葛浩英，杜健軍，2，龍颯然，2，孫 文，2，樊江莉，2，彭孝軍

（1.大連理工大學(xué)精細(xì)化工國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,大連116024；2.大連理工大學(xué)寧波研究院,寧波315016）

金（Au）作為一種稀有的貴金屬，在催化、電子通訊及醫(yī)療診斷等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的作用，是不可或缺的重要材料［1］. 18世紀(jì)60年代，科學(xué)家們開始有意識(shí)地制備金納米粒子，從而拉開了金納米材料研究的序幕. 近年來，隨著材料表征手段的快速發(fā)展，人們可以更加直觀地看到金納米材料的“真面目”并利用其在催化及光學(xué)等方面的獨(dú)特性質(zhì)開發(fā)其在光聲成像、藥物傳遞、傳感診斷和臨床治療等新領(lǐng)域的功能和應(yīng)用.

Fig.1 Absorption wavelengths of gold nanomaterials with different morphologies and sizes

金納米材料具有獨(dú)特的局域表面等離子共振（LSPR）的光學(xué)特性，當(dāng)入射光照射到金納米粒子表面時(shí)，如果入射光頻率和金納米粒子表面?zhèn)鲗?dǎo)電子的整體振動(dòng)頻率相匹配時(shí)，其表面就會(huì)發(fā)生自由電子的集體振蕩現(xiàn)象，在光譜中表現(xiàn)為明顯的LSPR特征吸收［2～8］. 著名的萊克格斯杯（公元前4世紀(jì)，現(xiàn)存于大英博物館）呈現(xiàn)出奇特的變色現(xiàn)象，就是由于玻璃中納米尺度的金、銀顆粒LSPR特征吸收導(dǎo)致的. 大量研究表明，這種LSPR特征吸收與金納米材料的形貌、大小、粒子間距及其表面修飾等因素密切相關(guān)（圖1）. 金納米粒子（13 nm）的LSPR特征吸收峰在520 nm處，其溶液呈現(xiàn)明亮的酒紅色. 當(dāng)納米粒子發(fā)生聚集時(shí)，其在520 nm 處的吸收強(qiáng)度降低并在600～800 nm 范圍內(nèi)出現(xiàn)一個(gè)新的LSPR 吸收峰，溶液顏色則變?yōu)樗{(lán)色. 這種顏色變化在金屬離子檢測、小分子識(shí)別及蛋白質(zhì)間相互作用等研究中廣泛應(yīng)用［6，7，9～11］.

進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，金納米材料的局域表面等離子體激元還會(huì)極大地提高其表面吸附分子的拉曼信號(hào)強(qiáng)度，因此可以用作拉曼增強(qiáng)基質(zhì)材料［12～15］. Zhan等［16］利用DNA折紙法將兩個(gè)金納米三角形組成類似蝴蝶結(jié)的納米結(jié)構(gòu)，在納米粒子縫隙中呈現(xiàn)出明顯的局部電磁場增強(qiáng)和空間限域效應(yīng)，從而極大地提高了拉曼信號(hào)強(qiáng)度［圖2（A）］. 此外，上述電磁增強(qiáng)效應(yīng)還可以應(yīng)用于熒光增強(qiáng)、光學(xué)鑷子和非線性光學(xué)等領(lǐng)域. 金納米粒子局域增強(qiáng)的電磁場可以影響其周圍的熒光分子. 例如，當(dāng)熒光分子和金納米粒子之間的距離滿足福斯特共振能量轉(zhuǎn)移的條件時(shí)，分子熒光會(huì)被金納米粒子有效地猝滅. Li等［17］將熒光分子修飾在金納米粒子的表面，在其富集到腫瘤處后特異性地釋放熒光分子，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的特異性熒光成像［圖2（B）］.

