勝海峰，紀玉龍，劉海云，侯本超（. 山東省成武縣人民醫(yī)院麻醉科，山東 菏澤 27200；2. 南昌大學第一附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 0006；. 南昌大學附屬腫瘤醫(yī)院，南昌 0029；. 江西中醫(yī)藥大學，南昌 000）

丙泊酚（propofol）是一種新型的快速、短效靜脈注射麻醉藥，廣泛用于臨床麻醉的誘導和維持重癥患者的鎮(zhèn)靜等。近年來不少學者發(fā)現(xiàn)，丙泊酚除了有麻醉效應外，在鎮(zhèn)痛、抗炎、抗氧化方面也有一定的作用，此外，免疫調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護、抗血小板聚集、止嘔、保護心肌細胞、抑制癌細胞、抗癲癇、舒張平滑肌等臨床效應也逐漸被報道，但其具體的藥理機制仍不清楚，需要進一步探索?，F(xiàn)對目前國內(nèi)外相關文獻中丙泊酚的藥理作用進行綜述。

1 麻醉鎮(zhèn)靜作用

丙泊酚在麻醉的各個領域均有廣泛的應用，尤其是與其他麻醉藥聯(lián)合使用可起到不同的麻醉效果[1-3]，而且對一些疾病的不良反應或并發(fā)癥有一定的改善作用。Y?ld?r?m等[4]通過探討以丙泊酚為基礎的麻醉相關并發(fā)癥的發(fā)生率以及與兒童放療并發(fā)癥相關的因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)非阿片類佐劑與丙泊酚聯(lián)合使用不僅可以實現(xiàn)均衡麻醉還可減少可能遇到的并發(fā)癥。夏江燕等[5]發(fā)現(xiàn)在無痛胃鏡檢查中丙泊酚復合阿片類藥物可以減輕丙泊酚單用引起的不良反應，減少丙泊酚的劑量，并縮短呼喚睜開眼睛的時間。有研究表明丙泊酚聯(lián)合脫氮可以減少丙泊酚劑量，降低對呼吸系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的抑制作用，此外，還可減少體內(nèi)運動，縮短喚醒時間，提高喚醒質(zhì)量[6]，表明丙泊酚聯(lián)合用藥的麻醉效果比單用藥效果更佳。還有研究表明[7]，丙泊酚的麻醉深度與谷氨酸的變化有關，谷氨酸在中樞神經(jīng)的不同部位的含量有所不同，但其對丙泊酚麻醉的影響程度尚不清楚。

丙泊酚具有鎮(zhèn)靜作用，與多種藥物聯(lián)合的鎮(zhèn)靜作用效果更佳。黃昌林等[8]研究顯示丙泊酚可以達到深度鎮(zhèn)靜的目的，少量使用雷米芬太尼與丙泊酚可以產(chǎn)生協(xié)同作用，能更有效地抑制應激反應，并保持血液動力學的穩(wěn)定性。另外，持續(xù)靜脈輸注丙泊酚復合雷米芬太尼，易于維持循環(huán)穩(wěn)定且恢復快。Elbakry等[9]評估清醒開顱手術中丙泊酚-右美托咪定與丙泊酚-瑞芬太尼有意識鎮(zhèn)靜的效果，發(fā)現(xiàn)兩種聯(lián)用方案均有效，表明丙泊酚聯(lián)合用藥在清醒開顱手術中有較好的鎮(zhèn)靜作用。Van等[10]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚在無氣管插管對食管和胃的內(nèi)鏡黏膜下剝離術（ESD）中的應用是安全的，麻醉相關并發(fā)癥發(fā)生率低，住院時間短，鎮(zhèn)靜效果好。李重頤等[11]發(fā)現(xiàn)丙泊酚麻醉鎮(zhèn)靜劑應用于感染性休克的患者，有增加容量反應性的趨勢，會減少靜脈回流，給血流動力學帶來一定的影響，但對心肌收縮力不影響或影響不大。

