葉雪英　彭劍虹　余海燕　梁偉東　黎學(xué)建　尹曉霞

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性干燥綜合征;視神經(jīng)脊髓譜系疾病;診斷;治療;病案;文獻復(fù)習(xí)

原發(fā)性干燥綜合征（primary Sj?gren's syndrome，pSS）是一種以外分泌腺體受損為特征的慢性炎癥性自身免疫病，除了口干、眼干之外，神經(jīng)系統(tǒng)受累亦是pSS常見的臨床表現(xiàn)，視神經(jīng)脊髓譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）則是較為嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)受累之一[1-2]。目前，缺乏pSS合并NMOSD的統(tǒng)一診斷標準，容易造成誤診和漏診。筆者收治1例以NMOSD為首發(fā)表現(xiàn)的pSS患者，現(xiàn)總結(jié)其診療過程，以供同道探討。

1 病例資料

患者，女，37歲，2019年12月28日就診。以呃逆1個月余，頭暈伴四肢麻木3 d為主訴?；颊?個月余前無明顯誘因出現(xiàn)呃逆，發(fā)作頻繁，無胃疼，門診查胃鏡提示慢性淺表性胃炎伴糜爛，予抑酸護胃藥治療效果不佳。2019年12月25日無明顯誘因出現(xiàn)持續(xù)性頭暈，呈昏沉感，四肢麻木感顯著，當時未予重視及治療，其后時有頭暈發(fā)作，曾至當?shù)蒯t(yī)院就診，查頭顱CT未見明顯異常，予對癥治療后癥狀未見緩解。入住東莞市中醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，完善腰椎穿刺及顱腦MR平掃+增強，考慮免疫性腦炎，2019年12月31日給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg·d-1沖擊治療3 d，癥狀緩解出院。出院后患者仍有晨起頭暈，四肢麻木未完全緩解，2020年2月2日為進一步明確診斷，入住東莞市中醫(yī)院風(fēng)濕科。既往有突發(fā)性耳聾（左）病史，現(xiàn)聽力恢復(fù)。

入院查體：血壓127/102 mmHg（1 mmHg =?0.133 kPa），神清，精神可，構(gòu)音清，無失語，雙側(cè)視力可，視野粗測正常，雙眼球活動可，無斜視，垂直眼顫（+），閉目難立征（±）。雙側(cè)劍突下淺感覺減退，雙側(cè)膝反射（+）。入院后完善相關(guān)實驗室檢查：抗核抗體（ANA） > 500 IU·mL-1，抗SSA/Ro-52抗體（+），抗SSA/Ro-60抗體（+），免疫球蛋白E 244.7 IU·mL-1，免疫球蛋白M?2.88 g·L-1，補體C4 0.156 g·L-1，紅細胞沉降率26 mm·h-1，C反應(yīng)蛋白正常，水通道蛋白4（AQP4）抗體（+），抗磷脂抗體七項（-）。腦脊液常規(guī) +?生化示：有核細胞4×106·L-1，無色透明，潘氏試驗弱陽性;葡萄糖正常范圍，乳酸脫氫酶33 U·L-1。腦干聽覺誘發(fā)電位、視覺誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位示：雙側(cè)視覺通路病變。眼顫平衡功能檢查示：自發(fā)性雙眼上跳性眼震，固視抑制陰性，注意腦干病變及中毒性可能。2019年12月31日

顱腦MR平掃 + 增強示：延髓背側(cè)異常信號，考慮炎性病變可能。全脊柱MRI平掃示：①頸椎間盤變性;頸4/5椎間盤輕度后突出，頸5/6椎間盤膨出。②胸7椎體內(nèi)局灶性黃髓化。③腰椎退行性改變：輕度骨質(zhì)增生;腰5/骶1椎間盤變性、輕度后突出。2020年2月5日復(fù)查顱腦MR平掃 +?增強：①延髓異常信號，考慮炎性病變可能，與2019年12月31日比較，病灶范圍稍有增大;②副鼻竇炎，右側(cè)上頜竇黏膜下囊腫。2020年2月7日雙眼MR平掃 + 增強：①右側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段走行稍迂曲，請結(jié)合臨床;②輕度副鼻竇炎;③右眼眶內(nèi)側(cè)壁骨質(zhì)不連續(xù)，考慮發(fā)育變異。眼科會診符合雙眼干眼癥，唇腺活檢提示干燥綜合征。診斷：原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病。

治療方案：予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉每次40 mg，每日1次，靜脈滴注，7 d后改為甲潑尼龍片每次40 mg，每日1次，口服維持;免疫球蛋白25 g·d-1，靜脈滴注5 d;環(huán)磷酰胺每次1 g，每月1次，靜脈滴注沖擊治療;硫酸羥氯喹每次0.2 g，每日2次，口服。2020年2月12日出院，患者手指指端及足底麻木較前明顯好轉(zhuǎn)，頭暈消失，視物無晃動感。

