孫雪，張翠紅，段慶希，主紅艷

1 臨沂東山醫(yī)院，山東臨沂276017；2 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院；3 臨沂市人民醫(yī)院

急性缺血性腦卒中是腦卒中最常見的類型，約占全部腦卒中的70%。近年來，隨著人們生活方式轉(zhuǎn)變，急性缺血性腦卒中的發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)。有研究報(bào)道，在我國急性缺血性腦卒中發(fā)病后3 個(gè)月內(nèi)病死率為9%～9.6%，致死/殘疾率為34.5%～37.1%［1］。而早期干預(yù)和治療能夠顯著降低急性缺血性腦卒中相關(guān)死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但目前臨床尚缺乏其早期診斷的特異性生物標(biāo)志物。硫氧還蛋白（Trx）是一種廣泛存在于生物體內(nèi)的氧化還原調(diào)節(jié)蛋白，對(duì)維持體內(nèi)穩(wěn)定的氧化還原狀態(tài)具有重要作用。有研究報(bào)道，Trx能夠介導(dǎo)氧化應(yīng)激相關(guān)疾病的發(fā)生［2-3］。細(xì)胞內(nèi)氧化還原失衡是急性缺血性腦卒中疾病過程中重要的病理生理學(xué)變化。有研究表明，Trx可能通過影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原狀態(tài)參與缺血性腦損傷的疾病過程［4］。但國內(nèi)外關(guān)于急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平變化及其對(duì)患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道較少。為此，本研究觀察了急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平變化，并探討其對(duì)患者近期預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016 年12 月—2018 年11 月臨沂東山醫(yī)院收治的急性缺血性腦卒中患者88 例（觀察組）。所有患者符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT、MRI 等影像學(xué)檢查證實(shí)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)；②初診；③發(fā)病24 h 內(nèi)入院。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有腦出血病史者；②近3個(gè)月內(nèi)有腦外傷史者；③合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重功能障礙者；④合并免疫系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤者。其中，男47 例、女41 例，年齡44～71（56.54 ±10.22）歲，合并高血壓67例、糖尿病55例、血脂異常42例，有吸煙史50例。同期選擇在臨沂東山醫(yī)院體檢健康的志愿者90 例（對(duì)照組），男52 例、女38 例，年齡45～70（57.38 ± 10.31）歲，合并高血壓52 例、糖尿病46例、血脂異常35例，有吸煙史30例。兩組性別、年齡、合并癥、吸煙史等臨床資料具有可比性。本研究經(jīng)臨沂東山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或其家屬知情同意并簽屬知情同意書。

1.2 血清Trx 檢測(cè) 對(duì)照組于體檢當(dāng)日，觀察組分別于入院后1、7、14 d，采集清晨空腹肘靜脈血3 mL，1 000 r/min離心10 min、離心半徑12.5 cm，留取上清液，置于-20 ℃冰箱保存。采用西班牙VIR?CELL ELISA 試劑自動(dòng)化檢測(cè)儀檢測(cè)血清Trx，試劑盒購自上海撫生實(shí)業(yè)有限公司。所有操作嚴(yán)格按試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 神經(jīng)功能缺損評(píng)估 急性缺血性腦卒中患者分別于入院后1、7、14 d，采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評(píng)分（NIHSS 評(píng)分）［6］評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損程度。NIHSS 評(píng)分包括意識(shí)水平、凝視、視野、面癱、上肢運(yùn)動(dòng)、下肢運(yùn)動(dòng)、共濟(jì)失調(diào)、感覺、語言、構(gòu)音障礙、忽視等11個(gè)方面，總分0～42分。NIHSS評(píng)分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.4 近期預(yù)后判定 急性缺血性腦卒中患者入院后參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［5］給予規(guī)范治療和康復(fù)。出院后3 個(gè)月，采用改良Rankin 量表（mRS）評(píng)分［7］判定患者近期預(yù)后。mRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：完全無癥狀為0 分；盡管有癥狀，但無明顯功能障礙，能完成所有日常職責(zé)和活動(dòng)為1分；輕度殘疾，不能完成病前所有活動(dòng)，但不需要幫助，能照顧自己的事務(wù)為2 分；中度殘疾，要求一些幫助，但行走不需要幫助為3 分；重度殘疾，不能獨(dú)立行走，無他人幫助不能滿足自身需要為4 分；嚴(yán)重殘疾，臥床、失禁，要求持續(xù)護(hù)理和關(guān)注為5分；死亡為6分。mRS評(píng)分＞2分為預(yù)后不良，≤2分為預(yù)后良好。

1.5 急性缺血性腦卒中預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素及其預(yù)后評(píng)估 急性缺血性腦卒中患者入院時(shí)收集并記錄其臨床資料，包括一般資料（性別、年齡、吸煙史以及合并高血壓、糖尿病、血脂異常等）、NIHSS 評(píng)分、實(shí)驗(yàn)室檢查資料（包括FPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FIB、HbA1c等），比較預(yù)后良好者與預(yù)后不良者臨床資料。以是否預(yù)后不良為因變量，以上述臨床資料中有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)為自變量，納入多因素Logistic 回歸模型，分析影響急性缺血性腦卒中患者預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。繪制受試者工作特征（ROC）曲線評(píng)估上述預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素對(duì)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，多樣本均數(shù)比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；兩樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson 線性相關(guān)分析法。危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic 回歸模型。采用ROC 曲線評(píng)估血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分對(duì)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分比較 見表1。

表1 兩組血清Trx水平和NIHSS評(píng)分比較（±s）

表1 兩組血清Trx水平和NIHSS評(píng)分比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與同組入院后1 d比較，#P＜0.05；與同組入院后7 d比較，△P＜0.05。