金納米材料可以將吸收光子的能量轉(zhuǎn)換成電子的動(dòng)能［18］. 當(dāng)運(yùn)動(dòng)電子被晶格/聲子散射時(shí)，部分動(dòng)能轉(zhuǎn)化為晶格振動(dòng)能，并最終以熱的形式釋放，這就是所謂的“光熱效應(yīng)”［19，20］. LSPR現(xiàn)象可以顯著地增強(qiáng)金納米粒子（金納米棒、金納米籠、金納米星、金納米錐等）的吸光能力，使其在光熱轉(zhuǎn)換方面發(fā)揮重要作用［21～24］. 金納米棒在可見光和近紅外兩個(gè)波長范圍內(nèi)均具有較強(qiáng)的吸收［25］. 其中，低長徑比金納米棒常用于拉曼成像，而高長徑比的金納米棒則更適合用于光熱治療［26，27］. Zhang等［28］利用金納米棒負(fù)載藥物對腫瘤處進(jìn)行光聲成像和光熱治療，實(shí)現(xiàn)與化療協(xié)同抑制腫瘤生長［圖2（C）］. 近年來，為了進(jìn)一步增強(qiáng)入射光的穿透深度并降低其光毒性，近紅外二區(qū)光療成為研究熱點(diǎn)［20］. 研究結(jié)果表明，通過增加金納米棒的長徑比或發(fā)展新的金納米結(jié)構(gòu)（如金納米骨等）可以將其吸收紅移至近紅外二區(qū)（1100～1200 nm）［14，29］.

Fig.2 Properties of gold nanoparticles in imaging and treatments

2004年，Hainfeld 等［30］首次證明具有高原子序數(shù)的金納米粒子可以增加局部輻射劑量，通過增強(qiáng)光電效應(yīng)和康普頓效應(yīng)，放大對DNA的損傷效應(yīng)［31］. 此外，金納米材料可以通過能量或電子轉(zhuǎn)移的形式將吸收的光子能量轉(zhuǎn)移給其周圍的氧氣、過氧化氫或光敏劑等小分子，通過光化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生活性氧實(shí)現(xiàn)對腫瘤的光動(dòng)力治療，有效解決光利用率低、吸收波長短及腫瘤乏氧等制約光動(dòng)力治療發(fā)展的問題. Han 等［32］利用二氫硫辛酸包覆金納米團(tuán)簇用于腫瘤的光動(dòng)力治療［圖2（D）］. 實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在800 nm光照下二氫硫辛酸包覆的金納米團(tuán)簇產(chǎn)生了大量的超氧陰離子，可有效地殺傷腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移.

用于腫瘤診療的金納米材料要具有良好的生物相容性、穩(wěn)定性和分散性. 因此，在其表面可以通過氫鍵、配位絡(luò)合或靜電作用修飾帶有氨基、巰基等功能基團(tuán)的小分子或高聚物，以增加體系的生物相容性和多功能性. 由于金納米材料在溶液中具有較大的比表面積并且呈現(xiàn)負(fù)電性，因此帶正電的物質(zhì)很容易吸附在金納米材料表面來提高自身穩(wěn)定性. 但由于生物體內(nèi)環(huán)境復(fù)雜，較弱的靜電力容易受到干擾而使修飾物脫落. 巰基容易與金生成穩(wěn)定性更好的Au—S鍵（1-十二烷硫醇在金表面的結(jié)合能約為162 eV），該方法已成為在生物體內(nèi)應(yīng)用金納米材料的主要修飾方法［33］. 例如，巰基連接聚乙二醇常用來增加生物相容性從而避免巨噬細(xì)胞的吞噬. 同時(shí)，在金納米材料表面連接熒光分子可以實(shí)現(xiàn)對腫瘤的選擇性成像，或者連接核酸序列對micRNA進(jìn)行靈敏檢測［17，18，34］. 此外，含氮（N）和氧（O）等的功能基團(tuán)也可以修飾在金表面，但由于該兩類原子為硬酸，其作用力明顯弱于Au—S鍵［35］. 本文將主要介紹近年來金納米材料的表面功能化及在腫瘤診斷和治療等領(lǐng)域的最新進(jìn)展.

