李金穗 周瑤 蒲盧蘭 徐明飛 侯令密 高硯春

乳腺癌(breast cancer,BC)發(fā)病率占所有惡性腫瘤的7%～10%，為女性惡性腫瘤的首位[1-2]。目前，治療乳腺癌以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療，包括化療、放療、內(nèi)分泌治療及靶向治療，其中術(shù)后化療可顯著延長(zhǎng)病人的生存時(shí)間[3]。根據(jù)《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》[4]，AC-T(表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺，序貫多西他賽)方案是乳腺癌輔助化療常用的方案，屬于發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥(febrile neutropenia,FN)中高危風(fēng)險(xiǎn)化療方案，F(xiàn)N可顯著增加病人感染風(fēng)險(xiǎn)，影響病人預(yù)后，臨床常預(yù)防性使用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human colony-stimulating factor,rhG-CSF)以降低FN發(fā)生[5]。但在前4個(gè)周期的AC(表柔比星+環(huán)磷酰胺)方案中，病人發(fā)生FN風(fēng)險(xiǎn)較低，常規(guī)使用rhG-CSF會(huì)造成醫(yī)療資源浪費(fèi)，加重病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但病人一旦發(fā)生FN則會(huì)大大減低病人治療的耐受性及依從性[6]。混合核苷片是合成人體多種輔酶和核酸的前體物質(zhì)，對(duì)于化療藥物引起的白細(xì)胞減少癥和血小板減少癥療效明顯，能顯著減輕骨髓抑制的發(fā)生[7]。本研究擬采用混合核苷片觀察治療過程中FN等骨髓抑制相關(guān)程度的變化。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2018年1月～2019年12月在川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院及川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院診斷明確并行手術(shù)治療的乳腺癌病人84例。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)同意，倫理批件號(hào)CL20180105。按照隨機(jī)平行分組法隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各42例。病人均為女性，年齡23～60歲，平均年齡(44.85±8.40)歲。兩組病人年齡、腫瘤分期、體重指數(shù)、絕經(jīng)情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往未接受過化療的初治乳腺癌病人；(2)化療前血常規(guī)、肝腎功及心臟功能經(jīng)檢查均無明顯異常；(3)腫瘤病人體力狀態(tài)評(píng)分(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分≤2分；Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分≥70分；(4)年齡20～70歲；(5)符合輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)；(6)自愿參加并簽署知情同意書，依從性好。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他試驗(yàn)藥物或正在其他臨床試驗(yàn)中；已知對(duì)任何試驗(yàn)藥物及其輔料過敏；化療期間使用藥物保護(hù)卵巢功能。脫落標(biāo)準(zhǔn)：因各種原因，劑量或周期上未完成4個(gè)周期AC化療者。

表1 兩組病人一般情況比較

二、方法

1.治療方法：乳腺癌病人手術(shù)治療后1周，兩組病人均同步接受AC方案行術(shù)后輔助化療，治療方案用藥為：表柔比星(浙江瀚輝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990280)100 mg/m2，環(huán)磷酰胺(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020856)600 mg/m2，d1用藥，21天/周期，共4個(gè)周期。對(duì)照組化療過程中若出現(xiàn)≥Ⅱ度骨髓抑制，皮下注射rh G-CSF注射液(濟(jì)南科興生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 S20010015) 5 μg/kg。治療組同步放化療口服混合核苷片(西安萬隆制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057365)每次40 mg，3次/天。兩組觀察周期均為AC化療4周期結(jié)束。

2.觀察指標(biāo)：(1)骨髓抑制：每個(gè)化療周期于化療用藥前d1及用藥后d7、d9、d11時(shí)測(cè)定兩組病人外周血血小板、白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平。(2)骨髓抑制出現(xiàn)時(shí)間(距離開始用藥)及程度 骨髓抑制程度參照世界衛(wèi)生組織(world health organization,WHO)制定的抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行骨髓抑制程度分級(jí)評(píng)價(jià)，分為 0～Ⅳ度。(3)FN發(fā)生次數(shù)：FN的診斷標(biāo)準(zhǔn)見《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》[4]。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

表2 兩組病人治療前后白細(xì)胞變化情況比較(×109/L)

表3 兩組病人治療前后中性粒細(xì)胞變化情況比較(×109/L)

表4 兩組病人治療前后血小板變化情況比較(×109/L)

結(jié)果

1兩組病人治療前后血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞變化情況比較見表2～表4。治療前，兩組病人血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)?；熃Y(jié)束，兩組病人血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均有不同程度地下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組比較，治療組不同周期的血小板、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均不同程度高于對(duì)照組。

