靳會欣，王覓，趙雪平，龐國勛（河北省人民醫(yī)院，石家莊 050051）

1 臨床資料

患者男性，43 歲，因“十余天前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛不適，1 d 前頭痛加重，難以工作及入睡，并出現(xiàn)惡心癥狀”于本院就診。查頭CT 顯示右側(cè)中腦大腦腳小條片狀高密度影，頭MRI 顯示右側(cè)中腦大腦腳異常信號，結(jié)合頭顱CT 及MRI考慮血腫慢性期可能，于2020年7月1日以“蛛網(wǎng)膜下腔出血”收入院。入院查體T 36.2℃，P 74 次·min－1，R 19 次·min－1，BP 177/96 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa），患者神志清楚，語言流利，飲食、睡眠可，大小便正常，近兩周內(nèi)無發(fā)熱，未使用退熱藥物，無藥物及食物過敏史。入院后給予口服降壓藥（酒石酸美托洛爾片25 mg bid po ＋厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg qd po）、0.9%氯化鈉注射液250 mL ＋注射用鹽酸賴氨酸（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，批號：520052023）3 g ivd qd，5%葡萄糖注射液250 mL＋注射用乙酰谷酰胺1 g ivd qd，輸注完畢后患者無特殊不適。7月2日10：32 繼續(xù)輸注注射用鹽酸賴氨酸，10：40 患者突然出現(xiàn)面部及全身潮紅，主訴皮膚劇烈瘙癢、胸部不適，通知醫(yī)師，立即停止輸注鹽酸賴氨酸，更換輸液器，給予0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，急測P 79次·min－1，R 21 次·min－1，BP 163/95 mmHg，SaO298%，給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈注射、苯海拉明注射液20 mg 肌內(nèi)注射；10：50患者P 83 次·min－1，R 15 次·min－1，BP 91/64 mmHg，SaO292%，遵醫(yī)囑給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈注射，快速補(bǔ)液；10：52患者P 80 次·min－1，R 14 次·min－1，BP 88/51 mmHg，SaO289%，立即給予鹽酸腎上腺素注射液0.25 mg 靜脈注射，鼻導(dǎo)管吸氧改為蓄氧面罩給氧8 L·min－1；10：58 患者主訴全身癢感減輕，訴胸前區(qū)灼燒感，測P 71 次·min－1，R 18 次·min－1，BP 128/61 mmHg，SaO298%。4 h 后患者生命體征平穩(wěn)，面色及皮膚恢復(fù)正常，皮膚無瘙癢，胸部無不適癥狀，繼續(xù)密切觀察病情變化并給予口服降壓藥、注射用乙酰谷酰胺靜脈補(bǔ)液治療?；颊卟∏槠椒€(wěn)，于7月3日全麻下行經(jīng)皮顱內(nèi)動脈瘤栓塞術(shù)，7月14日病情好轉(zhuǎn)出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評價

患者此前無藥物及食物過敏史，發(fā)生過敏反應(yīng)前未輸注其他藥物；輸注的該組鹽酸賴氨酸在醫(yī)院靜脈用藥調(diào)配中心集中調(diào)配，調(diào)配環(huán)境安全，同期使用該藥物的住院患者中無其他不良反應(yīng)報告；患者兩日內(nèi)使用為同一批號注射用鹽酸賴氨酸。依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價方法[1]，該不良反應(yīng)與鹽酸賴氨酸的關(guān)聯(lián)性為“很可能”。參照Naranjo 評分法[2]：① 此不良反應(yīng)是在輸注該可疑藥品8 min 后出現(xiàn)，用藥與不良反應(yīng)發(fā)生有合理的時間關(guān)系；② 停藥后給予抗組胺藥物及糖皮質(zhì)激素治療，不良反應(yīng)迅速改善；③ 患者出現(xiàn)不良反應(yīng)前無特殊不適，未使用其他藥物；④ 關(guān)于鹽酸賴氨酸致過敏性皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱已有報道，但并無過敏性休克的報道；該病例評分為6 分，表明兩者很可能相關(guān)。綜上，考慮患者發(fā)生的過敏性休克很可能為鹽酸賴氨酸所致。