1 增強(qiáng)金納米材料的腫瘤靶向性

與正常組織相比，腫瘤處的血管壁間隙大、通透性好，金納米材料經(jīng)過靜脈注射后會(huì)通過被動(dòng)靶向富集到腫瘤組織處. 通過在金表面修飾靶向分子，可極大地提高納米材料的生物相容性和主動(dòng)靶向能力.

1.1 粒徑影響

Fig.3 Influence factors of gold nanometer for their enrichment in tumor

金納米粒子的粒徑直接影響其被動(dòng)靶向腫瘤的能力. 納米粒子在血液中的運(yùn)輸速度通常會(huì)隨粒徑的增大而降低，并減小其組織穿透深度；但對于粒徑過小的納米粒子，其被動(dòng)靶向作用將大大減弱.因此，通常將金納米粒子的粒徑控制在10～200 nm范圍內(nèi). Cai等［36］合成了不同粒徑的金納米籠，研究了其在淋巴系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)運(yùn)及在淋巴結(jié)中的傳輸速率和積累量［圖3（A）］. 與粒徑為50 nm的金納米籠相比，粒徑為30 nm的金納米籠表現(xiàn)出更快的傳輸速率和更大的積累量，不但可以在前哨淋巴結(jié)12 mm的深度進(jìn)行成像，還可以進(jìn)一步到達(dá)第二和第三腋窩淋巴結(jié).

1.2 血管通透性

腫瘤處的血管通透性越好，在血管中隨血液流動(dòng)的納米粒子就越容易富集于腫瘤組織. 為了增加腫瘤部位的血管通透性，人們做出了很多的嘗試，例如用藥物或熱刺激腫瘤處的血管. 藥物可以清除腫瘤處少量的血小板，但其用量及安全性都有嚴(yán)格的要求. 相比之下，利用光熱改善血管的通透性從而增強(qiáng)納米粒子在腫瘤處積累的方法更加安全. Zhao等［37］合成了金納米殼包覆棒狀介孔二氧化硅納米顆粒［圖3（B）］，并發(fā)現(xiàn)通過近紅外激光照射引發(fā)的光熱作用可顯著改善吉西他濱在腫瘤組織中的滲透和蓄積，進(jìn)一步破壞胰腺癌的致密間質(zhì)屏障，增強(qiáng)小鼠的化療敏感性. 小鼠實(shí)驗(yàn)證明該體系可以通過整合腫瘤靶向策略和增強(qiáng)藥物傳遞效率實(shí)現(xiàn)胰腺癌的治療并有效降低其復(fù)發(fā)率.

1.3 生物相容性

在生物體內(nèi)，納米粒子很容易被巨噬細(xì)胞吞噬而影響其靶向性遞送［38］. 因此，需要通過表面修飾增加其生物相容性，從而減少巨噬細(xì)胞對納米粒子的吞噬. Benjamin等［39］利用噬菌體Qβ表面的天然配體來合成金納米粒子，并負(fù)載了大量的阿霉素藥物分子. 體外實(shí)驗(yàn)表明，在同一個(gè)培養(yǎng)基中僅在激光照射的區(qū)域才會(huì)有阿霉素的釋放并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，說明該結(jié)構(gòu)具有高選擇性的藥物可控釋放和細(xì)胞殺傷能力. Gao等［40］利用脂質(zhì)體包裹金納米籠和光敏劑，實(shí)現(xiàn)了體外雙光子光熱/光動(dòng)力聯(lián)合治療腫瘤.同樣地，Piao等［41］利用紅細(xì)胞膜包裹金納米籠用于腫瘤的光熱治療，不僅增加了金納米籠的穩(wěn)定性和循環(huán)時(shí)間，還有效地增加了腫瘤細(xì)胞對納米籠的攝取［圖3（C）］. 小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，紅細(xì)胞膜包裹后的金納米籠具有較高的生物安全性，不會(huì)對小鼠的正常組織和器官造成損害.

