賈易臻 谷福順 王愛國*

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，天津 301617 2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300250

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)性升高為主要表現(xiàn)的代謝性骨疾病。由于目前人口老齡化加劇，OP的發(fā)病率逐年升高，已成為危害公共健康的重大疾病。而隨著工作壓力的增加和生活方式的改變，人們的睡眠問題也逐漸突顯，晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時(shí)間變化、睡眠呼吸暫停、睡眠藥物影響等問題日益加重。據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，美國45歲以上成年人中有31.1 %的人每天睡眠時(shí)間不超過6 h，4.1 %的人每天睡眠時(shí)間超過10 h[1]。荷蘭18～70歲人群中有5.3 %的人存在晝夜節(jié)律性睡眠障礙，7.1 %的人存在睡眠相關(guān)呼吸障礙[2]。而催眠藥物的不合理使用及其不良反應(yīng)的發(fā)生更進(jìn)一步加重了睡眠問題對人類健康的影響。目前已有很多研究證實(shí)睡眠問題會降低人體免疫力并導(dǎo)致多種內(nèi)科疾病[3-5]，但對睡眠與OP之間關(guān)系的研究仍較少。本文就目前國內(nèi)外睡眠與OP相關(guān)性的研究現(xiàn)狀作一綜述。

1 睡眠及其發(fā)生機(jī)制概述

睡眠是一種大腦和身體喚醒的自然反復(fù)狀態(tài)。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測顯示，睡眠由慢波睡眠和異相睡眠兩種模式組成。睡眠期間，兩種模式交替進(jìn)行，周期性出現(xiàn)，每一周期持續(xù)約90 min。正常人每晚會經(jīng)歷約4～6個睡眠周期[6-7]。目前研究認(rèn)為，睡眠的發(fā)生受晝夜節(jié)律的直接調(diào)控。

晝夜節(jié)律是地球上生物為適應(yīng)自然界晝夜變化而形成的一種內(nèi)源性生物節(jié)律。在哺乳動物中，晝夜節(jié)律由位于下丘腦視交叉上核(SCN)的中樞節(jié)律振蕩器和分布于骨骼、肌肉、肝臟、胰腺等器官、組織、細(xì)胞內(nèi)的周圍節(jié)律振蕩器共同調(diào)節(jié)[7-9]。從整體上看，SCN將自然光變化信號投射到以下丘腦為主的約35個大腦區(qū)域，通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)將指令傳達(dá)到周圍節(jié)律振蕩器，形成對生物體晝夜節(jié)律的統(tǒng)一調(diào)控；從分子水平上看，SCN神經(jīng)元和周圍細(xì)胞內(nèi)含有控制節(jié)律表達(dá)的時(shí)鐘基因，通過轉(zhuǎn)錄-翻譯負(fù)反饋模式，時(shí)鐘基因?qū)崿F(xiàn)了對晝夜節(jié)律的表達(dá)[6,9]。在睡眠初期，SCN通過促進(jìn)下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸和甘丙肽，驅(qū)動大腦進(jìn)入睡眠；在睡眠后期，SCN通過促進(jìn)后腦、中腦內(nèi)的促喚醒神經(jīng)元群釋放組胺、多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)，驅(qū)動大腦恢復(fù)清醒[6,10]。

在晝夜節(jié)律的規(guī)律調(diào)控下，睡眠每天正常進(jìn)行。而睡眠問題的發(fā)生會導(dǎo)致晝夜節(jié)律紊亂并引發(fā)一系列健康問題。

