黃光明，賀盛發(fā)，張宏亮

（廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院藥學部，南寧 530021）

質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs）是一類具有強大且持久抑酸作用的藥物，在臨床治療和預防酸相關(guān)疾病中應用廣泛，已成為目前應用最為廣泛的藥物之一[1]。隨著PPIs長期、大量的應用，其不合理使用的問題也日益突出。有研究報道，全球接受PPIs治療的患者中有25%～70%屬于無適應證用藥，30%～50%存在用藥療程過長等不合理用藥問題[2]。方建英[3]對其醫(yī)院病區(qū)PPIs 的臨床應用點評發(fā)現(xiàn)，注射用PPIs 的不合理使用率高達43.22%。為了解某三甲綜合醫(yī)院PPIs 在住院病區(qū)的臨床應用情況，現(xiàn)對某三甲綜合醫(yī)院2019年10～12月靜脈輸注PPIs的病例進行合理性專項點評，并對不合理問題進行匯總和分析，以規(guī)范該類藥物在臨床上的合理應用。

1 資料與方法

1.1 資料來源 從某三甲綜合醫(yī)院HIS 系統(tǒng)抽取2019年10～12月靜脈用PPIs 住院病歷4 129 份，再隨機抽取其中1 424份病例進行專項點評，采用Excel軟件匯總分析病例中患者性別、年齡、所患疾病、藥品名稱、用藥科室、用法用量、用藥療程、溶劑溶媒等有效數(shù)據(jù)。

1.2 合理性評價標準 根據(jù)某三甲綜合醫(yī)院7 種靜脈用PPIs 藥品說明書及PPIs 相關(guān)專家共識和指導原則[2,4-9]等相關(guān)資料，對靜脈用PPIs的適應證、劑型選擇、品種選擇、用法用量、用藥療程、溶劑溶媒等方面進行合理性評價。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡 1 424 份靜脈用PPIs 病例中，男823例，女601例；年齡最大者為97歲，最小者為出生2個月的幼兒，平均年齡58.6歲，其中18～60歲應用人數(shù)最多，達826例；60 歲以上應用人數(shù)次之，455例；18歲以下有143例，占10.04%，見表1。

表1 應用PPIs患者的性別與年齡分布

2.2 用藥目的 PPIs 的適應證包括治療性應用和預防性應用。1 424 份靜脈用PPIs 病例中，預防性用藥為有1 160份，占比81.46%，治療性用藥病例有264例，占比18.54%。

2.3 PPIs 用藥種類分布 某三甲綜合醫(yī)院共有7種靜脈用PPIs，使用率最高為注射用雷貝拉唑鈉（羅欣，20 mg），達26.97%，其次是注射用艾司奧美拉唑鈉（J,40 mg），使用率為22.26%，注射用蘭索拉唑（30 mg），注射用艾司奧美拉唑鈉（40 mg），注射用泮托拉唑鈉（40 mg），使用率分別為17.35%，15.67%，14.61%；注射用奧美拉唑鈉（J,40 mg）和注射用雷貝拉唑鈉（奧賽康，20 mg）使用率較低，分別為2.3%、0.84%，見表2。

2.4 PPIs 用藥合理性評價 通過藥品說明書和PPIs相關(guān)指南等資料并結(jié)合患者實際情況，對1 424份病例適應證、劑型選擇、用藥頻次、用藥劑量、用藥療程、品種選擇、溶劑溶媒等進行合理性評價，見表3和表4。1 424份病例中，不合理病例達889例，不合理率為62.43%，不合理類型主要是型選擇不適宜530例，用藥頻次不適宜199例，適應證不適宜125例，用藥劑量和療程不適宜各13例，品種選擇和溶劑溶媒不適宜分別為5例和4例。進一步分析發(fā)現(xiàn)，不合理使用PPIs在某三甲綜合醫(yī)院臨床科室是一個普遍存在的現(xiàn)象：有23個科室不合理率都超過50%，其中風濕免疫科、呼吸科、血液科不合理率占據(jù)前3名，分別為90.91%、87.62%、82.61%。