2 鎮(zhèn)痛作用

丙泊酚可改善術后鎮(zhèn)痛效果，降低惡心嘔吐的發(fā)生率[12]，但對呼吸和心血管有一定的抑制作用。有研究表明，亞睡眠劑量丙泊酚與其他阿片類藥物合用具有明顯的鎮(zhèn)痛效果[13-14]。Qiu等[15]通過在福爾馬林誘導的大鼠炎癥性疼痛模型中先發(fā)性給藥，研究了丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用及其潛在的分子和細胞機制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚可通過調(diào)節(jié)脊髓背角神經(jīng)元含GluN2B的N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶1和2（ERK1/2）途徑對炎性疼痛產(chǎn)生預防性鎮(zhèn)痛作用。傅洪等[16]發(fā)現(xiàn)利多卡因與丙泊酚混用可以降低丙泊酚的pH值及其水相濃度，從而緩解丙泊酚的注射痛。黃芳等[17]觀察丙泊酚、依托咪酯聯(lián)合地佐辛在無痛人流術中的鎮(zhèn)痛效果，發(fā)現(xiàn)小劑量地佐辛誘導后聯(lián)合應用丙泊酚和依托咪酯鎮(zhèn)痛效果良好，對無痛人流患者的呼吸、循環(huán)系統(tǒng)有輕微的抑制作用，是一種安全有效的鎮(zhèn)痛方法。更有研究表明，丙泊酚的鎮(zhèn)痛作用與低氧誘導因子和炎性體在復雜區(qū)域性疼痛綜合征中的抑制作用有關[18]。綜上所述，丙泊酚具有一定的鎮(zhèn)痛作用，而且與其他藥物聯(lián)用效果更佳。然而，其對呼吸與心血管方面具有一定的影響，可能會引起呼吸及心血管方面的疾病，因此，臨床用藥時有待商榷。

3 抗炎、抗氧化作用

超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是氧化應激反應中的一種酶，其含量反映了人體的抗氧化能力，它可以有效去除氧自由基并中和氧化產(chǎn)物，減少氧化應激損傷，從而保護機體[19-21]。Wu等[22]通過評估丙泊酚對熱應激誘導的氧化應激損傷的保護作用及其可能的作用機制，發(fā)現(xiàn)丙泊酚能通過上調(diào)錳超氧化物歧化酶（MnSOD）的表達來保護熱應激損傷的細胞，有效減少氧化應激對細胞的直接或間接損害，但具體的抗氧化作用機制還有待進一步的研究。楊明等[23]發(fā)現(xiàn)丙泊酚能減少過氧化氫（H2O2）誘導的氧化應激損傷原代視網(wǎng)膜細胞的產(chǎn)生，其作用機制可能是丙泊酚可以增加抗氧化酶SOD活性，抑制核因子κB（NF-κB）激活和炎癥因子產(chǎn)生，從而降低氧化應激損傷細胞。臨床上已證實丙泊酚能抑制氧自由基的產(chǎn)生或拮抗其氧化效應，并且對缺血再灌注損傷具有預防或治療作用[24-25]，此外，它還可以調(diào)節(jié)巨噬細胞，抑制人體的炎癥反應[26]。李喆等[27]的實驗表明丙泊酚預處理可通過減少氧自由基的損傷來保護肢體缺血再灌注。以上結(jié)果表明，丙泊酚可作為SOD的激活劑，增強SOD對氧自由基以及氧化產(chǎn)物的清除能力，從而有效減少氧化應激反應，達到保護機體的作用。Kochiyama等[28]探討了丙泊酚對人極化巨噬細胞產(chǎn)生炎性細胞因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丙泊酚通過抑制γ-氨基丁酸A型受體（GABAA）和核因子E-2-相關因子2（Nrf2）介導的信號轉(zhuǎn)導途徑的白細胞介素（IL）-1β和IL-6的表達來防止人M1巨噬細胞極化期間的炎癥反應，表明丙泊酚具有較好的抗炎作用。此外，丙泊酚在治療濃度下對脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）誘導的巨噬細胞中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6和一氧化氮（NO）的生物合成具有抑制作用，且這些作用體現(xiàn)在翻譯前水平[29]。沈倩等[30]研究了丙泊酚麻醉對顱腦外傷患者氧化應激、神經(jīng)功能及炎性細胞因子水平的影響后，發(fā)現(xiàn)腦外科手術可以刺激患者，導致IL-1β、IL-6和TNF-α的水平升高，而丙泊酚可以有效抑制術后應激反應并降低炎癥細胞因子水平，有助于顱腦外傷患者手術的正常進行并有效地減輕了術中出現(xiàn)的并發(fā)癥。

