房詠，周潔，王暢，徐瑩，任雪，姜曈，閻英

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高、死亡率增長(zhǎng)最快的惡性腫瘤之一，對(duì)人類的健康和生命造成極大威脅[1]。放療作為肺癌治療的重要組成部分，對(duì)于不同分期的肺癌均有潛在的治療作用。據(jù)報(bào)道，在小細(xì)胞肺癌的治療中，約54%的患者在其病程的不同時(shí)期需要接受放療，而非小細(xì)胞肺癌放療患者占60%～70%[2]。盡管在放療技術(shù)及設(shè)備方面已取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，但是肺癌患者的長(zhǎng)期生存率仍然很低[3]。

研究表明，白蛋白水平降低和高纖維蛋白原水平升高與肺癌預(yù)后不良顯著相關(guān)[4-5]。高纖維蛋白原血癥和低蛋白血癥與非小細(xì)胞肺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移和生存率低顯著相關(guān)[6-7]。然而，并不是所有的腫瘤患者會(huì)在同一時(shí)間出現(xiàn)血清白蛋白水平的降低和纖維蛋白原水平的升高，因此與單一指標(biāo)相比，反映綜合狀態(tài)的指標(biāo)更具說(shuō)服力。白蛋白與纖維蛋白原比值（albumin to fibrinogen ratio，AFR）可以反映腫瘤患者營(yíng)養(yǎng)和凝血的綜合狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，AFR與非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后相關(guān)，在接受手術(shù)或化療的非小細(xì)胞肺癌患者中，AFR是影響預(yù)后的因素之一[8]。然而，迄今為止，AFR與接受放療的肺癌患者預(yù)后之間的相關(guān)性，尚無(wú)明確的定論。因此，本研究回顧性分析在接受放療的肺癌患者中，AFR是否可以作為放療后生存的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)，以期為肺癌放療提供有益的指導(dǎo)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）接受放療；（2）病理學(xué)證實(shí)為肺癌，根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)診斷為Ⅲ～Ⅳ期；（3）無(wú)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病；（4）獲得患者或其直系親屬的知情同意，并簽署放療知情同意書(shū)，能夠提供患者的詳細(xì)資料。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往接受過(guò)放療；（2）未按計(jì)劃完成放療；（3）重要臟器功能的嚴(yán)重異常；（4）腫瘤治療信息不完整。

1.2 一般臨床資料

收集2014年1月1日—2018年12月29日在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院放療科診治的144例診斷為Ⅲ～Ⅳ期肺癌的患者。其中，男性118例、女性26例；中位年齡為62歲（范圍：0～86歲）；小細(xì)胞肺癌64例，腺癌27例，鱗癌47例，其他病理類型6例；Ⅲa期33例，Ⅲb期42例，Ⅲc期16例，Ⅳ期53例（包括雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移、對(duì)側(cè)肺轉(zhuǎn)移、胸膜轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移）；單純放療33例，序貫放化療105例，同步放化療6例（表1）。

表1 144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的一般臨床特征Table 1 Clinical features of 144 patients with stage Ⅲ-Ⅳ lung cancer(N=144)

表1（續(xù)）144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者的一般臨床特征Table 1 (continued) Clinical features of 144 patients with stage Ⅲ-Ⅳ lung cancer(N=144)

1.3 治療方案

1.3.1 放療與血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

144例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者接受胸部放療，采用直線加速器6 MV X線。使用CT模擬機(jī)定位，將CT圖像傳輸至Pinnacle計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)定位CT圖像勾畫(huà)靶區(qū)，處方劑量大體腫瘤體積（gross tumor volume，GTV）為36～69 Gy，分割次數(shù)為5～30次，單次劑量為1.8～11 Gy/次，1次/d。95% GTV受到的照射劑量≥處方劑量，正常器官限量在可接受范圍內(nèi)。

首次放療前7 d內(nèi)（33例因體弱、高齡或個(gè)人因素拒絕聯(lián)合化療而僅接受放療，在首次放療前3 d內(nèi)采集血液樣本）依據(jù)放療結(jié)束后采集血液樣本檢測(cè)AFR。