表2 PPIs用藥種類分布

表4 不同科室合理性應用PPIs合理性評價

3 討論

3.1 適應證不適宜 PPIs 臨床應用主要包括治療性和預防性應用。889 份不合理病例中，適應證不適宜病例125 份，占14.09%，全部為預防性應用不合理。不合理用藥形式多樣：例如29例接受中低致吐風險化療方案的腫瘤患者，醫(yī)生常規(guī)在化療前應用PPIs預防胃腸道反應。根據(jù)相關(guān)指南，PPIs僅推薦應用于中高致吐風險化療方案且患者存在胃部不適的情況；25份耳鼻喉外科等科室非復雜性手術(shù)病例，患者能正常飲食的情況下常規(guī)靜脈輸PPIs預防應激性潰瘍。根據(jù)相關(guān)指南，PPIs僅推薦在復雜性肝臟手術(shù)、器官移植、手術(shù)時間較長（＞3 h）等情況下下應用；另10例術(shù)后應用塞來昔布、帕瑞昔布等非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛但無其他誘發(fā)胃腸道潰瘍高危因素的患者，醫(yī)生常規(guī)應用PPIs；12例呼吸科接受導管輸氧治療無其他誘發(fā)胃腸道潰瘍高危因素的Ⅰ/Ⅱ型呼吸衰竭患者，常規(guī)應用PPIs。相關(guān)指南僅推薦接受機械通氣超過48 h 或接受體外生命支持的呼吸衰竭患者預防性應用PPIs；3例急診科和兒科接受短期或小劑量糖皮質(zhì)激素治療的患者，常規(guī)應用PPIs；3例神經(jīng)內(nèi)科或風濕免疫科存在輕度凝血功能障礙但未達到需要預防胃腸道出血標準的患者，預防性應用PPIs。根據(jù)相關(guān)指南[4-7]，以上患者都不具備導致應激性潰瘍或胃黏膜損傷的高危因素，無預防性應用PPIs指針。

3.2 劑型選擇不適宜 劑型選擇不適宜主要表現(xiàn)為患者具有使用PPIs 指證，但給藥途徑不適宜。FDA 批準靜脈給藥途徑的PPIs 用于治療由復發(fā)的糜爛性食管炎而無法耐受口服藥物以及具有病理性酸分泌過多狀態(tài)的卓－艾綜合征患者。若患者無需禁食或不存在吞咽困難，則應首選口服給藥。研究發(fā)現(xiàn)，對于可以口服藥物的患者，PPIs 口服劑型和注射劑在半衰期和胃酸控制的作用相差不大，僅在起效時間上有一定差異[4-7]。對于非靜脈曲張性上消化道出血患者，建議在內(nèi)鏡檢查前和內(nèi)鏡止血治療后采用大劑量靜脈注射給藥方式，這種方式可降低患者再出血的發(fā)生率和病死率[10]。但對于無需禁食或吞咽困難的其他疾病患者，口服給藥已足夠達到同樣效果。在某三甲綜合醫(yī)院889份不合理病例中，劑型選擇不適宜病例530 份，占59.62%，是本次PPIs應用不合理的主要原因。其中456例患者無飲食禁忌且具備口服藥物條件，醫(yī)生卻給予靜脈劑型；另74例患者前期因疾病禁食原因選擇靜脈輸注PPIs，但放開飲食后未及時更改給藥途徑。從經(jīng)濟學上考慮，注射劑價格相比于口服劑更高，無口服藥物禁忌的患者，應用靜脈用PPIs，不僅會增加輸液不適感，還增加患者的經(jīng)濟負擔。有研究統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)每年不合理使用PPIs的費用高達20億英鎊[11]；中國醫(yī)藥工業(yè)信息中心2016年公布的數(shù)據(jù)顯示，我國樣本醫(yī)院PPIs 采購金額也高達53.35億元[12]。