1.4 主動(dòng)靶向性

納米粒子通過自身被動(dòng)靶向能力在腫瘤處富集的程度和選擇性較低，因此需要通過對金納米粒子表面進(jìn)行修飾以增加其主動(dòng)靶向腫瘤的能力. Ma等［42］將三苯基膦修飾在金納米粒子的表面來靶向腫瘤細(xì)胞的線粒體，通過金納米粒子之間的等離子體耦合效應(yīng)實(shí)現(xiàn)光熱轉(zhuǎn)化. 體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，光照射下腫瘤組織的局部溫度是正常組織的4 倍，說明金納米粒子在修飾后能靶向腫瘤的線粒體［圖3（D）］. 常用的靶向修飾分子還包括葉酸、透明質(zhì)酸及蛋白受體等［42～46］.

2 腫瘤成像及體外診斷

2.1 熒光成像

金納米粒子是能量轉(zhuǎn)移的良好受體，可以通過福斯特能量共振轉(zhuǎn)移高效地猝滅熒光分子的熒光，因此廣泛用于開發(fā)“關(guān)-開”型成像體系用于腫瘤成像［45，47］. Shi等［48］在金@銀/金納米粒子表面修飾了靶向腫瘤的適配子和帶有熒光團(tuán)的互補(bǔ)核酸序列［F-cDNA，圖4（A）］. 銀元素的引入顯著增大了納米粒子在400～1100 nm范圍內(nèi)的吸收截面. 在到達(dá)腫瘤細(xì)胞前，熒光團(tuán)F-cDNA被有效猝滅. 當(dāng)納米粒子主動(dòng)靶向到達(dá)腫瘤處時(shí)，靶向適配子與靶細(xì)胞表面的受體發(fā)生特異性的相互作用，導(dǎo)致熒光團(tuán)F-cDNA的釋放，極大地提高了熒光成像對比度. 該體系可以用于腫瘤診斷成像及指導(dǎo)后續(xù)治療.

2.2 光聲成像

生物體內(nèi)的環(huán)境復(fù)雜，為了避免熒光分子從納米粒子的表面脫落或被置換而影響其成像的準(zhǔn)確性，急需開發(fā)新的成像方式. 由于熱聲信號(hào)之間可以相互轉(zhuǎn)換，金納米材料的光聲成像性能逐漸被開發(fā)并用于生物醫(yī)學(xué)成像［49～51］. Liu 等［52］通過濕法化學(xué)合成和逐層自組裝相結(jié)合的方法制備了谷胱甘肽響應(yīng)的磁性金納米環(huán)［圖4（B）］，其可以實(shí)現(xiàn)核磁成像和光聲成像雙模式腫瘤定位，精準(zhǔn)指導(dǎo)腫瘤處的光熱治療. 體外測試結(jié)果表明，其光熱升溫能夠達(dá)到80 ℃，可以通過光熱療去除皮下模型腫瘤.Zhang等［53］進(jìn)一步通過利用酸觸發(fā)多肽-金納米粒子聚集誘導(dǎo)的耦合效應(yīng)實(shí)現(xiàn)了光聲、CT及光熱等多模式腫瘤成像.

