靳會欣，王覓，趙雪平，龐國勛（河北省人民醫(yī)院，石家莊 050051）

1 臨床資料

患者男性，43 歲，因“十余天前無明顯誘因出現頭痛不適，1 d 前頭痛加重，難以工作及入睡，并出現惡心癥狀”于本院就診。查頭CT 顯示右側中腦大腦腳小條片狀高密度影，頭MRI 顯示右側中腦大腦腳異常信號，結合頭顱CT 及MRI考慮血腫慢性期可能，于2020年7月1日以“蛛網膜下腔出血”收入院。入院查體T 36.2℃，P 74 次·min－1，R 19 次·min－1，BP 177/96 mmHg（1 mmHg ＝133.3 Pa），患者神志清楚，語言流利，飲食、睡眠可，大小便正常，近兩周內無發(fā)熱，未使用退熱藥物，無藥物及食物過敏史。入院后給予口服降壓藥（酒石酸美托洛爾片25 mg bid po ＋厄貝沙坦氫氯噻嗪片150 mg qd po）、0.9%氯化鈉注射液250 mL ＋注射用鹽酸賴氨酸（山東羅欣藥業(yè)集團股份有限公司，批號：520052023）3 g ivd qd，5%葡萄糖注射液250 mL＋注射用乙酰谷酰胺1 g ivd qd，輸注完畢后患者無特殊不適。7月2日10：32 繼續(xù)輸注注射用鹽酸賴氨酸，10：40 患者突然出現面部及全身潮紅，主訴皮膚劇烈瘙癢、胸部不適，通知醫(yī)師，立即停止輸注鹽酸賴氨酸，更換輸液器，給予0.9%氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，急測P 79次·min－1，R 21 次·min－1，BP 163/95 mmHg，SaO298%，給予地塞米松磷酸鈉注射液5 mg 靜脈注射、苯海拉明注射液20 mg 肌內注射；10：50患者P 83 次·min－1，R 15 次·min－1，BP 91/64 mmHg，SaO292%，遵醫(yī)囑給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg 靜脈注射，快速補液；10：52患者P 80 次·min－1，R 14 次·min－1，BP 88/51 mmHg，SaO289%，立即給予鹽酸腎上腺素注射液0.25 mg 靜脈注射，鼻導管吸氧改為蓄氧面罩給氧8 L·min－1；10：58 患者主訴全身癢感減輕，訴胸前區(qū)灼燒感，測P 71 次·min－1，R 18 次·min－1，BP 128/61 mmHg，SaO298%。4 h 后患者生命體征平穩(wěn)，面色及皮膚恢復正常，皮膚無瘙癢，胸部無不適癥狀，繼續(xù)密切觀察病情變化并給予口服降壓藥、注射用乙酰谷酰胺靜脈補液治療。患者病情平穩(wěn)，于7月3日全麻下行經皮顱內動脈瘤栓塞術，7月14日病情好轉出院。

2 討論

2.1 關聯性評價

患者此前無藥物及食物過敏史，發(fā)生過敏反應前未輸注其他藥物；輸注的該組鹽酸賴氨酸在醫(yī)院靜脈用藥調配中心集中調配，調配環(huán)境安全，同期使用該藥物的住院患者中無其他不良反應報告；患者兩日內使用為同一批號注射用鹽酸賴氨酸。依據國家藥品不良反應關聯性評價方法[1]，該不良反應與鹽酸賴氨酸的關聯性為“很可能”。參照Naranjo 評分法[2]：① 此不良反應是在輸注該可疑藥品8 min 后出現，用藥與不良反應發(fā)生有合理的時間關系；② 停藥后給予抗組胺藥物及糖皮質激素治療，不良反應迅速改善；③ 患者出現不良反應前無特殊不適，未使用其他藥物；④ 關于鹽酸賴氨酸致過敏性皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱已有報道，但并無過敏性休克的報道；該病例評分為6 分，表明兩者很可能相關。綜上，考慮患者發(fā)生的過敏性休克很可能為鹽酸賴氨酸所致。