3.3 用法用量不適宜 用法用量不適宜主要表現(xiàn)為用藥劑量和用藥頻次不適宜。根據(jù)藥品說明書及相關(guān)指南，靜脈用PPIs 推薦的用法用量如下：在預防性用藥及治療十二指腸潰瘍、胃潰瘍和反流性食管炎等疾病中，奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、艾司奧美拉唑、雷貝拉唑的常規(guī)用法用量分別為40 mg、40 mg、30 mg、40 mg、20 mg，均為1 次/d 給藥；另外，對于HP 導致潰瘍的患者采用含鉍劑四聯(lián)療法時，給與常規(guī)劑量PPIs，早、晚餐前各給藥1次；胃酸分泌過多癥狀明顯、Billroth Ⅱ式胃大部切除或具有未治療甲狀旁腺功能亢進的MEN-1 等卓－艾綜合征患者需要增加用藥劑量和用藥頻次，2～3 次/d[13]；合并食管裂孔疝的胃食管反流患者以及重度食管炎等患者，可應用常規(guī)劑量，2 次/d 給藥[14]。上消化道出血患者靜脈給藥大劑量PPIs，可顯著減低再出血發(fā)生率、手術(shù)了和病死率[15]。

889例不合理病例中，用法用量不適宜有212例，其中用藥劑量不適宜有13例，都是單次用藥劑量過大：5例患者預防性應用雷貝拉唑40 mg，1 次/d；5例患者預防性應用艾司美拉唑80 mg，1 次/d；3例消化性潰瘍患者應用泮托拉唑60 mg，1次/d。另199例用藥頻次不適宜，以神經(jīng)外科、胃腸外科、肝膽外科等采用手術(shù)治療科室最常見，這些科室習慣在術(shù)后常規(guī)給藥常規(guī)劑量PPIs，2次/d。重癥醫(yī)學科主要收治膿毒癥、休克、昏迷不清等危重患者，需要應用氣管插管、大劑量應用糖皮質(zhì)激素等措施治療，具有應用PPIs 預防應激性潰瘍指證，但醫(yī)生常規(guī)2次/d應用PPIs不合理。

3.4 用藥療程不適宜 7 種靜脈用PPIs，僅有雷貝拉唑和蘭索拉唑說明書明確提及用藥療程，雷貝拉唑說明書提示該藥用藥療程不可超過5 d，蘭索拉唑則明確不應超過7 d。16例用藥療程不適宜病例平均用藥時間為14 d，其中2例應用雷貝拉唑療程達30 d。研究顯示，胃酸使具有一系列重要生理功能的物質(zhì)，長療程應用PPIs很可能給患者帶來諸多不良影響[16-19]：長期應用PPIs 可抑制維生素B12、鐵元素、鎂元素吸收；PPIs抑酸作用可使胃環(huán)境堿化，導致胃腸道菌群功能紊亂，削弱胃腸道及呼吸道黏膜保護能力，增加腸道和肺部感染風險；PPIs 還可抑制鈣吸收和骨吸收，長期應用會誘導骨質(zhì)疏松和骨折發(fā)生；PPIs 還可導致血漿中胃泌素水平提高，長期應用增加胃息肉、胃癌、結(jié)直腸癌等風險；此外，肝性腦病、心腦血管事件的發(fā)生也與長期應用PPIs存在相關(guān)性。對于需要長療程應用PPIs患者，醫(yī)生應根據(jù)患者實際情況盡可能選擇其他無療程限定品種，特別是在患者無禁食醫(yī)囑情況下盡量選擇口服劑型，即便是口服PPIs，也應在用藥療程足夠時及時停藥，以盡可能減少由于長療程用藥所帶來的副作用。