2.3 表面增強(qiáng)拉曼成像

當(dāng)入射光照射到金納米粒子表面時(shí)，其周圍的電子和電磁輻射發(fā)生強(qiáng)烈的電子相干振蕩，導(dǎo)致電磁場增強(qiáng)，特別是納米顆粒的銳邊、尖端以及顆粒間的縫隙等位置增強(qiáng)更加明顯. 當(dāng)具有拉曼信號(hào)的分子處于上述“熱點(diǎn)”時(shí)，其拉曼信號(hào)顯著增強(qiáng)（106～1015數(shù)量級(jí)）［15，45］. Wang 等［14］在金納米粒子表面修飾了4-氨基苯硫酚用于超小腫瘤的表面增強(qiáng)拉曼成像，并利用金納米骨負(fù)載化療藥物阿霉素［圖4（C）］. 該體系具有非常高的靈敏度，可用于腫瘤原位成像識(shí)別. 荷瘤小鼠活體實(shí)驗(yàn)表明該納米粒子可以在光聲-拉曼雙重成像的引導(dǎo)下，利用近紅外二區(qū)的光高效地殺傷腫瘤.

Fig.4 Gold nanomaterials?based tumor imaging

2.4 CT成像

目前，臨床上主要使用含碘的有機(jī)分子作為X 射線計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）成像的造影劑，但造影時(shí)間短和可能電離出碘離子等問題急需解決. 與碘相比，金由于具有更高的原子序數(shù)和更強(qiáng)的X 射線吸收能力而有望成為新一代CT 成像造影劑［50，54，55］. Liu 等［54］利用CT 成像技術(shù)研究了金納米星結(jié)構(gòu)在生物體內(nèi)的生物分布和腫瘤攝取情況，并用于追蹤金納米星在老鼠體內(nèi)光熱治療腫瘤的效果.Tsvirkun等［56］將金納米共價(jià)連接組織蛋白酶靶向探針，有效用于腫瘤靶向CT成像［圖4（D）］.

2.5 體外診斷

與在生物體內(nèi)實(shí)現(xiàn)光聲成像、CT成像、熒光成像和拉曼成像不同，利用體液（血液、尿液等）可以更加簡便地實(shí)現(xiàn)疾病的檢測診斷. 尿酸、肌酐和腺苷等生物小分子在體液中的含量是評價(jià)腎功能及其相關(guān)疾病的重要依據(jù). 我們［57］發(fā)現(xiàn)，汞離子可誘導(dǎo)肌酐和尿酸共同修飾的金納米粒子溶液產(chǎn)生靈敏的顏色變化，首次提出了尿酸和肌酸酐分子由于納米粒子空間位阻的存在而在金納米粒子表面表現(xiàn)出針對汞離子的協(xié)同絡(luò)合效應(yīng). 以上述發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)，我們［58］轉(zhuǎn)換思路進(jìn)一步組裝了尿酸/汞離子-金納米粒子體系，實(shí)現(xiàn)了血清及尿液等體液中肌酸酐的定性/定量識(shí)別. 基于金納米粒子這種以自身空間位阻形式被動(dòng)參與目標(biāo)客體識(shí)別的機(jī)理，隨后我們進(jìn)一步篩選并開發(fā)了腺苷/銀離子修飾的金納米粒子體系，實(shí)現(xiàn)了其在尿液及血液樣品中肌酸酐比色識(shí)別的無汞化［圖5（A）］［6］，為金納米粒子在疾病體外檢測方面的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)［2］. Loynachan等［59］將2 nm金納米簇連接上功能性多肽并負(fù)載到蛋白載體上，該功能性多肽在疾病發(fā)生部位因可以被特異性的酶切割而導(dǎo)致金納米簇的高效釋放［圖5（B）］. 他們在大腸癌小鼠模型中應(yīng)用金屬蛋白酶反應(yīng)性的金納米簇-蛋白酶復(fù)合物，通過簡單的比色讀數(shù)成功地檢測了荷瘤小鼠尿液中的金納米簇，為快速檢測多種疾病相關(guān)的蛋白酶提供了簡單靈敏的方法.