2.2 發(fā)生機制

注射用鹽酸賴氨酸在臨床上用于治療顱腦外傷及慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護劑，說明書中注明不良反應是少數患者可能出現輕度胃腸不適。查閱文獻，僅檢索到鹽酸賴氨酸相關不良反應報道3 篇：致急性蕁麻疹1例[3]、致過敏性皮疹1例[4]、致藥物熱1例[5]，無過敏性休克的報道。氨基酸過敏反應大多是由于亞硫酸氫鈉作為抗氧化劑的添加及輸液滴速過快引起[6]，也有文獻報道氨基酸在哺乳動物體內可作為信號分子，通過哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）所介導的相關途徑調節(jié)免疫細胞的活動，mTOR 信號是通過多蛋白復合物mTOR復合物1（mTORC1）和2（mTORC2）發(fā)出的，mTORC1 信號通路有助于調節(jié)先天和適應性免疫系統(tǒng)的各種細胞，如樹突狀細胞、巨噬細胞、中性粒細胞和調節(jié)性T 細胞[7]，這可能是氨基酸偶發(fā)過敏反應的原因。本文所用注射用鹽酸賴氨酸是粉針劑，其輔料不含抗氧化劑，排除抗氧化劑所導致的不良反應。注射用鹽酸賴氨酸作為外源性的氨基酸，可能作為特異性過敏原與肥大細胞上的相應受體結合，從而釋放組胺、緩激肽、慢反應物質等，引發(fā)變態(tài)反應，其發(fā)生可能與患者過敏體質有關[8]；有研究報道氨基酸還可作為調節(jié)基因表達的營養(yǎng)信號，細胞可以根據氨基酸濃度的變化做出相應的反應[9]。鹽酸賴氨酸進入人體后可能作為一種信號誘導了某個代謝通路，從而誘發(fā)不良反應；氨基酸注射液大部分在肝臟代謝，而且氨基酸注射液影響肝功能，易導致轉氨酶升高，也是誘發(fā)不良反應的高危因素。從本文及文獻分析結果看，4例不良反應均發(fā)生在第二次給藥時，考慮是由于賴氨酸是氨基酸類藥物，具有高抗原性，第一次使用后使機體處于致敏狀態(tài)，再次使用發(fā)生變態(tài)反應，引起過敏反應，甚至過敏性休克[10]。

2.3 應對措施

2.3.1 藥品管理 嚴格按照說明書儲存條件（遮光、密閉、陰涼處保存）儲存藥品。有條件的醫(yī)院配制輸液盡量在靜脈用藥調配中心集中調配，減少環(huán)境的影響。該藥品說明書中未提及過敏性休克，該反應很可能是由鹽酸賴氨酸引起的新的嚴重的藥品不良反應，建議藥品生產企業(yè)及時收集藥品不良反應信息，為臨床用藥提供理論依據，確?；颊甙踩盟?。

2.3.2 護理管理 過敏性休克為速發(fā)型，50%發(fā)生于用藥后5 min 內，90%發(fā)生在用藥后30 min內。發(fā)病越迅速（1 ～2 min），病情危重，可瞬間導致呼吸、心搏驟停，血壓下降至0 mmHg[11]。對該類患者進行急救時，應避免因血壓水平過低而發(fā)生休克。護士在輸液、巡床的過程中發(fā)現患者任何異常表現均應及時通知醫(yī)師進行鑒別診斷。在不能肯定的時候，可用腎上腺素0.3 mg（安全劑量）皮下注射，如果患者癥狀迅速緩解，就證實為藥物引起的變態(tài)反應[12]。

2.3.3 患者管理 輸液過程中滴速不宜過快，尤其是老人、兒童及心腦疾病的患者。輸液前做好用藥宣教，告知其常用藥物的注意事項，如有不適，及時通知主管醫(yī)師和護士。醫(yī)護人員一旦發(fā)現患者出現不良反應，應立即停藥，迅速采取急救措施，及時給予患者解釋和安慰，消除患者緊張恐懼情緒。同時臨床藥師要做好出院用藥指導，告知患者在以后應用藥物時及時將自己的過敏史告訴醫(yī)師，避免藥品不良反應再次發(fā)生。

2.3.4 醫(yī)囑管理 中國蛛網膜下腔出血診治指南（2019）中推薦在某些臨床情況下為了預防再出血可以使用抗纖溶劑（例如氨基己酸、氨甲環(huán)酸）以及針對患者實際臨床表現給予相應的藥物進行對癥治療，并無使用注射用鹽酸賴氨酸的相關推薦，也并無相關文獻發(fā)表，因此對于該藥用于蛛網膜下腔出血沒有確切的推薦以及用藥證據，屬于不合理用藥。審方藥師應對相關科室進行用藥宣教，避免類似情況再次發(fā)生。