2.兩組病人發(fā)生骨髓抑制情況比較見圖1。結(jié)果表明，兩組病人治療后均有骨髓抑制出現(xiàn)，其中治療組≥Ⅱ骨髓抑制發(fā)生率為6.55%，對(duì)照組為13.10% ，治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.兩組病人骨髓抑制反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間比較見表5。治療組平均出現(xiàn)骨髓抑制反應(yīng)時(shí)間為(9.8±1.1)天，對(duì)照組為(7.5±1.4)天，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖1 兩組病人發(fā)生骨髓抑制情況比較

表5 兩組病人出現(xiàn)FN次數(shù)比較(人次)

4.兩組病人出現(xiàn)FN次數(shù)比較：治療組總共出現(xiàn)FN 2人/次，對(duì)照組總共出現(xiàn)FN 9人/次，治療組出現(xiàn)FN次數(shù)較對(duì)照組少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。所有FN病人對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)。

討論

乳腺癌輔助化療能夠顯著延長(zhǎng)病人總生存，但足劑量足療程的化療方案也帶來了相應(yīng)的副作用，骨髓功能抑制引起的FN是化療最嚴(yán)重的血液毒性[8]，如果FN合并發(fā)熱，病人的住院時(shí)間、住院費(fèi)用，甚至死亡率都顯著增高。因此，臨床常需根據(jù)病人出現(xiàn)的骨髓功能抑制毒性嚴(yán)重程度給予降低藥物劑量、推遲用藥時(shí)間甚至更改化療方案處理，盡管有效地降低毒性反應(yīng)，但也同時(shí)大大降低了化療的效果[9]。為保證化療足量全程的進(jìn)行，《腫瘤放化療相關(guān)中性粒細(xì)胞減少癥規(guī)范化管理指南》推薦預(yù)防性使用rh G-CSF，可降低FN的發(fā)生率，但預(yù)防性使用rh G-CSF在業(yè)內(nèi)也存在爭(zhēng)議：雖然AC-T在指南規(guī)范中歸為中高危方案，但是前4周期的AC方案引起FN的風(fēng)險(xiǎn)低，rh G-CSF的費(fèi)用較高，即使預(yù)防性給予rh G-CSF，仍有約10%的Ⅲ度FN發(fā)生[10]。但反復(fù)使用對(duì)病人的治療費(fèi)用、骨髓功能有一定影響。制定更經(jīng)濟(jì)、方便的管理方案有助于確?；煹捻樌M(jìn)行是目前乳腺癌輔助化療急需解決的問題。

混合核苷片為復(fù)方制劑，主要成分有腺嘌呤核苷、鳥嘌呤核苷、尿嘧啶核苷、胞嘧啶核苷，是合成人體多種輔酶和核酸的前體物質(zhì)，參與機(jī)體內(nèi)核蛋白的合成及核酸的代謝，可以提升輔酶A活性，使缺氧、低能的組織細(xì)胞代謝順利?；旌虾塑掌€能加快修復(fù)受損肝細(xì)胞,促進(jìn)機(jī)體造血機(jī)能，促進(jìn)血小板及白細(xì)胞的增生，提高血液中白細(xì)胞及血小板水平[11]。既往相關(guān)報(bào)道證實(shí)混合核苷片在聯(lián)合應(yīng)用治療甲亢[11]、慢性乙肝的過程中，可以減少中性粒細(xì)胞的缺乏，加快受損肝細(xì)胞恢復(fù)，提高治療方案的依從性。本研究中，給予混合核苷片的治療組也發(fā)生了骨髓抑制反應(yīng)，但白細(xì)胞減少、FN及血小板下降的發(fā)生率均明顯降低，同時(shí)，治療組病人發(fā)生≥Ⅱ骨髓抑制也明顯減少，發(fā)生FN的時(shí)間較晚。以上結(jié)果提示，AC方案輔助化療期間加用混合核苷片之后能夠有效緩解化療期間的骨髓抑制，減輕骨髓造血負(fù)擔(dān)，降低治療費(fèi)用，為后續(xù)方案使用多西他賽預(yù)防使用rh G-CSF留下足夠的骨髓儲(chǔ)備空間。

本研究為單中心研究，樣本數(shù)目較少，未統(tǒng)計(jì)病人長(zhǎng)期生存率及獲益等。在低危風(fēng)險(xiǎn)的乳腺癌AC方案中使用混合核苷片可能成為FN低風(fēng)險(xiǎn)化療方案的新選擇。