

1.2 日本的早期研究

2003年隈病院團隊發(fā)表了首個對PTMC主動監(jiān)測的觀察性研究結(jié)果，162例PTMC患者接受平均47個月的超聲隨訪。病例納入標準：腫瘤直徑≤1 cm且無高危特征（病灶不貼近氣管和喉返神經(jīng)、無甲狀腺外侵襲和頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、細針穿刺病理學未提示高危病理亞型）。隨訪期間，56例患者接受延遲手術(shù)。在接受觀察的患者中，近70%的病灶的大小無顯著變化，僅有1.2%的病灶發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[6]。2010年，隈病院再次發(fā)布了對340名PTMC患者的監(jiān)測結(jié)果，在隨訪第10年時，腫瘤直徑增加超過3 mm和新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者比例分別為15.9%和3.4%[11]。受到早期研究良好結(jié)果的鼓舞，隈病院對更多的PTMC患者進行了主動監(jiān)測，并于2014年報道了對1 235名患者的觀察結(jié)果；平均隨訪10年后發(fā)現(xiàn)，僅有8%的患者的腫瘤直徑增加超過3 mm，3.8%的患者新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；在由監(jiān)測轉(zhuǎn)為手術(shù)的患者中，僅1例出現(xiàn)復發(fā)[12]。

在日本，除隈病院以外，CIH也于1995年開展了對PTMC患者的監(jiān)測項目，并得到了與隈病院相似的結(jié)論，即低危PTMC進展緩慢，即使在隨訪期間發(fā)現(xiàn)進展后再轉(zhuǎn)為手術(shù)，也很少出現(xiàn)復發(fā)或癌癥特異性死亡[13]。

2 低危PTMC主動監(jiān)測的研究動態(tài)

2.1 隨訪數(shù)據(jù)多國化

近年來對于PTMC主動監(jiān)測的隨訪數(shù)據(jù)逐漸增多，其中日本隈病院和CIH這2大機構(gòu)仍是主力證據(jù)的來源。2019年隈病院團隊報道，在對824例PTMC進行平均6年的監(jiān)測后發(fā)現(xiàn)，47.4%的腫瘤體積在增大后縮小，再次印證了并非所有的PTMC都需立即進行手術(shù)[14]。繼日本之后，美國學者TUTTLE等[15]也開展了對291名低危PTMC患者的主動監(jiān)測，隨訪2年后發(fā)現(xiàn)僅3.8%的患者的腫瘤直徑增加3 mm以上，隨訪期間無新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。此外，來自韓國[16]、巴西[17]和意大利[18]等國家的相關(guān)研究也一致表明，低危PTMC患者隨訪期間腫瘤進展率較低（1.4%～3.5%），預后良好。

關(guān)于主動監(jiān)測期間PTMC進展的危險因素，多國研究一致發(fā)現(xiàn)年齡是重要的影響因素[12,19-20]。隈病院團隊對1 211名接受主動監(jiān)測的PTMC患者進行年齡分層，發(fā)現(xiàn)在20歲左右的人群中，PTMC 10年進展率為36.9%，而70歲左右人群的相應比例僅為3.5%[21]。同樣，韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)年齡＜40歲是PTMC患者出現(xiàn)5個以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨立危險因素（比值比：2.69）[19]。由此推斷，老年P(guān)TMC患者的腫瘤進展風險較低，結(jié)合其通常合并其他疾病且基礎(chǔ)狀態(tài)相對較差以及手術(shù)風險較高，可將其視為PTMC監(jiān)測的理想對象。

2.2 臨床策略完善化

隨著多個國家研究數(shù)據(jù)的積累，對PTMC主動監(jiān)測的臨床策略架構(gòu)也得到了逐步完善。2016年美國學者BRITO等[22]借鑒隈病院的經(jīng)驗，提出了對PTMC患者主動監(jiān)測進行評估的臨床決策框架[22-23]：根據(jù)腫瘤超聲特征（如腫瘤大小、位置、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、患者特征（如年齡、合并癥、接受觀察的意愿）以及醫(yī)療團隊的特點（多學科治療團隊的組建及其經(jīng)驗），將PTMC患者分為理想、合適和不合適監(jiān)測的對象。

盡管大多數(shù)PTMC進展緩慢，但不能理想地認為所有的低危PTMC均適于主動監(jiān)測。早年研究多以死亡為PTMC的觀察結(jié)局，而2%～19%的PTMC患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腺體外侵襲和遠處轉(zhuǎn)移等與預后不佳相關(guān)的高危特征[24]。此外，盡管老年P(guān)TMC的進展較慢，但如果監(jiān)測過程中未能及時發(fā)現(xiàn)惡變征象，老年患者的復發(fā)和死亡風險也可以顯著高于年輕患者[25]。BRITO等[22]提出的決策框架，考慮到多個層面以及多重特征，為對PTMC進行合理的風險分層、更好地完善臨床策略提供了可行方案。