組別對(duì)照組觀察組入院后1 d入院后7 d入院后14 d n 90 88 Trx（ng/mL）10.55±3.47 NIHSS評(píng)分（分）-14.64±2.29*14.08±2.87*13.74±3.16*#23.51±4.76 22.64±3.99 21.49±4.04#

2.2 急性缺血性腦卒中患者血清Trx水平與NIHSS評(píng)分的關(guān)系 Pearson 線性相關(guān)分析顯示，急性缺血性腦卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平與NIHSS評(píng)分均呈正相關(guān)關(guān)系（r分別為0.684、0.714、0.699，P均＜0.05）。

2.3 急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素分析 急性缺血性腦卒中患者出院后3 個(gè)月，預(yù)后良好45 例、預(yù)后不良43 例。單因素分析顯示，預(yù)后不良者血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分明顯高于預(yù)后良好者（P均＜0.05），其余臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表2、3。多因素Logistic 回歸分析顯示，血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分是影響急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR分別為0.384、0.805，95%CI分別為0.255～0.580、0.723～0.897，P均＜0.05）。

2.4 血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分對(duì)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值 ROC曲線分析顯示，血清Trx水平預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的曲線下面積（AUC）為0.866（95%CI：0.781～0.950），其最佳截?cái)嘀禐?3.30 ng/mL，此時(shí)其預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的敏感度為77.8%、特異度為90.7%；NIHSS 評(píng)分預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的AUC為0.710（95%CI：0.597～0.823），其最佳截?cái)嘀禐?4.35分，此時(shí)其預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的敏感度為93.3%、特異度為55.8%；二者聯(lián)合預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的AUC為0.923（95%CI：0.864～0.982），其預(yù)測(cè)敏感度為95.6%、特異度為81.4%。二者聯(lián)合預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的AUC高于二者單獨(dú)（Z分別為2.339、2.798，P均＜0.05）。見圖1。

圖1 血清Trx水平和NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的ROC曲線

表2 預(yù)后良好者與預(yù)后不良者計(jì)數(shù)資料比較［例（%）］

表3 預(yù)后良好者與預(yù)后不良者計(jì)量資料比較［例（%）］

3 討論

急性缺血性腦卒中是因腦部血管突然阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦而引起的腦組織損傷性疾?。?］，具有發(fā)病率高、病死率高、致殘率高等特征，同時(shí)還可伴多種嚴(yán)重并發(fā)癥［9］。近年來，隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程加劇，我國每年大約有150 多萬急性缺血性腦卒中新發(fā)病例，其中約75%患者會(huì)遺留不同程度肢體功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。早期診斷并準(zhǔn)確評(píng)估病情程度，從而制定合理的干預(yù)措施，對(duì)改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后至關(guān)重要。NIHSS評(píng)分是目前國內(nèi)較常用的評(píng)估急性缺血性腦卒中神經(jīng)功能缺損程度的指標(biāo)之一［10］。但NIHSS評(píng)分項(xiàng)目繁雜，對(duì)急性缺血性腦卒中預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值有限［11］。因此，迫切需要尋找操作簡便、準(zhǔn)確性高的血清標(biāo)志物來評(píng)估急性缺血性腦卒中病情程度以及預(yù)測(cè)患者預(yù)后。

Trx 是一種相對(duì)分子質(zhì)量為12 kD 的多功能小分子蛋白，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境平衡和氧化還原穩(wěn)態(tài)中具有至關(guān)重要的作用。Trx 是一種有效的抗氧化劑，在炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程中被釋放，能夠清除活性氧，保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，并通過氧化還原敏感分子調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［12］。在細(xì)胞外，Trx表現(xiàn)出對(duì)靶細(xì)胞類似細(xì)胞因子的作用［13］。有研究表明，外源性增加Trx 能夠降低肺缺血再灌注動(dòng)物模型肺組織損傷［14］。PAN 等［15］研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重創(chuàng)傷性腦損傷患者血清Trx 水平升高程度與腦損傷程度和預(yù)后密切相關(guān)。動(dòng)物研究表明，給予外源性重組Trx 可減輕短暫性大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠缺血造成的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而減輕局灶性腦缺血對(duì)腦組織造成的損傷［16］。WU 等［17］研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者血漿Trx 水平顯著高于健康志愿者，且血漿Trx 水平能夠反映急性缺血性腦卒中病情程度和腦梗死體積。但目前國內(nèi)外鮮有血清Trx 水平對(duì)急性缺血性腦卒中患者預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值的報(bào)道。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組入院后1、7、14 d 血清Trx水平均高于對(duì)照組，并且急性缺血性腦卒中患者入院后1、7、14 d 血清Trx 水平與NIHSS 評(píng)分均呈正相關(guān)關(guān)系，表明急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平與病情程度密切相關(guān)。mRS 評(píng)分是目前臨床評(píng)價(jià)急性缺血性腦卒中預(yù)后的常用指標(biāo)。急性缺血性腦卒中患者出院后3 個(gè)月，根據(jù)mRS 評(píng)分將患者分為預(yù)后良好者45 例、預(yù)后不良者43 例。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)后不良者血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分均明顯高于預(yù)后良好者，而其他臨床資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分可能與急性缺血性腦卒中患者預(yù)后有一定關(guān)系。多因素Logistic回歸分析顯示，血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分是影響急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究通過ROC 曲線分析血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分對(duì)急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后不良的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血清Trx 水平和NIHSS 評(píng)分對(duì)患者近期預(yù)后不良均具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值，，但二者聯(lián)合時(shí)預(yù)測(cè)價(jià)值更高。

綜上所述，急性缺血性腦卒中患者血清Trx 水平升高，其水平升高與患者近期預(yù)后不良有關(guān)。Trx可作為評(píng)估急性缺血性腦卒中患者近期預(yù)后的血清生物標(biāo)志物。