2.2 發(fā)生機(jī)制

注射用鹽酸賴氨酸在臨床上用于治療顱腦外傷及慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護(hù)劑，說明書中注明不良反應(yīng)是少數(shù)患者可能出現(xiàn)輕度胃腸不適。查閱文獻(xiàn)，僅檢索到鹽酸賴氨酸相關(guān)不良反應(yīng)報道3 篇：致急性蕁麻疹1例[3]、致過敏性皮疹1例[4]、致藥物熱1例[5]，無過敏性休克的報道。氨基酸過敏反應(yīng)大多是由于亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑的添加及輸液滴速過快引起[6]，也有文獻(xiàn)報道氨基酸在哺乳動物體內(nèi)可作為信號分子，通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所介導(dǎo)的相關(guān)途徑調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的活動，mTOR 信號是通過多蛋白復(fù)合物mTOR復(fù)合物1（mTORC1）和2（mTORC2）發(fā)出的，mTORC1 信號通路有助于調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的各種細(xì)胞，如樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞[7]，這可能是氨基酸偶發(fā)過敏反應(yīng)的原因。本文所用注射用鹽酸賴氨酸是粉針劑，其輔料不含抗氧化劑，排除抗氧化劑所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。注射用鹽酸賴氨酸作為外源性的氨基酸，可能作為特異性過敏原與肥大細(xì)胞上的相應(yīng)受體結(jié)合，從而釋放組胺、緩激肽、慢反應(yīng)物質(zhì)等，引發(fā)變態(tài)反應(yīng)，其發(fā)生可能與患者過敏體質(zhì)有關(guān)[8]；有研究報道氨基酸還可作為調(diào)節(jié)基因表達(dá)的營養(yǎng)信號，細(xì)胞可以根據(jù)氨基酸濃度的變化做出相應(yīng)的反應(yīng)[9]。鹽酸賴氨酸進(jìn)入人體后可能作為一種信號誘導(dǎo)了某個代謝通路，從而誘發(fā)不良反應(yīng)；氨基酸注射液大部分在肝臟代謝，而且氨基酸注射液影響肝功能，易導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶升高，也是誘發(fā)不良反應(yīng)的高危因素。從本文及文獻(xiàn)分析結(jié)果看，4例不良反應(yīng)均發(fā)生在第二次給藥時，考慮是由于賴氨酸是氨基酸類藥物，具有高抗原性，第一次使用后使機(jī)體處于致敏狀態(tài)，再次使用發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引起過敏反應(yīng)，甚至過敏性休克[10]。

2.3 應(yīng)對措施

2.3.1 藥品管理 嚴(yán)格按照說明書儲存條件（遮光、密閉、陰涼處保存）儲存藥品。有條件的醫(yī)院配制輸液盡量在靜脈用藥調(diào)配中心集中調(diào)配，減少環(huán)境的影響。該藥品說明書中未提及過敏性休克，該反應(yīng)很可能是由鹽酸賴氨酸引起的新的嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，建議藥品生產(chǎn)企業(yè)及時收集藥品不良反應(yīng)信息，為臨床用藥提供理論依據(jù)，確保患者安全用藥。

2.3.2 護(hù)理管理 過敏性休克為速發(fā)型，50%發(fā)生于用藥后5 min 內(nèi)，90%發(fā)生在用藥后30 min內(nèi)。發(fā)病越迅速（1 ～2 min），病情危重，可瞬間導(dǎo)致呼吸、心搏驟停，血壓下降至0 mmHg[11]。對該類患者進(jìn)行急救時，應(yīng)避免因血壓水平過低而發(fā)生休克。護(hù)士在輸液、巡床的過程中發(fā)現(xiàn)患者任何異常表現(xiàn)均應(yīng)及時通知醫(yī)師進(jìn)行鑒別診斷。在不能肯定的時候，可用腎上腺素0.3 mg（安全劑量）皮下注射，如果患者癥狀迅速緩解，就證實(shí)為藥物引起的變態(tài)反應(yīng)[12]。

2.3.3 患者管理 輸液過程中滴速不宜過快，尤其是老人、兒童及心腦疾病的患者。輸液前做好用藥宣教，告知其常用藥物的注意事項(xiàng)，如有不適，及時通知主管醫(yī)師和護(hù)士。醫(yī)護(hù)人員一旦發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥，迅速采取急救措施，及時給予患者解釋和安慰，消除患者緊張恐懼情緒。同時臨床藥師要做好出院用藥指導(dǎo)，告知患者在以后應(yīng)用藥物時及時將自己的過敏史告訴醫(yī)師，避免藥品不良反應(yīng)再次發(fā)生。

2.3.4 醫(yī)囑管理 中國蛛網(wǎng)膜下腔出血診治指南（2019）中推薦在某些臨床情況下為了預(yù)防再出血可以使用抗纖溶劑（例如氨基己酸、氨甲環(huán)酸）以及針對患者實(shí)際臨床表現(xiàn)給予相應(yīng)的藥物進(jìn)行對癥治療，并無使用注射用鹽酸賴氨酸的相關(guān)推薦，也并無相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表，因此對于該藥用于蛛網(wǎng)膜下腔出血沒有確切的推薦以及用藥證據(jù)，屬于不合理用藥。審方藥師應(yīng)對相關(guān)科室進(jìn)行用藥宣教，避免類似情況再次發(fā)生。