2.3 研究主題豐富化

目前對于PTMC動態(tài)監(jiān)測的結(jié)局，已由最初單一地評估患者腫瘤進展和死亡情況，擴展至對于成本效益和患者生活質(zhì)量的關(guān)注。2017年隈病院報道，對PTMC患者隨訪10年后，手術(shù)全程管理的總成本是主動監(jiān)測的4.1倍[26]。然而，隨著隨訪時間的延長，監(jiān)測16年后主動監(jiān)測的成本則可能高于直接手術(shù)[27-28]?？紤]到醫(yī)學這一領(lǐng)域的特殊性，在關(guān)注經(jīng)濟學成本的同時，更應關(guān)注治療對于患者生活質(zhì)量的影響。研究表明，與直接進行手術(shù)的PTMC患者相比，選擇主動監(jiān)測的患者自述的身體不適、焦慮和抑郁水平較低[29-30]。然而，由于對PTMC的監(jiān)測可能持續(xù)數(shù)十年甚至終生，這種焦慮情緒對患者生活質(zhì)量的影響也不容小覷[31]。

3 指南中的變化

2010年日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會和日本甲狀腺外科學會出版的日本甲狀腺腫瘤診治指南中，支持對部分低危PTMC患者進行主動觀測，而非立即手術(shù)[32]。美國甲狀腺學會2015版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》推薦對手術(shù)風險較高且剩余壽命較短的低危PTC患者進行動態(tài)監(jiān)測，并將低危PTC定義為腫瘤直徑在1.5～2 cm以下（作者注：這里不僅僅局限于PTMC）且無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移[33]。

2016年，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會發(fā)布了《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識》，是國內(nèi)首個針對PTMC管理的共識聲明，對低危PTMC的腫瘤直徑定義為≤5 mm，并將甲狀腺癌家族史和青少年或童年時期頸部放射暴露史納入動態(tài)監(jiān)測的評估指征[34]。中國學者的研究顯示，相較于日本和美國標準，中國抗癌協(xié)會甲狀腺癌專業(yè)委員會專家共識對施行主動監(jiān)測的要求更加嚴格，低危組患者的臨床進展風險更小[35]。

2020年日本內(nèi)分泌外科醫(yī)師協(xié)會和日本甲狀腺外科學會成立了多學科工作組，共同制定了《成人低風險甲狀腺乳頭狀微小癌積極監(jiān)測的適應證和管理策略的共識聲明》[36]。共識推薦對臨床分期為T1aN0M0且無以下高危特征的患者進行隨訪：（1）有臨床證據(jù)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠處轉(zhuǎn)移；（2）臨床考慮侵犯喉返神經(jīng)或氣管；（3）診斷為不良亞型的乳頭狀癌；（4）腫瘤鄰近氣管并且有侵犯可能；（5）腫瘤位于喉返神經(jīng)走行區(qū)域；（6）合并其他需要手術(shù)的甲狀腺或甲狀旁腺疾病；（7）年齡小于20歲。該共識仍建議以隨訪期間PTMC直徑增加超過3 mm為進展標準；腫瘤直徑達到1 cm時，仍可以考慮繼續(xù)觀察，直至增長至13 mm時再轉(zhuǎn)為手術(shù)處理。

4 PTMC主動監(jiān)測的爭議

4.1 監(jiān)測閾值的界定

日本基于其2大機構(gòu)的早期研究，將腫瘤直徑≤1 cm設(shè)為對PTMC的監(jiān)測閾值，并且將直徑增加3 mm以上設(shè)為干預閾值[37]。2019年日本CIH的一項研究納入41例T1aN0M0期（最大直徑≤1 cm）和66例T1bN0M0期（最大直徑為1～2 cm）的PTMC患者，其中14例T1b期患者接受了主動監(jiān)測。經(jīng)過近7年的隨訪，T1a和T1b期患者的腫瘤進展情況并無顯著差異[38]。盡管僅憑以上2項研究的結(jié)果不足以改變PTMC的監(jiān)測閾值，但仍引起學界對于主動監(jiān)測的腫瘤大小閾值是否可以適當放寬的思考。

