李叢輝 羅紅纓 王建鈞 鄺學軍 鮑永慧

原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma，PHC)是一種發(fā)生于肝實質(zhì)細胞或膽管細胞的惡性腫瘤，是我國最為常見的一種惡性腫瘤疾病，具有極高的死亡率，大部分患者發(fā)現(xiàn)時已是中晚期，失去了手術(shù)切除的時機[1-2]。經(jīng)導管動脈栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是最有效的治療手段，如何對原發(fā)性肝癌TACE術(shù)后的療效進行評估及預后判斷，一直都困擾著臨床[3-4]。本研究應用超聲微泡造影術(shù)(contrast enhanced ultrasound，CEUS)聯(lián)合檢測PHC患者TACE術(shù)后血清中的γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase，γ-GT)水平，探討在原發(fā)性肝癌TACE治療后療效評估的新方法，從而指導臨床，評估預后。

資料與方法

一、研究對象

選取2018年1月至2019年1月于湘南學院附屬醫(yī)院接受TACE介入治療的80例PHC患者作為研究對象，男性63例，女性17例；年齡40～75歲，平均(51.24±6.92)歲，其中肝細胞性肝癌患者52例，膽管細胞性肝癌患者28例。納入標準：①經(jīng)兩種及以上影像學檢查、病理檢查診斷為PHC；②符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[5]有關(guān)診療規(guī)范；③Child-Pugh分期為A、B期；④手術(shù)指征明確。排除標準：合并嚴重器官衰竭或心臟病患者；排除其他惡性腫瘤或自身免疫性疾病者；入組前曾接受抗腫瘤治療；術(shù)前已明確存在骨轉(zhuǎn)移或全身其他部位轉(zhuǎn)移，美國東部腫瘤合作組(Eastern Cooperative Group，ECOG)[6]評分>2分；術(shù)后隨訪期內(nèi)死亡者；嚴重造影劑過敏史者。本研究經(jīng)過患者及其家屬同意，并簽署知情同意書。

二、儀器

GE Voluson E8 彩色多普勒超聲診斷儀，探頭型號C1-5-D(頻率4～6 MHz)。Olympus 7060全自動分析儀檢測血清γ-GT水平。

三、研究方法

超聲微泡造影劑采用SonoVue造影劑，取磷脂微囊的六氟化硫作造影微泡，在行造影技術(shù)前需取5 mL生理鹽水與造影劑進行震蕩搖晃來配置成混合液體，后取2.4 mL混合液體在患者肘部表皮靜脈處以快速團注形式進行注射，最后取5 mL生理鹽水完成沖管注射。首先對患者肝內(nèi)病灶區(qū)域進行常規(guī)二維超聲檢查，然后行彩色多普勒超聲來對其腫瘤血供現(xiàn)狀進行觀察，接著行造影增強超聲檢查，對患者注射造影劑后啟動超聲儀，并調(diào)整好儀器中的計時功能，便于其灌注區(qū)域效果中的動脈相，門脈相及病灶區(qū)域回聲強度等具體情況得以實時觀察和記錄，6 min后可輕微移動儀器探頭來掃描患者病灶周邊區(qū)域，以提高其診斷結(jié)果的全面性。

四、觀察指標

患者術(shù)前行超聲微泡造影檢查，治療后以隨訪形式來定期至院復查，復查時間為7 d、28 d、2個月，參照實體瘤的療效評價標準(RECIST)[7]評估臨床療效，詳細記錄患者治療后的病灶滅活情況(完全滅活、可疑活性及腫瘤殘留)，其中，完全滅活表明患者病灶血流信號及增強信號均未存在，患者動脈期病灶內(nèi)或邊緣有血流及增強信號反應為腫瘤殘留?；颊咝g(shù)前及術(shù)后7 d、28 d、2個月分別采取空腹靜脈血3 mL，3 000 r/min條件下離心10 min，-20℃保存，采用Olympus 7060 全自動分析儀檢測血清γ-GT水平，正常參考值，γ-GT男11～50 IU/L，女7～32 IU/L。

五、統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、PHC患者TACE介入治療前CEUS檢查情況

80例PHC患者接受TACE介入治療前均進行CEUS檢查，共發(fā)現(xiàn)109個病灶，造影劑顯示快進快出，動脈期快速增強，門脈期造影劑輪廓清晰，表現(xiàn)為均勻性或非均勻性增強。52例肝細胞性肝癌患者中，41例包含56個病灶表現(xiàn)為動脈期均勻增強，11例包含17個病灶表現(xiàn)為動脈期不均勻增強；28例膽管細胞性肝癌患者中，20例包含26個病灶表現(xiàn)為動脈期均勻增強，8例包含10個病灶表現(xiàn)為動脈期不均勻增強。典型案例見圖1。

