張振偉 孫家和 張立功 錢軍

在所有女性惡性腫瘤中，乳腺癌最為常見，在女性癌癥死亡原因中占第二位[1]。晚期乳腺癌病人中，骨是最常見的轉部位[2]。65%～75%的晚期乳腺癌病人會出現(xiàn)骨轉移，且會引起包括疼痛，病理性骨折，高鈣血癥以及脊髓壓迫等相關并發(fā)癥[3]。骨轉移病人的5年生存率僅20%～30%[4]，其生存質量及臨床結局較差。不同危險因素的病人治療方法不同，在合適的時機選擇合適的治療方案尤為重要。

資料與方法

一、研究資料

SEER數(shù)據(jù)庫包括了美國18個癌癥登記機構的數(shù)據(jù)，涵蓋了全美30%的人口，由美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute)建立。本研究從SEER數(shù)據(jù)庫中收集晚期乳腺癌病人，通過SEER*stat 8.3.6.1版本篩選例符合條件的晚期乳腺癌病人共6 307例，需同時滿足以下條件：(1)具有完整的臨床及病理資料；(2)病理確診為乳腺癌；(3)診斷年份為2013～2015年；(4)晚期乳腺癌。本研究研究終點為病人的臨床死亡。

二、統(tǒng)計學方法

使用SPSS 22.0軟件進行分析，單因素分析使用χ2檢驗或Fisher精確概率法，多因素分析使用二元Logistics多因素分析；構建骨轉移病人的單因素Cox比例風險回歸模型，并將單因素有意義的指標納入多因素Cox回歸分析。使用Kaplan-Merier法進行生存分析，并采用Log-Rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1.乳腺癌骨轉移病人單因素及多因素分析：本研究共篩選出晚期乳腺癌病人6307例，其中骨轉移4053例。Logistic回歸分析變量賦值表見表1。單因素分析結果表明，骨轉移與病人的性別、年齡、種族、組織分級、病理類型、N分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)、HER-2狀態(tài)有關(P<0.05)。見表2。多因素分析結果表明，骨轉移與病人的年齡、性別、組織分級、病理類型、N分期、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)及HER-2狀態(tài)有關。見表3。

表1 Logistic回歸分析變量賦值表

表2 晚期乳腺癌病人的臨床病理特征

2.晚期乳腺病人的生存曲線：晚期乳腺癌病人中，骨轉移較非骨轉移病人預后好。但腦轉移、肝轉移及肺轉移的病人的生存率則明顯低于非腦轉移、非肝轉移及非肺轉移的病人。見圖1。

3.乳腺癌骨轉移病人預后的單因素及多因素分析：Cox回歸分析表明，年齡60歲以上、黑人、組織分級高、T分期高、伴有腦轉移、伴有肺轉移、伴有肝轉移、沒有進行手術及化療、ER陰性、PR陰性及HER-2陰性均是乳腺癌骨轉移病人預后較差的獨立危險因素。見表4。

表3 乳腺癌骨轉移病人的Logistics回歸分析

討論

乳腺癌骨轉移的治療方式多樣，包括傳統(tǒng)的藥物治療，放療及手術治療等[5]；亦有其他治療方法，研究表明，放射性物質二氯化鐳-233與紫杉醇聯(lián)合可以治療包括乳腺癌在內的多種癌癥的骨轉移，且病人的耐受性較好[6]。Src抑制劑達沙替尼可以抑制破骨細胞、從而阻止腫瘤細胞的生長及轉移[7],與化療聯(lián)合可以使得骨轉移病人治療的臨床獲益率達到46%[8-9]。Sun等[10]研發(fā)了骨靶向藥物遞送系統(tǒng)(Au@MSNs-ZOL)，與光熱療法相結合，通過改善骨骼微環(huán)境和誘導腫瘤細胞凋亡，抑制腫瘤的生長并減輕疼痛和骨骼的吸收。由于乳腺癌骨轉移病人治療方法的多樣性，需在疾病發(fā)生發(fā)展之前篩選出高危因素的病人，旨在指導臨床醫(yī)生的決策。

本研究晚期乳腺癌病人中有64.3%(4 053/6 307)出現(xiàn)骨轉移，與Arneson等[2]的研究相似；本研究比較了晚期乳腺癌病人中骨轉移與某些高危因素有關。生存曲線顯示，在晚期乳腺癌中骨轉移的預后較好，與前人的研究一致[11-12]。Cox回歸分析表明，發(fā)病年齡偏大、黑人人種、組織分級、T分期較高、伴有腦轉移、肺轉移及肝轉移、ER陰性、PR陰性及HER-2陰性均是骨轉移病人預后的獨立危險因素。病人年齡大預后較差，與Zhenchong等[4]研究一致；黑人的預后較差，這可能與不同種族的基因不同導致其預后不同有關；組織分級高相對預后較差，這可能與腫瘤組織惡性程度有關，與文獻研究一致[13-14]；腫瘤侵犯胸壁及伴有多個淋巴結轉移其預后差與前人的研究一致[15]。與沒有進行手術相比，手術可以提高病人的生存，與文獻研究一致[16-17]。本分析發(fā)現(xiàn)，放療并不能影響病人的總生存率，與前人的研究不同[18-19]，與Roayaei等[20]研究相同。多器官轉移的病人預后相對較差，說明伴有多器官轉移的病人其腫瘤的侵襲性較強，影響著病人的生存。ER、PR及HER-2陰性的病人預后較差，一方面可能與腫瘤自身的生物學特性有關，另一方面則與三陰性乳腺癌預后較差有關，因為三陰性乳腺癌缺乏相應的治療手段。 乳腺癌骨轉移是多種因素相互作用的結果，本研究屬于基于SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性分析，易產生選擇偏倚，且僅僅研究了病人的部分臨床病理資料，缺乏其他如血液學檢查等相關指標。本研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的骨轉移與某些因素有關，可以個體化的篩選出高危病人，旨在為臨床醫(yī)生提供治療方案。

表4 乳腺癌骨轉移病人預后的單因素及多因素分析