除腫瘤大小閾值以外，目前對于腫瘤進展的界定也存在較大爭議。2017年韓國的一項研究對192名PTMC患者進行了近30個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12.5%的患者在監(jiān)測期間其腫瘤體積增加50%以上，而最大直徑增加并未超過3 mm，提示腫瘤體積的評估可以更加敏感地發(fā)現(xiàn)腫瘤的增長情況，但尚不清楚這是否會帶來更加顯著的臨床意義[39]。此外，腫瘤倍增時間＜5年[40]、微小鈣化和富血流特征[38]可能也與腫瘤預后不佳有關(guān)，是否將其納入進展的定義也有待探討。

4.2 血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平與PTMC進展

TSH被認為是甲狀腺細胞增殖和分化的促進因素，但目前仍不確定TSH水平與PTMC進展的相關(guān)性。2014年一項來自日本CIH的研究報道，TSH水平與腫瘤增長并無關(guān)聯(lián)[41]；但在2018年的一項韓國多中心研究中，發(fā)現(xiàn)高TSH水平組的患者發(fā)生腫瘤進展的風險顯著高于低TSH組（風險比為3.55），并且TSH水平高于2.50 mU/ L是PTMC進展的風險閾值[42]。不過，這2項研究的規(guī)模較小，并且選取對象的年齡和評估標準均存在較大差異。

近期發(fā)表的一項中國回顧性研究報道，盡管患者術(shù)前血清TSH水平與腫瘤確診時的TNM分期無關(guān)，但與腫瘤增長和腺體外侵襲存在顯著相關(guān)性[43]。該研究規(guī)模較大（1 997例），并且對腫瘤風險的評估更為全面，但仍需更多前瞻性證據(jù)以確定是否應將患者的TSH水平納入PTMC的風險分層。

4.3 細針穿刺的價值

2015年美國甲狀腺學會指南不建議對直徑1 cm以下的可疑甲狀腺結(jié)節(jié)進行細針穿刺檢查[33]。日本隈病院認為，如果不進行細胞學診斷，則無法確診PTMC；并且部分患者可能為得到確切的診斷結(jié)果而接受了不必要的甲狀腺手術(shù)，因此仍推薦通過細針穿刺對PTMC進行診斷[44]。

與隈病院和CIH早期研究所處階段不同的是，現(xiàn)階段超聲變化很可能不再是評估PTMC是否進展的唯一手段。近年來，細針穿刺分子標志物的診斷和預后評估價值逐漸成為甲狀腺結(jié)節(jié)的新興研究領(lǐng)域，BRAFV600E突變是最被關(guān)注的明星分子。BRAF突變陽性診斷PTC的特異度很高，但由于缺乏PTMC進展與BRAFV600E突變的相關(guān)證據(jù)，2015年美國甲狀腺學會指南并未將BRAF突變納入PTMC的風險分層。2020年KIM等[45]發(fā)表了一項多中心研究，對743名接受甲狀腺全切除的PTMC患者進行平均53個月的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BRAF突變陽性患者的腫瘤復發(fā)率顯著高于BRAF突變陰性患者（10.8%vs6.4%）；該研究進一步分析了BRAF突變對于不同危險分層的PTMC的預測價值，發(fā)現(xiàn)在低危PTMC患者中，BRAF突變陽性個體復發(fā)的風險比為6.65，而在高危PTMC患者中，BRAF突變與復發(fā)風險無關(guān)[45]。根據(jù)這項研究的結(jié)果，細針穿刺結(jié)合BRAF突變或許有助于找到更適合主動監(jiān)測的進展風險較低的PTMC。

5 對未來的思考和展望

對于低危PTMC患者，合理的主動監(jiān)測可以帶來對患者健康和醫(yī)療系統(tǒng)的雙重獲益。在此過程中需要明確以下幾點：第一，微小癌不等同于低危癌，選擇合適的監(jiān)測對象是避免漏診和過度治療的重中之重；第二，主動監(jiān)測不等同于消極等待，經(jīng)驗豐富的多學科診療團隊和良好的醫(yī)患合作是推行該方案的關(guān)鍵；第三，不同國家的評估標準和衛(wèi)生政策差異較大，在監(jiān)測過程中應充分尊重患者意向，結(jié)合本國國情與證據(jù)，制定個體化的監(jiān)測方案。

未來仍需進一步完善的方向包括：在確立基于腫瘤特征、患者特征和多學科診療團隊的臨床框架基礎(chǔ)上，細化監(jiān)測流程與標準；隨著分子標志物檢測技術(shù)的發(fā)展，確定可預測PTMC進展的分子標志物也是值得探索的領(lǐng)域；此外，未來仍需開展關(guān)于中國PTMC患者的大型縱向研究，提供對中國人進行PTMC主動監(jiān)測的循證證據(jù)。