2020年3月20日返院復(fù)查，已無頭暈，無視物晃動感，僅有四肢指端麻木，復(fù)查顱腦MR平掃 + 增強：①延髓背側(cè)異常信號，考慮慢性炎性病變可能，與2020年2月5日對照，病灶范圍較前略縮小;②右側(cè)上頜竇囊腫。再次給予環(huán)磷酰胺每次1 g，每月1次，靜脈滴注;甲潑尼龍片每次36 mg，每日1次（每周減4 mg），口服;硫酸羥氯喹每次0.2 g，每日2次，口服。

2 討 論

pSS是一種以侵犯唾液腺和淚腺等外分泌腺為特征的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。本病起病隱匿，其病理機制目前尚不明確，治療難度亦較大?？诟伞⒀鄹墒亲顬槌Ｒ姷陌Y狀，除了腺體受累外，可有多器官、多系統(tǒng)損害，大約20%的pSS患者有神經(jīng)系統(tǒng)受累，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與周圍神經(jīng)系統(tǒng)均可累及[3-4]。此外，本病的患病率因地域環(huán)境不同而有較大差異，女性患病率高于男性，男女約為1∶9～1∶20，西方國家總體患病率為0.2%～0.3%，我國約為0.3%～0.7%[5]。

視神經(jīng)脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種炎癥性脫髓鞘疾病，以視神經(jīng)和脊髓受累的中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫病，以視神經(jīng)炎和脊髓炎在短期內(nèi)相繼或同時發(fā)生為主要特征，臨床上表現(xiàn)為呃逆、嘔吐、乏力、頭暈、視力下降甚至失明等，脊髓病變通常超過3個椎體節(jié)段，AQP4為本病的高度特異性診斷標志物，2010年WINGERCHUK等[6-7]將一組潛在發(fā)病機制與NMO相近，但臨床受累局限，不完全符合NMO診斷的相關(guān)疾病，稱為NMOSD。

NMOSD是一種臨床罕見病，國際上尚無明確的NMOSD流行病學(xué)數(shù)據(jù)，目前對NMOSD與pSS兩者之間的關(guān)系亦難以闡明，以NMOSD為首發(fā)表現(xiàn)的pSS更是鮮有報道，但根據(jù)僅有的國內(nèi)外研究報道，發(fā)現(xiàn)其臨床表現(xiàn)具有多樣性，既可以pSS為首發(fā)癥狀，也可以NMOSD的臨床表現(xiàn)起病[8-12]。pSS可伴有廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，可以包括局灶性腦部病變和彌漫性腦部病變，包括構(gòu)音障礙、運動和（或）感覺異常、顱神經(jīng)病變、脊髓病、血管炎等[13-14]。

本例患者為年輕女性，頑固性呃逆，四肢麻木，頭暈，視物晃動，顱腦MR見延髓背側(cè)異常信號，未見急性腦梗塞、顱腦腫瘤，腰椎穿刺排除顱腦感染，AQP4抗體（+），NMOSD診斷明確。符合2015年國際NMO診斷小組提出的新診斷標準[15-16]?；颊邿o明顯口干、眼干，無猖獗齒、關(guān)節(jié)痛等癥狀，但ANA及抗SSA抗體（+），唇腺活檢支持干燥綜合征，眼科會診角膜染色（+），pSS的診斷條件充足。有文獻報道，中樞神經(jīng)系統(tǒng)明確受累時，pSS在起病之初可無典型癥狀，但口眼干燥等不適會在5年內(nèi)逐漸顯露[17]。

本例患者中樞系統(tǒng)及外周神經(jīng)系統(tǒng)癥狀同時出現(xiàn)，但無光過敏，無關(guān)節(jié)腫痛，無口腔潰瘍，無脫發(fā)，無蛋白尿等癥狀，抗Sm抗體、抗ds-DNA抗體均陰性，系統(tǒng)性紅斑狼瘡、神經(jīng)精神性狼瘡支持點不多。另外臨床中需要與抗磷脂綜合征引起的經(jīng)系統(tǒng)受累相鑒別，本例患者有脊髓受損，但無血小板減少，無反復(fù)血栓發(fā)生，抗磷脂抗體七項陰性，因此不考慮抗磷脂綜合征引起上述癥狀。

對于pSS合并NMOSD的患者，國內(nèi)外病例報告多采用激素、免疫抑制劑、血漿置換、靜脈注射免疫球蛋白等方式治療，本例治療主要以改善癥狀和防治并發(fā)癥為主，早期的激素沖擊治療即可以誘導(dǎo)疾病更好地緩解，對AQP4抗體陽性患者，激素沖擊治療反應(yīng)更佳，而本例患者第1次入神經(jīng)內(nèi)科時以甲潑尼龍沖擊治療，緩慢階梯減量，但在后期減量時四肢麻木改善不明顯，仍有頭暈，視物晃動。入住風(fēng)濕科明確診斷后，考慮已經(jīng)給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg沖擊治療3 d，繼予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg·d-1抗炎治療，免疫球蛋白0.4 g·d-1沖擊治療5 d，并聯(lián)合環(huán)磷酰胺每月1 g，硫酸羥氯喹每次0.2 g，每日2次調(diào)節(jié)免疫治療。由于及時的診斷及規(guī)范治療，未出現(xiàn)激素依賴等并發(fā)癥，防止了截癱、失明等嚴重并發(fā)癥的出現(xiàn)。經(jīng)治療患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，現(xiàn)規(guī)律每月注射環(huán)磷酰胺1 g，視物晃動感消退，僅有四肢指端麻木。