1.3.2 化療

144例患者中，111例患者接受序貫放化療或同步放化療。（1）小細(xì)胞肺癌化療方案為EP方案（依托泊苷100 mg/m2d 1～3＋順鉑80 mg/m2d 1，21 d為1個(gè)化療周期，4～6個(gè)周期；依托泊苷100 mg/m2d 1～3＋卡鉑藥時(shí)曲線下面積為5 d 1，21 d為1個(gè)化療周期，4～6個(gè)周期）。（2）非小細(xì)胞肺癌化療方案為T(mén)P、DP和PC方案（TP方案：紫杉醇135～175 mg/m2d 1＋順鉑75 mg/m2d 1，21 d為1個(gè)化療周期，4個(gè)周期；DP方案：多西他賽 75 mg/m2d 1＋順鉑 75 mg/m2d 1，21 d為1個(gè)化療周期，4個(gè)周期；PC方案：培美曲塞500 mg/m2d 1＋順鉑 75 mg/m2d 1，21 d為1個(gè)化療周期，4個(gè)周期）。

1.4 隨訪

隨訪采用電話隨訪和門(mén)診復(fù)查方式。隨訪截至2020年9月1日，平均隨訪時(shí)間為38個(gè)月，隨訪率為100%。總生存（overall survival，OS）期的定義是從治療開(kāi)始至死亡的時(shí)間或末次隨訪時(shí)間。無(wú)進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）期的定義是從治療開(kāi)始至第1次腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。失訪視為“截尾數(shù)據(jù)”。

1.5 療效評(píng)價(jià)指標(biāo)

治療結(jié)束后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，包括影像學(xué)檢查（胸部或腹部增強(qiáng)CT以及顱腦MRI等）和血液學(xué)指標(biāo)（血常規(guī)、生化和凝血功能等）。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的定量資料采用t檢驗(yàn)或近似t檢驗(yàn)，偏態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）曲線得到AFR的最佳臨界值，將患者分為高AFR組和低AFR組。COX模型評(píng)估AFR與預(yù)后的關(guān)系。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，二元logistic回歸模型和COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型確定AFR與肺癌患者放療預(yù)后的關(guān)系。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存結(jié)果

截至2020年9月，60例存活，84例死亡；無(wú)疾病進(jìn)展26例，疾病進(jìn)展118例。中位生存期為33.5個(gè)月（95%置信區(qū)間：22.3～44.7個(gè)月），1、3和5年OS率分別為79.0%、46.2%和38.7%；中位PFS期為7.9個(gè)月（95%置信區(qū)間：6.9～8.9個(gè)月）。

2.2 放療前AFR最佳臨界值

應(yīng)用ROC曲線確定AFR臨界值（圖1）。AFR最高約登指數(shù)為0.343，對(duì)應(yīng)AFR為7.82（敏感度為96.3%，特異度為38%）。因此，選擇7.82作為AFR最佳臨界值[曲線下面積（area under curve，AUC）為0.618（95%置信區(qū)間：0.521～0.716）；P＝0.024]。

Fig.1 Receiver operating characteristic (ROC) curve of albumin to fibrinogen ratio (AFR) before radiotherapy in 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer.AUC:Area under the curve.圖1 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR的ROC曲線

2.3 放療前AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系

根據(jù)ROC曲線確定放療前AFR最佳臨界值，將125例患者分為放療前高AFR組（AFR≥7.82，96例）和放療前低AFR組（AFR＜7.82，29例）。2組的臨床病理特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

表2 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系Table 2 Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy(n)

表2 （續(xù)）Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系Table 2 (continued) Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy(n)

2.4 OS與PFS的影響因素

應(yīng)用ROC曲線確定放療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平、纖維蛋白原水平和中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）的最佳臨界值分別為5.15×109/L、1.45×109/L、0.95×109/L、0.85×109/L、158.5×109/L、37.05 g/L、4.91 g/L和0.93。

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤原發(fā)部位（P＝0.005）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＝0.042）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＝0.038）、血小板計(jì)數(shù)（P＝0.034）、纖維蛋白原水平（P＜0.001）、NLR（P＝0.025）和放療前AFR（P＜0.001）均與OS相關(guān)（表3）；多因素分析結(jié)果顯示，腫瘤原發(fā)部位[風(fēng)險(xiǎn)比為0.540（95%置信區(qū)間：0.325～0.897）；P＝0.017]、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)[風(fēng)險(xiǎn)比為0.431（95%置信區(qū)間：0.208～0.893）；P＝0.024]和放療前AFR[風(fēng)險(xiǎn)比為0.377（95%置信區(qū)間：0.149～0.950）；P＝0.039]是OS的獨(dú)立預(yù)后因素。單因素分析結(jié)果顯示，糖尿?。≒＝0.022）、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＝0.004）、NLR（P＝0.006）和AFR（P＝0.001）均與PFS相關(guān)（表3）；多因素分析結(jié)果顯示，放療前AFR是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素[風(fēng)險(xiǎn)比為0.402（95%置信區(qū)間：0.243～0.664）；P＜0.001]。

