馬麗平，李語玲，王鐵軍，曾娜（. 上海市東方醫(yī)院，上海 20020；2. 上海市兒童醫(yī)院，上海 200062）

臨床試驗藥物的管理是臨床試驗實施中的重要環(huán)節(jié)，直接關系到臨床試驗藥物的質量、臨床試驗的真實性與準確性，影響新藥研發(fā)最終的成敗與公眾用藥安全[1]。目前我國的藥物臨床試驗質量管理規(guī)范（GCP）修訂版與國際人用藥品注冊技術協(xié)調會版（ICH版）趨于一致，但仍缺少臨床試驗用藥品管理相關的指導原則[2]。

風險管理是對風險進行識別、衡量以及處理的過程，以期用最小的成本將風險導致的各種不利后果減小到最低程度的一種科學管理方法[3]。風險管理的基本程序包括風險識別、風險評估、風險控制[4]。臨床試驗過程環(huán)節(jié)多，參與方多，存在多種風險因素，近年來風險管理策略已廣泛應用于臨床試驗領域[5]。藥物臨床試驗方案（尤其是Ⅲ期）用藥步驟設計多元化，藥物二次包裝方式多樣，容易導致用藥差錯，影響臨床試驗的安全性及結果判斷，故本文通過重點分析臨床試驗藥物管理啟動前和發(fā)藥過程中各環(huán)節(jié)的風險點，將風險管理的因素加入到質量管理中[6]，以降低風險事件發(fā)生率或影響程度，為藥物臨床試驗的質量管理以及項目質量的提升提供借鑒。

1 風險流程控制方法

本院2017年5月成立GCP中心藥房，同年10月起，將風險管理運用到藥物質量管理工作中。

試驗啟動前設計項目專用的藥物記錄表。藥師對藥物管理各環(huán)節(jié)進行風險識別和評估，將結果反饋至項目組，對不能從方案設計源頭改進的風險因素（如隨機系統(tǒng)只需點開受試者編號即可進行藥物隨機，缺少受試者身份確認的環(huán)節(jié)；藥物隨機時，誤操作了不合邏輯的訪視周期、系統(tǒng)中無提醒的功能；Ⅲ期開放、隨機項目中，受試者分層或分組不使用隨機系統(tǒng)），GCP中心藥房采取相應的防控措施。風險防控流程見圖1。

圖1 啟動前風險防控流程圖

部分雙盲試驗項目，將不同數(shù)量、不同批號的不同藥物二次包裝，對應一個藥物號，僅供一個受試者使用，在設計此類項目專用表格時，把藥物名稱、規(guī)格、數(shù)量信息按訪視周期不同的用法用量固定編輯，并用藥物號、有效期代替多個批號功能，避免反復填寫大量數(shù)字組成的批號造成填寫偏離；對配制有特殊要求的藥物（溶媒、體積、時間、細胞毒藥物的銷毀等），在專用處方、藥物配制表中特別標注；對不同組別的受試者用藥不同、同一受試者不同周期用藥不同的項目，設計體現(xiàn)關鍵信息的《藥房隨機對照表》。

其次，在藥物管理過程中，也采取了防控措施應對風險。以發(fā)藥前的審方為例，流程見圖2。

圖2 發(fā)藥前審方的風險防控流程圖

2 防控結果與分析

2.1 啟動前的風險防控措施與舉例

項目啟動前，存在的風險因素主要有5個方面。將各項風險因素的影響程度、防控措施、具體案例進行羅列，詳見表1。

表1 啟動前藥物管理風險防控表

2.2 啟動后發(fā)藥過程中的風險防控措施與舉例

藥物發(fā)放過程中，存在的風險因素主要有7個方面。將各項風險因素的影響程度、防控措施、具體案例進行總結，詳見表2。

2.3 防控成效與分析

2.3.1 防控成效 2017年10月至2018年1月，儲存藥物的冰箱發(fā)生超溫8次，藥師分析原因并不斷總結，采取了以下防控措施：設備使用前需測試；選擇品牌設備；溫度探頭不靠壁，固定在中間層架；合理擺放標記好的藥物，控制冰箱開關門時間；環(huán)境溫度控制在15～25℃。