4 免疫調(diào)節(jié)作用

不同麻醉方式及麻醉藥品的使用均可減少腫瘤患者手術引起的應激反應，且麻醉藥品本身可影響患者的免疫功能，尤其是淋巴細胞的免疫功能[31]。王志剛等[32]發(fā)現(xiàn)丙泊酚用于腹腔鏡下宮頸癌根治患者圍手術期的細胞免疫保護效果優(yōu)于七氟烷，表明丙泊酚在宮頸癌手術治療中可提高機體免疫功能，從而減少免疫系統(tǒng)疾病。黃澤清等[33]研究結(jié)果提示硬膜外麻醉聯(lián)合清醒鎮(zhèn)靜的丙泊酚靶控輸注可以提高患者圍手術期免疫功能。此外，其他研究表明，丙泊酚可以增加危重癥患者血清中IL-1β、IL-6和黏附因子，減少中性粒細胞的肺浸潤，降低急性呼吸窘迫綜合征的發(fā)生率[34]。

5 神經(jīng)保護作用

丙泊酚具有較好的腦保護作用。Yang等[35]證實丙泊酚可通過上調(diào)GABA中神經(jīng)元中氯化鉀共轉(zhuǎn)運蛋白2（KCC2）的表達來發(fā)揮神經(jīng)保護功能。另外，丙泊酚對神經(jīng)功能的保護在體內(nèi)多種研究模型中也得到了證實[36-37]。何亞等[38]發(fā)現(xiàn)丙泊酚作為誘導全身低溫的全身麻醉藥可以減輕海馬神經(jīng)元的自噬與凋亡現(xiàn)象，對神經(jīng)元有更好的保護作用。Wang等[39]研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚可在局灶性腦缺血/再灌注大鼠模型中誘導長期神經(jīng)保護作用，并減少α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸亞型谷氨酸受體 2（AMPAR GluR2）的內(nèi)在化。研究表明，PI3K/Akt通路參與多種神經(jīng)保護作用[40-42]。此外，有研究證實，PI3K/Akt途徑的激活可以調(diào)節(jié)雷帕霉素靶蛋白（mTOR）活性，激活或抑制自噬，在疾病中發(fā)揮重要作用[43]。胡洪憑等[44]探討丙泊酚對腦外傷大鼠的神經(jīng)保護作用與PI3K/Akt /mTOR信號通路之間的關系，發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，抑制神經(jīng)細胞凋亡和自噬，對腦外傷大鼠具有腦保護作用。綜上，丙泊酚在大鼠模型中顯示神經(jīng)保護作用，但是其臨床神經(jīng)保護作用研究較少，且作用機制尚不全面，作為臨床中的神經(jīng)保護藥物還需進行大量研究。

6 其他

6.1 抗血小板聚集作用

丙泊酚能夠明顯抑制血小板的聚集，有效地降低血液高凝狀態(tài)。王生超等[45]對燒傷大鼠應用丙泊酚靜脈麻醉后，發(fā)現(xiàn)丙泊酚能夠明顯抑制血小板和內(nèi)皮素的生成，降低血液高凝狀態(tài)，降低血栓形成的風險，表明丙泊酚不僅能減輕大鼠燒傷的疼痛感，而且還能減少由燒傷引起的血流供應不足而導致大面積組織壞死的現(xiàn)象。劉敏等[46]發(fā)現(xiàn)在微循環(huán)中丙泊酚可以抑制血小板聚集，影響血液黏度。馮行云等[47]研究顯示丙泊酚能夠抑制血小板活化，預防血栓，改善重要臟器的微循環(huán)灌注。