3.5 品種選擇不適宜 品種選擇不適宜主要表現(xiàn)因某些PPIs 與其他聯(lián)合應用藥物存在相互作用。除了雷貝拉唑經(jīng)非酶代謝外，其他PPIs在體內(nèi)主要經(jīng)肝藥酶代謝，對CYP2C19、CYP3A4、p-糖蛋白等轉(zhuǎn)運體存在不同程度的抑制作用[20]。5例品種選擇不適宜的病例中，神經(jīng)內(nèi)科有1例患者在接受艾司西酞普蘭治療時，靜脈輸注奧美拉唑。艾司西酞普蘭經(jīng)肝臟CYP2C19 代謝，奧美拉唑?qū)YP2C19 具有較強的抑制作用，兩者聯(lián)合使用會增加艾司西酞普蘭的血藥濃度，導致不良反應的發(fā)生。研究顯示，奧美拉唑可使艾司西酞普蘭的血藥濃度增加93.9%[21]。另4例不適宜病例是艾司奧美拉唑分別與氯吡格雷（2例）、伏立康唑、克拉霉素聯(lián)合用藥。氯吡格雷是一種非活性前體藥，需要在肝臟CYP2C19 作用下代謝為活性產(chǎn)物發(fā)揮抗血栓作用[22]，艾司奧美拉唑通過抑制氯吡格雷代謝，使其活性成分減少，抗血拴作用降低[23]；伏立康唑、他克莫司是CYP2C19、CYP3A4 抑制藥，與PPIs 聯(lián)合應用會前者血藥濃度增高[24]。因此，當接受西酞普蘭等經(jīng)CYP2C19、CYP3A4 代謝的藥物時，應避免選擇奧美拉唑、艾司奧美拉唑和蘭索拉唑，可選擇雷貝拉唑或泮托拉唑等對CYP2C19、CYP3A4 影響不明顯的PPIs。

3.6 溶劑溶媒不適宜 PPIs 為弱堿性亞砜類活性物質(zhì)，水溶液不穩(wěn)定，易受pH 的影響，在酸性溶液中可快速分解而出現(xiàn)聚合、變色，故要避免與酸性藥物同用。0.9%NS pH 值為4.5～7.0，5%GS pH 值為3.2～6.5。因此，除了注射用奧美拉唑溶媒可選用0.9%NS 或5%GS 外，其他品種PPIs 溶媒都應選用0.9%NS，避免使用5%GS等偏酸性溶液。4份溶劑溶媒不適宜病例中，艾司奧美拉唑鈉（J，40 mg）3份，艾司奧美拉唑鈉（40 mg）1份，均為錯誤選擇5%GS 作為溶媒。分析原因可能為這2 個藥物名稱與注射用奧美拉唑名稱較為相似，年輕或者用藥經(jīng)驗不足的醫(yī)生容易與之相混淆而選錯。對于有溶媒配伍要求的藥品，建議從HIS系統(tǒng)給予醫(yī)生提示，以避免因選錯溶媒導致藥物不良事件。

PPIs 是預防和治療胃酸相關(guān)性疾病的一線藥物，臨床用藥量較大。通過對某三甲綜合醫(yī)院1 424份靜脈用PPIs病例進行專項點評，發(fā)現(xiàn)臨床在使用PPIs過程中存在諸多問題，如預防性應用不合理病例較多，主要不合理問題為劑型選擇，用藥頻次、適應證等。因此，藥學部、醫(yī)務部、醫(yī)保管理中心、醫(yī)療質(zhì)控中心等相關(guān)部門應采取相應措施進一步加強PPIs 在臨床合理應用：（1）制定醫(yī)院層面的PPIs臨床應用管理規(guī)范，從政策上引導臨床醫(yī)生合理應用PPIs；（2）盡早實施處方前置審核，提前對用法用量、溶劑溶媒、用藥療程、相互作用等不適宜情況進行干預，降低PPIs不合理率；（3）加大PPIs專項點評力度和對不合理病例處罰力度，從經(jīng)濟處罰方面進一步規(guī)范PPIs 合理使用；（4）派遣臨床藥師到用PPIs 用量大、不合理率較高的科室進行科室宣教，指導臨床醫(yī)生合理應用PPIs。