2017年10月起，按照制訂的防控措施，藥師避免風險操作28起，分別為啟動前7起，接收過程中9起，儲存過程中2起，發(fā)放過程中4起，藥物及包裝回收過程中3起，返還申辦方過程中3起。獲得風險規(guī)避百分比為73.7%[規(guī)避風險數(shù)（28）/總風險數(shù)（38）]。

藥師共避免2起用藥重大方案違背（見表2）；未發(fā)生藥物方面的重大方案違背及管理不善引起的藥物報損事件；未將質量疑似或不合格藥物用于受試者。

表2 藥物發(fā)放過程風險防控表

2.3.2 分析 GCP中心藥房于2018年5月依據(jù)風險因素編寫了《GCP中心藥房CRC/CRA須知》，并不斷完善，在項目啟動前充分告知。運行項目數(shù)量逐年增加（2017年11項，2018年34項，2019年45項），啟動前避免風險操作共7起，啟動后接受、儲存、發(fā)放、回收、返還過程中避免風險操作共21起。在項目數(shù)量增加，人員數(shù)量不變的情況下，藥物管理保持了較高的質量，體現(xiàn)出管控的效果。

新啟動的項目數(shù)量逐年增加，2017—2019年分別為11、23、25項，啟動前避免風險操作的數(shù)目增幅不多（2017—2019年分別為1、2、4起），啟動后風險防控數(shù)目有所下降（2017—2019年分別為4、14、3起），體現(xiàn)出啟動前管控的重要性。

3 小結與思考

3.1 試驗用藥物管理直接影響試驗數(shù)據(jù)準確性和可靠性

藥師首先不斷完善《GCP中心藥房CRC/CRA須知》，針對普遍意義的偏離因素，在項目接洽時，向CRC/臨床監(jiān)查員（CRA）提出避免偏離的具體要求。對特殊的偏離因素，與項目組提前溝通，并設計項目的專用藥物表格，如盲態(tài)藥物的質檢報告與藥物標簽不一致的，須出具完整的、體現(xiàn)證據(jù)鏈的藥檢證明；已使用的、直接接觸細胞毒藥物的包裝不得回收。項目進行中，藥師須遵循風險防控的工作流程，如保證發(fā)藥前查看藥物儲存溫度；藥物有序擺放，使開關冰箱門時間最少；下架近效期藥物時，核對應回收數(shù)量，確認無過期藥物被受試者使用；不同項目有不同的發(fā)放規(guī)則；回收已上市的基礎藥物包裝時須核對到最小包裝上的批號；審核細胞毒藥物運輸方的資質與運輸包裝。

3.2 建議行業(yè)制訂臨床試驗用藥物管理相關的指導原則、細則

3.2.1 將細胞毒藥物作為毒性藥物管理 對生物安全柜定期檢測、保養(yǎng)與使用登記；細胞毒藥物的包裝和剩余藥液銷毀記錄；給藥過程中，特殊裝置使用記錄（如紫杉醇使用專用皮條）；細胞毒藥物運輸方的資質與過程記錄（如液態(tài)細胞毒藥物途中損毀可使公眾權益受損）等。

3.2.2 統(tǒng)一藥物號的編輯規(guī)則 可將所有非盲藥物的藥物號作有序編輯，可避免發(fā)藥錯誤且便于追溯；將盲態(tài)藥物的藥物號作無序編輯，以示區(qū)分。

3.2.3 統(tǒng)一生物制品類試驗藥物的檢測標準 試驗用藥物生物制品類的要求應有所提高，需出具國家指定的藥品檢定所的合格質檢報告[7]。

3.2.4 推薦體現(xiàn)臨床試驗特點的藥物管理電子信息系統(tǒng) 電子信息系統(tǒng)應具有依從性計算的功能；具有設置禁用藥物的功能；具有合并用藥風險提示的功能等。依托信息系統(tǒng)，藥師可在醫(yī)囑審核、合并用藥選擇、不良反應發(fā)現(xiàn)與處置中發(fā)揮作用。

3.3 小結

建立高效、規(guī)范的試驗用藥物管理模式是每個藥物臨床試驗機構不斷探索與改進的目標。本文總結了一些具體的工作方法，為今后藥師在臨床試驗藥物管理中的實踐提出建議，同時也呼吁行業(yè)內盡快出臺臨床試驗用藥物管理的指導原則及細則，規(guī)范我國臨床試驗藥物管理。