表3 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 3 Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy

表3（續(xù)）125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 3 (continued) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 125 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer before radiotherapy

放療前高AFR組的中位生存期長(zhǎng)于放療前低AFR組（分別為62.8個(gè)月和17.1個(gè)月，P＜0.001）。放療前高AFR組1、3和5年OS率分別為83.2%、57.0%和50.3%，放療前低AFR組1、3和5年OS率分別為65.5%、17.2%和9.2%。放療前高AFR組的中位PFS期長(zhǎng)于放療前低AFR組（分別為12.2個(gè)月和7.2個(gè)月，P＝0.022），見(jiàn)圖2。

Fig.2 Comparison of survival of 125 patients with stagesⅢ－Ⅳ lung cancer according to different albumin to fibrinogen ratio (AFR) values before radiotherapy.A:Overall survival (OS);B:Progression-free survival(PFS).圖2 125例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療前不同AFR組的生存比較

2.5 放療后AFR最佳臨界值

根據(jù)ROC曲線確定放療后AFR最佳臨界值。放療后AFR最高約登指數(shù)為0.215，對(duì)應(yīng)AFR為7.63（敏感度為77.6%，特異度為43.9%），見(jiàn)圖3。因此，選擇7.63作為AFR臨界值[AUC為0.618（95%置信區(qū)間：0.511～0.725）；P＝0.037]。

2.6 放療后AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系

將106例患者分為放療后高AFR組（AFR≥7.63，70例）和放療后低AFR組（AFR＜7.63，36例）。2組的臨床病理特征差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系Table 4 Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy(n)

表4（續(xù)）Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR與臨床病理特征之間的關(guān)系Table 4 (continued) Relationship between albumin to fibrinogen ratio (AFR) and clinicopathological characteristics of patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy(n)

Fig.3 Receiver operating characteristic (ROC) curve of albumin to fibrinogen ratio (AFR) after radiotherapy in 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer.AUC:Area under the curve.圖3 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后AFR的ROC曲線

2.7 OS與PFS的影響因素

應(yīng)用ROC曲線確定放療前白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、白蛋白水平、纖維蛋白原水平和NLR的最佳臨界值分別為3.35×109/L、4.50×109/L、0.45×109/L、0.35×109/L、194.00×109/L、39.65 g/L、3.70 g/L和3.36。

單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤原發(fā)部位（P＝0.027）、白蛋白水平（P＝0.022）和放療后AFR（P＝0.020）均與OS相關(guān)（表5）；多因素分析結(jié)果顯示，放療后AFR不是OS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＞0.05）。

單因素分析結(jié)果顯示，TNM分期（P＝0.005）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＝0.002）、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)（P＝0.019）和放療后AFR（P＝0.048）均與PFS相關(guān)（表5）；多因素分析結(jié)果顯示，放療后AFR不是PFS的獨(dú)立預(yù)后因素（P＞0.05）。

表5 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

表5 （續(xù)1）106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 (continued 1) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

表5 （續(xù)2）106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者OS和PFS的單因素分析Table 5 (continued 2) Univariate analysis of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer after radiotherapy

截至2020年9月，106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者中，49例存活，57例死亡；疾病進(jìn)展90例，無(wú)疾病進(jìn)展16例。放療后高AFR組的中位生存期長(zhǎng)于放療后低AFR組（分別為50.9個(gè)月和16.7個(gè)月，P＝0.010）。放療后高AFR組1、3和5年OS率分別為87.1%、57.5%和47.0%，放療后低AFR組1、3和5年OS率分別為69.4%、41.3%和37.2%。放療前高AFR組的中位PFS期長(zhǎng)于放療前低AFR組（分別為8.8個(gè)月和4.2個(gè)月，P＝0.001，圖4）。

Fig.4 Comparison of survival of 106 patients with stages Ⅲ-Ⅳ lung cancer according to different albumin to fibrinogen ratio (AFR) values after radiotherapy.A:Overall survival (OS);B:Progression-free survival (PFS).圖4 106例Ⅲ～Ⅳ期肺癌患者放療后不同AFR組的生存比較