2 晝夜節(jié)律紊亂與OP

由于社會的快速發(fā)展，夜生活和夜班工作已成為不可避免的狀態(tài)，這直接導(dǎo)致了睡眠問題的發(fā)生并引發(fā)晝夜節(jié)律紊亂。目前已證實(shí)晝夜節(jié)律紊亂會引發(fā)心腦系統(tǒng)疾病。而近期的研究還發(fā)現(xiàn)，除了對心腦系統(tǒng)產(chǎn)生影響，晝夜節(jié)律紊亂還可能影響骨代謝，降低骨密度，從而增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)。Kim等[11]對韓國3 005名成年人進(jìn)行的一項(xiàng)相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，與正常白天工作的人相比，非白天工作，尤其是夜班工作的人，腰椎和全髖關(guān)節(jié)的BMD較低，且患骨量低下的風(fēng)險(xiǎn)更高。Swanson等[12]對10名男性進(jìn)行的干預(yù)性研究發(fā)現(xiàn)，在進(jìn)行大約3周的睡眠限制(5.6 h睡眠/24 h)和晝夜節(jié)律紊亂(在昏暗的光線下以28 h為1天進(jìn)行循環(huán))干預(yù)后，受試者的血清I型前膠原氨基末端肽(PINP)水平明顯低于基線水平，但血清I型膠原交聯(lián)C-末端肽(CTX)水平無變化，表明晝夜節(jié)律紊亂和睡眠限制可導(dǎo)致骨形成減少，而對骨吸收無影響。動物實(shí)驗(yàn)也得出相同結(jié)論，Xu等[13]改變了大鼠睡眠節(jié)律(10:00—16:00睡覺，其余時(shí)間清醒，為期3個月)后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，實(shí)驗(yàn)組大鼠的骨密度、骨體積與總體積之比、小梁骨厚度、小梁骨數(shù)量均顯著降低。此外，實(shí)驗(yàn)組大鼠的血清PINP、25(OH)D(1個月后)和I型膠原交聯(lián)N-末端肽(NTX)(3個月后)水平也顯著低于對照組，說明晝夜節(jié)律紊亂同時(shí)影響大鼠的骨形成和骨吸收。另一項(xiàng)動物研究[14]也發(fā)現(xiàn)每周交替的光暗循環(huán)擾亂了小鼠骨骼中的節(jié)律時(shí)鐘基因表達(dá)，導(dǎo)致血漿PINP和抗酒石酸酸性磷酸酶(TRACP)水平降低，提示晝夜節(jié)律紊亂會導(dǎo)致骨轉(zhuǎn)換減少。但也有報(bào)告得出不同結(jié)論，一項(xiàng)對波蘭女性藍(lán)領(lǐng)工人的研究[15]發(fā)現(xiàn)，輪班工作制度與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展無關(guān)。結(jié)果不同的原因可能與性別、年齡以及種族差異有關(guān)。

目前認(rèn)為，晝夜節(jié)律紊亂影響骨代謝的可能機(jī)制有時(shí)鐘基因表達(dá)的變化和激素分泌水平的改變等。

時(shí)鐘基因在骨細(xì)胞中廣泛存在，并參與骨代謝的調(diào)節(jié)。Takarada等[16]進(jìn)行的一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，時(shí)鐘基因Bmal1通過在小鼠成骨細(xì)胞中的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞生成。Tsang等[17]也發(fā)現(xiàn)，缺失Bmal1的成年小鼠呈現(xiàn)出低骨量表型。Yuan等[18]進(jìn)行的研究則表明，時(shí)鐘基因Clock參與調(diào)節(jié)成骨和細(xì)胞凋亡。而Kim等[19]的研究發(fā)現(xiàn)時(shí)鐘基因Rev-erbα可能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老，并在成骨后期起到負(fù)調(diào)控作用。由此可見，時(shí)鐘基因在骨代謝過程中起著重要作用，而晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生會使時(shí)鐘基因的表達(dá)中斷，進(jìn)而導(dǎo)致骨代謝異常。

激素調(diào)節(jié)使中樞與周圍系統(tǒng)的晝夜節(jié)律保持一致，并在骨代謝中發(fā)揮作用。當(dāng)晝夜節(jié)律紊亂發(fā)生時(shí)，激素分泌水平發(fā)生改變，骨代謝也間接受到影響。褪黑素就是其中最典型的一種。它由松果體分泌，具有促進(jìn)睡眠，提高免疫力，保護(hù)骨健康，穩(wěn)定骨代謝的作用。Lee等[20]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素通過激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶通路增強(qiáng)了骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨分化作用。Xu等[21]發(fā)現(xiàn)褪黑素通過阻止NLRP3炎癥小體的激活可以抑制雌激素缺乏誘導(dǎo)的OP并促進(jìn)成骨細(xì)胞生成。Maria等[22]通過體外細(xì)胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，褪黑素具有誘導(dǎo)成骨，抑制破骨的作用。由于褪黑素是一種光照依賴性激素，具有晝高夜低的分泌特點(diǎn)，所以晝夜節(jié)律紊亂的發(fā)生會使褪黑素分泌減少，從而使骨代謝出現(xiàn)異常。

3 睡眠時(shí)間與OP

保證充足的睡眠對維持人體正常生命功能具有重要意義。而睡眠時(shí)間變化不僅會影響正常生活，還有可能引發(fā)OP。當(dāng)前研究發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長、入睡時(shí)間以及日間睡眠都會對骨密度產(chǎn)生影響，甚至引發(fā)OP。