二、TACE介入治療后CEUS檢查結(jié)果

80例PHC患者經(jīng)TACE介入治療后2個月，CEUS檢查顯示35例患者37個病灶完全滅活，45例患者72個病灶為腫瘤殘留，造影過程中病灶未出現(xiàn)造影劑填充，與周圍肝組織分界明顯，提示腫瘤病灶完全滅活，病灶表現(xiàn)為增強強化，提示腫瘤病灶殘留。典型案例見圖2。

圖1 TACE介入治療前CEUS檢查右肝 低回聲結(jié)節(jié)動脈期均勻性高增強

圖2 TACE治療后CEUS檢查病灶內(nèi)未見造影劑填充

三、TACE介入治療前后PHC患者血γ-GT水平比較

PHC患者血γ-GT水平術(shù)前為(165.48±7.93)IU/L，術(shù)后7 d為(182.01±8.26)IU/L，較術(shù)前明顯上升(P<0.05)，術(shù)后28 d為(136.15±5.01)IU/L，較術(shù)前、術(shù)后7 d明顯下降(P<0.05)，術(shù)后2個月為(75.72±6.68)IU/L，較術(shù)前、術(shù)后7 d、28 d明顯下降(P<0.05)。

四、CEUS聯(lián)合γ-GT檢測診斷PHC的價值比較

以術(shù)后病理診斷結(jié)果為金標準，聯(lián)合檢測診斷PHC的靈敏度、陽性預測值、陰性預測值以及診斷符合率高于γ-GT檢測(P<0.05)，與CEUS檢查差異比較，不具有統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

討 論

TACE是目前治療PHC的重要方法之一[6-7]，TACE后雖然大多數(shù)腫瘤病灶發(fā)生缺血性壞死[8]，近期療效較好，但TACE術(shù)中難以徹底栓塞全部腫瘤血供，術(shù)后復發(fā)率較高，其遠期療效仍不甚理想，存在TACE治療失敗風險[9]。因此，術(shù)后定期隨訪，采用有效檢查手段及指標預測患者預后，制定臨床個性化治療方案，以減少腫瘤細胞殘留、增殖，改善患者生存狀況，對延緩患者生命有著重要意義。

目前常用的是CT及MRI，在對患者進行影像學檢查之后，能夠有效地分析患者的肝癌密度，并與臨床療效進行有效的評估和判斷[10]。但CT對腫瘤病灶直徑≤3 cm的小肝癌進行診斷過程中，其敏感度與特異度均較低，磁共振檢查費較高，不適用于一些經(jīng)濟水平較低患者[11]。超聲微泡造影在一定程度上可以充分了解患者肝臟血供情況和腫塊微循環(huán)情況[12]。因此，超聲微泡造影可以有效實現(xiàn)對原發(fā)性肝癌介入治療效果的評估，不僅可以有效顯示病灶的位置、數(shù)目以及腫瘤血管生長情況，同時療效評估的準確性也相對較高[13]。本文研究結(jié)果顯示，TACE介入治療前，受檢的109個病灶表現(xiàn)為動脈期均勻性或非均勻性增強，表明CEUS對PHC腫瘤診斷效能良好，能較好顯示腫瘤血供情況。經(jīng)TACE介入治療后2個月，腫瘤內(nèi)部及外周水腫消失，內(nèi)部出現(xiàn)缺血壞死液化，CEUS檢查能夠清晰顯示腫瘤血流灌注情況，間接反映新生血管形成，從而較好分析腫瘤殘留和滅活情況，這與貴傳玲[14]報道相符。γ-GT是診斷肝膽疾病以及各種腫瘤的有效生物標志物[15-18]。近年來的研究表明，γ-GT也可導致肝癌的發(fā)生，并可作為肝癌的標志物[19]。本文研究結(jié)果顯示，PHC患者血γ-GT水平術(shù)后7 d明顯上升，術(shù)后28 d、2個月明顯下降，表明血γ-GT水平在PHC患者治療前后呈現(xiàn)波動性動態(tài)變化，有可能作為評估TACE術(shù)后療效的指標?？紤]以上原因，TACE術(shù)后短時間內(nèi)可能存在暫時性急性肝功能損壞，從而導致血γ-GT水平升高，而在術(shù)后大約4周肝功能恢復，至此血γ-GT水平出現(xiàn)下降。本文進一步研究結(jié)果顯示，聯(lián)合檢測診斷PHC的靈敏度、陽性預測值、陰性預測值以及診斷符合率高于γ-GT檢測，與CEUS檢查差異比較無統(tǒng)計學意義，但聯(lián)合檢測診斷效能優(yōu)于單一檢測。

表1 CEUS聯(lián)合γ-GT檢測診斷PHC的價值比較

綜上所述，CEUS檢查可對PHC患者TACE術(shù)后殘留病灶進行準確診斷，聯(lián)合血γ-GT水平檢測可提高對PHC診斷的敏感度，降低誤診、漏診率，有望形成一種評估PHC患者TACE術(shù)后療效的新方法，從而指導臨床，評估預后。