3 討論

在腫瘤的治療和疾病進(jìn)展過(guò)程中，患者的凝血和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)是影響療效和疾病進(jìn)展的重要因素之一[9-11]。血清纖維蛋白原和白蛋白水平可以分別反映患者的凝血和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。AFR反映了腫瘤患者凝血和營(yíng)養(yǎng)的綜合狀態(tài)。AFR降低提示血清白蛋白水平下降或纖維蛋白原水平升高。目前，越來(lái)越多的研究將全身營(yíng)養(yǎng)狀況與凝血功能相結(jié)合以評(píng)估腫瘤患者的預(yù)后。本研究旨在探討AFR與肺癌患者放療預(yù)后的相關(guān)性。

本研究應(yīng)用ROC曲線確定放療前和放療后AFR的最佳臨界值分別為7.82和7.63（P＝0.024，P＝0.037），根據(jù)臨界值將患者分為高AFR組和低AFR組。單因素分析結(jié)果顯示，放療前AFR與OS和PFS均相關(guān)（P＜0.001，P＝0.001），放療后AFR也與OS和PFS均相關(guān)（P＝0.020，P＝0.048）。多因素分析結(jié)果顯示，放療前AFR與OS（風(fēng)險(xiǎn)比為0.377，P＝0.039）和PFS（風(fēng)險(xiǎn)比為0.402，P＜0.001）均獨(dú)立相關(guān)。與放療前高AFR組相比，低AFR組的中位生存期較短，疾病進(jìn)展更早。放療后AFR則與OS和PFS均無(wú)顯著相關(guān)性（P＞0.05）。相較于放療前AFR，放療后AFR對(duì)生存的影響明顯減小，導(dǎo)致此結(jié)果的原因可能是放療后低AFR組的患者中有一部分來(lái)自于放療前高AFR組，因治療后AFR降低，從而改善了生存結(jié)局。因此，給予患者預(yù)防性營(yíng)養(yǎng)干預(yù)以提高治療前AFR，可以使患者取得更好的生存獲益。

腫瘤進(jìn)展可誘導(dǎo)宿主反應(yīng)，促進(jìn)炎癥因子分泌，抑制血清白蛋白合成，從而導(dǎo)致低白蛋白血癥[12]。纖維蛋白原作為一種急性期蛋白，主要由肝臟產(chǎn)生。炎癥因子的分泌可以顯著促進(jìn)纖維蛋白原的產(chǎn)生，破壞凝血平衡，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。此外，部分惡性腫瘤細(xì)胞可以產(chǎn)生纖維蛋白原[13-14]。腫瘤晚期血清白蛋白合成受抑也可能是導(dǎo)致AFR下降的原因。目前，已有研究報(bào)道AFR可以作為腫瘤患者的獨(dú)立預(yù)后因素，并且AFR的高低與OS和PFS相關(guān)[15-21]。一項(xiàng)關(guān)于術(shù)前AFR與非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的相關(guān)性研究[22]顯示，與低AFR組相比，高AFR組患者的術(shù)后OS和PFS更好（P＜0.001）；低AFR組的OS率為64.2%，高AFR組的OS率為85.0%（P＜0.001）；與低AFR組相比，高AFR組的DFS率較高（40.0%vs65.8%，P＜0.001)，這一結(jié)果與本研究的結(jié)果相似。

除血液學(xué)指標(biāo)以外，一些臨床病理特征也可能是肺癌放療患者的預(yù)后因素。本研究的預(yù)后單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤原發(fā)部位（P＝0.017）是OS的預(yù)后因素，與腫瘤原發(fā)于右肺相比，腫瘤原發(fā)于左肺的患者的中位生存期較長(zhǎng)，今后尚需進(jìn)一步驗(yàn)證；糖尿病也與PFS相關(guān)（P＝0.022）。既往有研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者較非糖尿病患者的存活時(shí)間更長(zhǎng)[23]，但是LUO等[24]的前瞻性研究卻發(fā)現(xiàn)糖尿病肺癌患者的OS不如糖尿病肺癌患者，呈現(xiàn)出相反的結(jié)果，因此尚待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，AFR是Ⅲ～Ⅳ期肺癌放療患者的獨(dú)立預(yù)后因素。鑒于本研究為回顧性研究，且樣本量較小，因此今后尚需開(kāi)展更大樣本的前瞻性研究以驗(yàn)證研究結(jié)果，為肺癌的個(gè)體化放療提供理論依據(jù)。