3.1 睡眠時(shí)長與OP

目前多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長與OP有關(guān)，而且睡眠時(shí)長過度和不足都有可能對骨密度產(chǎn)生影響。Ochs-Balcom等[23]對11 084名絕經(jīng)后女性進(jìn)行的睡眠時(shí)間與OP關(guān)系的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，與每晚睡眠7 h的婦女相比，每晚睡眠不超過5 h的女性患骨量低下和OP的概率較高。Moradi等[24]對31 625名個體進(jìn)行的薈萃分析顯示，當(dāng)中老年婦女(40～86歲)睡眠時(shí)長≥8 h時(shí)，OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，而當(dāng)睡眠時(shí)間≤7 h時(shí)，這一現(xiàn)象并未發(fā)現(xiàn)。而Wang等[25]在中老年人群中進(jìn)行的一項(xiàng)睡眠時(shí)長與OP關(guān)系的Meta分析表示，睡眠時(shí)長與OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間呈U型相關(guān)，且每天睡眠約8 h人群的OP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低。睡眠時(shí)間過長和過短都會增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)。

以上研究表明睡眠時(shí)長與OP間具有密切關(guān)系，但睡眠時(shí)長過度和不足與OP間的關(guān)系不一致。結(jié)果差異可能與納入研究人群在年齡、種族、性別上不同，骨密度檢測方式不同，睡眠時(shí)長分組不同等因素有關(guān)。由于上述研究多為橫斷面研究，無法說明睡眠時(shí)長與OP間的因果關(guān)系，所以今后仍需進(jìn)行兩者間關(guān)系的前瞻性研究。

還有部分研究發(fā)現(xiàn)夜間睡眠時(shí)長與OP無關(guān)。Swanson等[26]對美國絕經(jīng)后老年女性進(jìn)行的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，夜間睡眠時(shí)長與骨密度變化無關(guān)。而另一項(xiàng)對匹茲堡睡眠質(zhì)量評分與骨密度間相關(guān)性的研究中也未發(fā)現(xiàn)睡眠時(shí)長與骨密度間的相關(guān)性[27]。

3.2 入睡時(shí)間與OP

一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)入睡時(shí)間與OP間也有密切關(guān)系。Wang等[28]表示，在絕經(jīng)后女性中，0:00后入睡的人群患OP的風(fēng)險(xiǎn)是0:00前入睡的1.7倍。Tian等[29]則發(fā)現(xiàn)，在中老年人群(45～86歲)中，23:00以后入睡且睡眠時(shí)長≥9 h的人群較正常睡眠(21:00—23:00入睡)的人群患OP的概率更高。而與晚睡相比，21:00前入睡且睡眠時(shí)長≥9 h的人群患OP的概率較之更高。

3.3 日間睡眠與OP

除了夜間睡眠，有研究表明日間睡眠與OP的發(fā)生也具有密切關(guān)系。Wang等[28]對南京市6 510名40歲及以上年齡的女性進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后婦女夜間睡眠不足(≤7 h vs 8-9 h)，白天睡眠過多(≥180 min vs 0 min)和中午午睡(>60 min vs 0 min)會導(dǎo)致較高的骨量丟失風(fēng)險(xiǎn)。另一項(xiàng)對泰國387名老年婦女進(jìn)行的研究也支持這一觀點(diǎn)，研究發(fā)現(xiàn)每周高頻率的午休時(shí)間與股骨頸和全髖低骨密度之間具有密切關(guān)系。且每周打7次盹的受試者股骨頸骨密度比不打盹的受試者低0.028 g/cm2，全髖骨密度比受試者低0.035 g/cm2[30]。

目前關(guān)于日間睡眠時(shí)間與OP關(guān)系的研究數(shù)量較少，以上結(jié)論表明過多的白天睡眠會對骨密度造成影響，但是否會導(dǎo)致OP還需要更進(jìn)一步的研究。

3.4 睡眠時(shí)間對骨代謝的影響機(jī)制

目前睡眠時(shí)間影響骨代謝的機(jī)制尚不明確，部分學(xué)者認(rèn)為生長激素水平降低，糖皮質(zhì)激素和炎癥因子水平升高可能是睡眠時(shí)間變化引發(fā)OP的原因。