Fig.5 Colorimetric assay of creatinine based on AuNPs via synergistic coordination chemistry of creatinine with adenosine and Ag+(A)[6]and nanocatalyst signal amplification sensing system(B)

綜上所述，金納米材料在腫瘤成像和診斷中有著重要的應(yīng)用價(jià)值. 基于金納米粒子表面修飾熒光分子體系的熒光成像既保留了熒光分子成像靈敏度高及可視化的優(yōu)點(diǎn)，又增加了靶向性和可激活等特點(diǎn)，但依然存在分子易漂白及易脫落等問題. 利用金納米材料自身的LSPR特性可以大幅提高光聲成像和表面增強(qiáng)拉曼的信號(hào)強(qiáng)度，避免了熒光成像中的缺點(diǎn)，但如何將金納米粒子精準(zhǔn)靶向運(yùn)輸至腫瘤內(nèi)以及如何提高光的穿透深度仍是急需解決的難題. 由于金納米粒子具有高X射線光子俘獲截面，其可以作為計(jì)算機(jī)斷層掃描造影劑，解決光穿透深度差的問題. 但計(jì)算機(jī)斷層掃描對比度隨著金納米粒子粒徑的增加而增加，對金納米粒子的大小和形貌也有嚴(yán)格要求，還需要不斷地探索和優(yōu)化. 基于熒光成像、光聲成像、拉曼成像和CT成像的診斷方法雖然準(zhǔn)確度較高，但需要依賴昂貴、復(fù)雜的大型儀器設(shè)備. 相比之下，將金納米粒子的比色變化用于疾病的體外診斷是一種快速、簡單且方便的方法，當(dāng)其穩(wěn)定性、準(zhǔn)確性及重現(xiàn)性進(jìn)一步提高后將有望實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用.

3 腫瘤治療

金納米材料因具有突出的光熱轉(zhuǎn)換效率而被廣泛用于光熱治療，如金納米棒、金納米籠和金納米粒子聚集體等［22，23，53，60，61］. 金納米材料的光敏性質(zhì)和催化活性也被開發(fā)用于腫瘤光動(dòng)力治療［62］. 此外，金納米粒子還可以通過負(fù)載化療藥物、RNA及DNA等來實(shí)現(xiàn)化療-基因聯(lián)合治療腫瘤［63］.

3.1 光熱治療

近年來，基于貴金屬的腫瘤光治療策略受到廣泛關(guān)注［64～67］. 生物組織對短波長的光具有較強(qiáng)的吸收和散射作用，因此入射光的波長越長，其組織穿透力越強(qiáng)；且長波長的光對生物組織的光毒性也較低［20］. 文獻(xiàn)報(bào)道，金納米棒、金納米籠及金納米花等結(jié)構(gòu)的LSPR特征吸收波長可以紅移到近紅外乃至近紅外二區(qū)，能夠?qū)崿F(xiàn)長波長光熱治療［24，68～72］. Chen 等［25］合成了吸收在1100 nm 的超小型金納米棒（8 nm×45 nm，比常見金納米棒的尺寸縮小了約5～11 倍），可用于近紅外二區(qū)光照下的腫瘤光聲成像和光熱治療. 通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其穩(wěn)定性是普通金納米棒的3 倍，光聲信號(hào)強(qiáng)度是常用金納米棒的3.5 倍. Zhou 等［23］采用一鍋法合成了具有超支化內(nèi)部結(jié)構(gòu)的金等離子體黑體（粒徑小于50 nm），其在400～1350 nm 范圍內(nèi)具有強(qiáng)烈的吸收，光熱轉(zhuǎn)換效率超過80%，可實(shí)現(xiàn)近紅外一區(qū)和二區(qū)高效光熱治療腫瘤（圖6）.