6.2 止嘔作用

迄今為止，大量的研究證明丙泊酚具有抗惡心嘔吐的作用，無論在術中或術后都能明顯降低惡心嘔吐的發(fā)生率。鈕昆等[48]綜述了丙泊酚在術中及術后惡心嘔吐的應用，發(fā)現(xiàn)丙泊酚抗惡心嘔吐的效果好，且不良反應少。Kawano等[49]的研究證明在腹腔鏡婦科手術中，丙泊酚和揮發(fā)性麻醉藥的聯(lián)合能有效降低術后惡心的發(fā)生率?？偠灾捶涌删徑饣颊咴谛g中引起的惡心嘔吐癥狀，為手術的順利進行提供幫助。

6.3 保護心肌細胞

丙泊酚能夠保護心肌細胞，增強心功能。徐彥秋等[50]研究表明丙泊酚能夠提高心肌細胞的恢復率，降低環(huán)路壓力，改善心肌水腫，降低心肌酶的含量。劉飛君等[51]發(fā)現(xiàn)丙泊酚可以顯著增強心肌肥厚大鼠離體心臟的心功能，減慢心率。此外，丙泊酚還可通過保護線粒體損傷，防止心肌缺氧，從而達到保護心肌細胞的作用。Zhu等[52]研究表明丙泊酚可通過抑制缺血/再灌注大鼠心臟中細胞質(zhì)膜微囊蛋白-3（caveolin-3）的蛋白酶體降解來保護心臟，但作用機制尚不清楚。田首元等[53]研究結(jié)果表明丙泊酚可通過阻礙細胞凋亡來保護線粒體，并且抑制心肌細胞的凋亡，從而發(fā)揮心肌保護作用。

6.4 抑制癌細胞作用

丙泊酚在抑制癌細胞方面的研究可為今后臨床癌癥治療提供新思路。劉英海等[54]研究結(jié)果顯示丙泊酚可以通過調(diào)控組蛋白去乙?；?（HDAC1）表達和下游p38/MAPK通路，抑制胃癌細胞（MGC-803）的侵襲、遷移和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，從而抑制癌細胞轉(zhuǎn)移，為胃癌患者的生存提供了更大的可能性。Shen等[55]研究表明丙泊酚可通過調(diào)控HOST2/JAK2/STAT3信號通路抑制卵巢癌細胞增殖、遷移、侵襲，促進細胞凋亡，進而抑制卵巢癌的進展，此外，HOST2/JAK2/STAT3信號通路可作為丙泊酚抑制卵巢癌的一種分子作用機制。Wang等[56]研究證實丙泊酚對腫瘤血管生成具有抑制作用，這一結(jié)果為丙泊酚可能對腫瘤生長和轉(zhuǎn)移產(chǎn)生負面影響的潛在機制提供了臨床前證據(jù)。

6.5 抗癲癇作用

近年來研究發(fā)現(xiàn)丙泊酚具有十分明顯的抗癲癇作用。彭貴鑫等[57]觀察丙泊酚注射液對癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床療效，發(fā)現(xiàn)其起效快、控制率高，患者意識恢復快，值得臨床推廣使用。趙春芬等[58]研究表明丙泊酚治療癲癇持續(xù)狀態(tài)療效確切，可有效控制癲癇發(fā)作，縮短插管時間，提高患者的生活質(zhì)量。孫濤等[59]關于丙泊酚治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)療效及安全性meta分析指出，丙泊酚能有效控制癲癇發(fā)作，但不能降低其死亡率。

總之，丙泊酚不僅被廣泛應用于麻醉領域，在其他領域也有廣泛的臨床應用潛能。然而其在其他領域的臨床治療使用率低，以實驗藥理學研究為多，研究不夠深入、未系統(tǒng)化。因此，未來對于丙泊酚在其他領域的藥理作用應更進一步挖掘和證實，才能更好地指導臨床用藥，使其在臨床上得到更加廣泛的應用。