生長激素是一種由腦垂體分泌的具有促進(jìn)生長，調(diào)節(jié)代謝和促進(jìn)成骨等作用的激素。目前發(fā)現(xiàn)生長因子可以通過刺激成骨細(xì)胞增殖分化來促進(jìn)成骨，并通過增加25-OH維生素D的1α羥基化來促進(jìn)腸道鈣吸收的增加[31-32]。Yang等[33]進(jìn)行的一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，患有兒童期生長激素缺乏癥的年輕男性，在成年早期停止重組生長激素治療后，骨微結(jié)構(gòu)和骨密度明顯降低。Barake等[34]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析顯示，272名絕經(jīng)后女性進(jìn)行生長激素治療后骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。由此可見生長激素在調(diào)節(jié)骨代謝中具有重要作用。而在正常人體內(nèi)，生長激素多于慢波睡眠期分泌[32]，所以當(dāng)睡眠不足時(shí)，生長激素分泌水平會明顯下降，從而導(dǎo)致骨密度降低，進(jìn)而引發(fā)OP。

糖皮質(zhì)激素是一種由下丘腦-垂體-腎上腺軸調(diào)節(jié)分泌的激素。當(dāng)急性睡眠不足現(xiàn)象出現(xiàn)時(shí)，機(jī)體會分泌大量的糖皮質(zhì)激素。而糖皮質(zhì)激素水平升高會抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成熟成骨細(xì)胞分化過程中的Wnt/β連環(huán)蛋白通路，從而使成骨細(xì)胞數(shù)量降低[35]。此外，高糖皮質(zhì)激素水平還會增加活性氧自由基含量并抑制骨保護(hù)素(OPG)的產(chǎn)生,從而誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞凋亡，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化[35]。還有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素會降低骨骼內(nèi)血管密度，進(jìn)而導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度下降[36]。由此可見，睡眠不足可導(dǎo)致糖皮質(zhì)激素分泌增多進(jìn)而影響骨轉(zhuǎn)化平衡及骨血管數(shù)量，從而引發(fā)OP。

炎癥因子是由免疫及免疫相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生的一類高活性、多功能的小分子蛋白質(zhì)。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，睡眠不足的小鼠血清腫瘤壞死因子-α(TNF-α)白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平明顯高于正常小鼠[37]。而TNF-α與IL-6可以通過提高破骨細(xì)胞表面的核因子κ B受體活化因子配體(RANKL)水平促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，增強(qiáng)破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)骨吸收[38]。因此，睡眠不足可能通過升高TNF-α和IL-6水平使骨吸收增加，進(jìn)而引發(fā)OP。

4 睡眠呼吸暫停(SA)與OP

睡眠呼吸暫停(SA)是一種常見的睡眠障礙，它會導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高，并與血糖血脂代謝密切相關(guān)[39-40]。而有學(xué)者表明，SA的發(fā)生與骨密度變化間存在密切關(guān)系。Ma等[41]發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者的股骨頸和腰椎骨密度顯著低于正常人群，且OSAHS組的血清骨特異性堿性磷酸酶(BALP)水平、OPG水平和OPG /RANKL比值均低于對照組。Qiao等[42]發(fā)現(xiàn)，與肥胖男性相比，重度OSAS患者的骨吸收和形成標(biāo)志物水平顯著增加，并且OSAS的嚴(yán)重程度與血清t-P1NP，VD和PTH相關(guān)。Eimar等[43]進(jìn)行的一項(xiàng)對SA與骨量減少之間關(guān)系的Meta分析顯示，在成年人中SA與低骨量之間可能存在關(guān)系，但是這一結(jié)果有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。而Chen等[44]則得出了相反的結(jié)論，研究發(fā)現(xiàn)，在男性受試者中，OSA的存在與髖關(guān)節(jié)骨密度較高有關(guān)。Tng等[45]的研究結(jié)果也表示，OSA對骨健康具有保護(hù)性作用。部分學(xué)者的研究還發(fā)現(xiàn)，OSA與骨密度間沒有明顯關(guān)系[46]。

上述研究發(fā)現(xiàn)SA對骨密度的影響尚不一致，結(jié)果差異可能與研究設(shè)計(jì)不同以及實(shí)驗(yàn)組、對照組的選擇不同有關(guān)。而且以上結(jié)果只表明SA可能會導(dǎo)致骨密度下降，但不一定會引發(fā)OP。目前對SA與OP間關(guān)系的研究仍較少，今后需要就兩者間關(guān)系進(jìn)行更多的研究。