Fig.6 Schematic diagram of synthesis and mechanism of gold plasmonic blackbodies and UV?Vis?NIR transmittance of 45 nm AuPBs at different concentrations[23]

3.2 載藥治療

化療是治療腫瘤的常規(guī)手段，但化療藥物分子的靶向性較差，對正常組織和器官也有損傷. 因此，如何增強(qiáng)化療藥物的靶向性，并提高對耐藥性細(xì)胞的治療效果是該領(lǐng)域目前急需解決的問題. 金納米材料具有大的比表面積，可用于負(fù)載化療藥物［73，74］，實(shí)現(xiàn)化療和光熱治療協(xié)同作用，從而解決化療藥物靶向性和耐藥性等問題［63］. Xu等［24］利用小鼠肝癌細(xì)胞膜脂質(zhì)體包覆金納米籠和化療藥物阿霉素，以增加其在血液內(nèi)的循環(huán)時(shí)間并增大腫瘤細(xì)胞的攝取率. Wang等［75］利用三苯基膦修飾的金納米籠包載熱引發(fā)劑，高效率地靶向腫瘤線粒體并導(dǎo)致線粒體損傷，在常氧和缺氧條件下都可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡［圖7（A）］. 小鼠實(shí)驗(yàn)證明了該復(fù)合納米粒子對腫瘤具有很好的靶向性和治療效果，并且表現(xiàn)出細(xì)胞毒性低及炎癥反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn). 同樣，在金納米粒子表面修飾小干擾RNA可實(shí)現(xiàn)對腫瘤的基因治療［76］. Shen等［77］將小干擾RNA和金納米棒組裝并靶向至乳腺癌細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)了腫瘤的光熱和基因沉默聯(lián)合治療. 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該體系沒有明顯的細(xì)胞毒性和免疫毒性，可以顯著降低乳腺癌細(xì)胞的存活率［圖7（B）］.

Fig.7 Gold materials as drug carriers for treatments

3.3 光動(dòng)力治療

鑒于近紅外光的組織穿透能力和安全性，利用其作為光源進(jìn)行光動(dòng)力治療是一種很有前景的策略. 研究發(fā)現(xiàn)，金納米簇具有較好的光動(dòng)力治療效果［62，78］. 2018年，Chen等［79］用人血清白蛋白和過氧化氫酶對金納米團(tuán)簇進(jìn)行修飾，得到一種多功能光動(dòng)力治療納米材料［圖8（A）］. 一方面，該金納米簇在人血清蛋白的修飾下可以有效地在腫瘤處積累，能夠在1064 nm激光照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧；另一方面，表面修飾的過氧化氫酶可催化過氧化氫產(chǎn)生氧氣，緩解腫瘤深處的乏氧狀況. 細(xì)胞和活體實(shí)驗(yàn)證明該金納米簇具有較好的腫瘤定位、熒光成像和光動(dòng)力治療腫瘤的效果.

Fig.8 Gold nanomaterials?based therapeutic strategies

3.4 納米酶催化

某些金納米材料具有酶的催化功能，如催化葡萄糖產(chǎn)生過氧化氫以及類過氧化氫酶催化過氧化氫產(chǎn)生活性氧等［80～82］. He等［80］將人工酶（超小型金納米粒子）與上轉(zhuǎn)換納米粒子和卟啉組裝［圖8（B）］，通過高效的生物催化驅(qū)動(dòng)光動(dòng)力治療作為生物催化劑和納米反應(yīng)器. 其中，超小型金納米粒子具有類葡萄糖氧化酶的活性，可以催化葡萄糖產(chǎn)生過氧化氫，導(dǎo)致癌癥饑餓治療和過氧化氫水平的升高. 隨后產(chǎn)生的過氧化氫由鐵卟啉組成的金屬有機(jī)骨架層催化產(chǎn)生氧氣，最后上轉(zhuǎn)換材料將近紅外光轉(zhuǎn)化為可見光來激發(fā)鐵卟啉以產(chǎn)生單線態(tài)氧，從而實(shí)現(xiàn)針對實(shí)體瘤的協(xié)同級(jí)聯(lián)反應(yīng)驅(qū)動(dòng)的近紅外光動(dòng)力治療.