有學(xué)者認(rèn)為缺氧導(dǎo)致的氧化應(yīng)激和炎癥因子水平改變可能是SA影響骨密度的原因。SA導(dǎo)致的間歇性缺氧會使機(jī)體處于缺氧-復(fù)氧的波動中，從而引發(fā)氧化應(yīng)激改變。而氧化應(yīng)激通過增加RANKL的表達(dá)激活了RANKL信號，造成RANKL/OPG的比例升高，進(jìn)而使破骨細(xì)胞分化被激活，而成骨細(xì)胞的激活和礦化過程受到抑制，造成骨質(zhì)流失增加，從而使骨密度下降[47]。而有學(xué)者認(rèn)為氧化應(yīng)激會使機(jī)體處于長期慢性炎癥狀態(tài)，導(dǎo)致TNF-α，IL-1和IL-6等炎癥因子大量釋放，從而使破骨細(xì)胞活性增加，增加骨量丟失風(fēng)險(xiǎn)[48]。Bromińska等[49]則發(fā)現(xiàn)炎癥因子幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白1(YKL-40)在OSA患者體內(nèi)顯著增加，而血清YKL-40水平與骨轉(zhuǎn)化標(biāo)記物CTX、P1NP水平相關(guān)，提示OSA可能通過YKL-40影響骨代謝。

5 睡眠用藥與OP

隨著睡眠問題的增多，部分人群選擇服用助眠藥輔助睡眠，但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，服用醫(yī)生推薦的安眠藥會進(jìn)一步增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)[50-51]。最近的系統(tǒng)評價(jià)和Meta分析也發(fā)現(xiàn)骨折風(fēng)險(xiǎn)和使用催眠藥相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)苯二氮卓類藥物和Z類藥物使用都與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)；短期使用苯二氮卓類藥物和Z類藥物也與髖部骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[52]。另有學(xué)者表示，精神類藥物對青少年的骨健康會產(chǎn)生負(fù)面影響，增加OP的患病風(fēng)險(xiǎn)[53]。但另一項(xiàng)對6 010名臺灣老年人群進(jìn)行的病例交叉研究[54]發(fā)現(xiàn)，調(diào)整藥物對合并癥影響后，唑吡坦和苯二氮卓均與老年失眠癥患者所有部位骨折風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān)。結(jié)果的不同可能與研究對象的年齡和種族差異有關(guān)。

使用睡眠藥物后出現(xiàn)的嗜睡和步態(tài)改變可能是其導(dǎo)致摔倒風(fēng)險(xiǎn)增加的原因。而關(guān)于睡眠藥物可能導(dǎo)致OP的機(jī)制目前尚不明確。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)長期口服苯巴比妥可以降低成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性從而導(dǎo)致骨質(zhì)流失[55]。體外研究也發(fā)現(xiàn)，咪達(dá)唑侖可以通過外周苯二氮卓受體抑制人間充質(zhì)干細(xì)胞的軟骨形成，進(jìn)而阻礙軟骨內(nèi)骨化的進(jìn)程[56]。這說明睡眠藥物可能通過影響骨代謝使OP的患病風(fēng)險(xiǎn)增加，但由于目前此類研究尚少，今后仍需要進(jìn)行更多的試驗(yàn)以明確睡眠藥物導(dǎo)致OP的具體機(jī)制。

6 總結(jié)與展望

本文從晝夜節(jié)律紊亂、睡眠時(shí)間變化、睡眠呼吸暫停、睡眠用藥四個角度出發(fā)揭示了睡眠與OP之間的相關(guān)性，部分研究因試驗(yàn)設(shè)計(jì)和納入人群不同等原因使結(jié)果有所差異。由于本文納入研究多為回顧性研究或橫斷面研究，難以從縱向角度觀察睡眠對OP的影響，因此今后需要進(jìn)行更多關(guān)于睡眠與OP的前瞻性研究，以說明睡眠改善后是否會對OP產(chǎn)生進(jìn)一步影響?？傮w來講，睡眠會對骨生理和骨代謝造成影響，但最終是否會導(dǎo)致OP還存在爭議。目前睡眠問題導(dǎo)致OP的相關(guān)機(jī)制仍不明確，今后還需要進(jìn)行大樣本的前瞻性研究對其進(jìn)行探索。作為可能誘發(fā)OP的一個因素，睡眠問題應(yīng)該引起我們的重視。對于長期存在睡眠問題的人群，我們應(yīng)該及時(shí)對其進(jìn)行OP的篩查，降低其患OP的風(fēng)險(xiǎn)。