3.5 放射治療

金具有較大的原子序數(shù)，可以作為輻射增敏劑用于增加局域輻射劑量，有效地增強(qiáng)光電效應(yīng)對DNA 的損傷. Jiang 等［83］將超小型金納米顆粒包裹在全氟辛基溴液態(tài)納米滴中，通過輻射引發(fā)DNA 損傷，并且超聲觸發(fā)的氧氣釋放可以緩解腫瘤內(nèi)的缺氧狀況，并固定電離輻射所產(chǎn)生的DNA自由基中間體，阻止DNA修復(fù)，即可以同時(shí)促進(jìn)DNA損傷的形成和防止隨后的DNA損傷修復(fù)，最終導(dǎo)致腫瘤壞死［圖8（C）］. 小鼠實(shí)驗(yàn)證明該納米結(jié)構(gòu)具有良好的治療效果，20 d內(nèi)監(jiān)測腫瘤沒有復(fù)發(fā)跡象，為腫瘤治療提供了一種新的策略.

3.6 聲動(dòng)力治療

超聲具有安全、無創(chuàng)及組織穿透性好等特點(diǎn)，在臨床診斷和腫瘤熱療消融等方面得到了廣泛的研究和應(yīng)用. 研究表明，可見光難以穿透厘米級(jí)厚度的組織，但超聲（1 MHz）在通過10 cm厚的組織后，其強(qiáng)度仍保留31%左右. 因此，聲動(dòng)力治療可以有效用于實(shí)體瘤或深部腫瘤的治療，是目前研究的熱點(diǎn). 最近，人們發(fā)現(xiàn)金納米粒子和其它材料形成的異質(zhì)結(jié)結(jié)構(gòu)可以吸收超聲并產(chǎn)生活性氧用于治療腫瘤［84，85］. Deepagan等［84］開發(fā)了親水性的金-二氧化鈦納米復(fù)合材料，發(fā)現(xiàn)當(dāng)該納米復(fù)合材料通過超聲輻射后，金可以增加活性氧的產(chǎn)生效率［圖8（D）］. 通過進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)表明該納米復(fù)合材料具有很好的腫瘤抑制效果，有希望成為癌癥治療的聲敏劑. Lin等［85］開發(fā)了超聲和谷胱甘肽雙重刺激的Au-MnO納米材料，不但實(shí)現(xiàn)了超聲刺激產(chǎn)生活性氧用于治療腫瘤，同時(shí)還實(shí)現(xiàn)了光聲和核磁雙重成像.

綜上所述，金納米材料突出的光熱轉(zhuǎn)換性能和LSPR 特征吸收使其可應(yīng)用于腫瘤的光熱治療，并能夠通過在金納米粒子表面負(fù)載化療藥物實(shí)現(xiàn)多模式聯(lián)合治療. 近年來，金納米材料在光動(dòng)力領(lǐng)域、聲動(dòng)力領(lǐng)域及放射增敏治療領(lǐng)域有較快的發(fā)展，但具有這類性質(zhì)的金納米結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和大規(guī)模制備仍是具有挑戰(zhàn)性的工作. 利用金納米粒子作為納米酶治療腫瘤的策略雖不依賴于外部光、熱及聲等形式的能量刺激，但如何提高其效率仍是一個(gè)急需解決的難題.

4 挑戰(zhàn)與展望

金納米粒子獨(dú)特的物理、化學(xué)性質(zhì)使其在腫瘤成像和治療領(lǐng)域占有非常重要的位置. 但目前金納米粒子實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用還面臨著許多難題，如需要開發(fā)可代謝的金納米材料（小于5.5 nm）以減小生物體肝、腎等器官的負(fù)擔(dān)；開發(fā)超聲響應(yīng)的金納米復(fù)合材料以實(shí)現(xiàn)深部腫瘤的成像和有效治療等. 因此，開發(fā)更加安全、有效的金納米材料對于推動(dòng)其實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用具有重要意義.