AQP4是一種廣泛存在于各種生物細胞膜上的跨膜蛋白物質(zhì)，大約75%的NMOSD患者攜帶針對AQP4的致病性自身抗體，抗AQP4抗體與脊髓、視神經(jīng)周圍的膠質(zhì)細胞的AQP4相結(jié)合，能夠介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞損傷和少突膠質(zhì)細胞損傷，啟動免疫應(yīng)答反應(yīng)，研究顯示，AQP4可能是患有pSS合并NMOSD的預(yù)測因子[18-20]。以NMOSD為首發(fā)表現(xiàn)的pSS在臨床上極為少見，容易誤診和漏診，詳細的病史、精細的查體及AQP4抗體的篩查、顱腦及脊髓MR有助于本病的早期診斷與治療。

參考文獻

[1] 趙福濤，周曾同，沈雪敏，等.原發(fā)性干燥綜合征多學(xué)科診治建議[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2019，25（1）：7-10.

[2] 楊娉婷，徐楓，肖衛(wèi)國.干燥綜合征神經(jīng)系統(tǒng)損害臨床表現(xiàn)及診治[J].中國實用內(nèi)科雜志，2017，37（6）：503-505.

[3] DELALANDE S，DE SEZE J，F(xiàn)AUCHAIS AL，et al.Neurologic manifestations in primary Sj?gren syndrome：a study of 82 patients[J].Medicine （Baltimore），2004，83（5）：280-291.

[4] FISHER BA，JONSSON R，DANIELS T，et al.Standardisation of labial salivary gland histopathology in clinical trials in primary Sj?gren's syndrome[J].Ann Rheum Dis，2017，76（7）：1161-1168.

[5] PRICE EJ，RAUZ S，TAPPUNI AR，et al.The british society for rheumatology guideline for the management of adults with primary Sj?gren's Syndrome[J].Rheumatology（Oxford），2017，56（10）：1828.

[6] WINGERCHUK DM，LENNON VA，LUCCHINETTI CF，et al.The spectrum of neuromyelitis optica[J].Lancet Neurol，2007，6（9）：805-815.

[7] FLANAGAN EP，CABRE P，WEINSHENKER BG，et al.

Epidemiology of aquaporin-4 autoimmunity and neuromyelitis optica spectrum[J].Ann Neurol，2016，79（5）：775-783.

[8] SHAHMOHAMMADI S，DOOSTI R，SHAHMOHAMMADI A，et al.Autoimmune diseases associated with neuromyelitis optica spectrum disorders：a literature review[J].Mult Scler Relat Disord，2019，27（1）：350-363.

[9] 廖羚慧，王建平，肖倩倩，等.11例視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病合并原發(fā)性干燥綜合征的臨床分析[J].世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2019，5（9）：17-19.

[10] 陳靜炯，許丹，趙玉武.原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病臨床分析及文獻復(fù)習(xí)[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13（5）：441-446.

[11] LEVINSON JB，ALVAREZ MR，KOCI K，et al.Epstein-barr virus infection in a patient with neuromyelitis optica spectrum disorder and Sj?gren's syndrome：a case report and review of literature[J].Clin Case Rep Rev，2018，4（5）：10.

[12] JAYARANGAIAH A，SEHGAL R，EPPERLA N.

Sj?gren's syndrome and neuromyelitis optica spectrum disorders（NMOSD）：a case report and review of literature[J].BMC Neurol，2014，14（1）：200.

[13] 雷紅韋，付冰冰，王靖媛，等.原發(fā)性干燥綜合征患者神經(jīng)系統(tǒng)病變的臨床研究[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2013，13（26）：5059-5061.

[14] 黃麗玉，郭陽.原發(fā)性干燥綜合征合并神經(jīng)系統(tǒng)病變研究進展[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2019，19（1）：54-59.

[15] WINGERCHUK DM，BANWELL B，BENNETT JL，et al.

International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurology，2015，85（2）：177-189.

[16] TAN CT，MAO Z，QIU W，et al.International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders[J].Neurology，2016，86（5）：491-492.

[17] ALHOMOUD IA，BOHLEGA SA，ALKAWI MZ，et al.

Primary Sj?gren's syndrome with central nervous system involvement[J].Saudi Med J，2009，30（8）：1067-1072.

[18] 陳靜炯，許丹，趙玉武.原發(fā)性干燥綜合征合并視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病臨床分析及文獻復(fù)習(xí)[J].中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2013，13（5）：441-446.

[19] 樊麗蘋，黃春艷，鞏思靜，等.水通道蛋白在干燥綜合征中的表達及意義[J].臨床薈萃，2019，34（9）：805-808.

[20] COTZOMI E，STATHOPOULOS P，LEE CS，et al.Early B cell tolerance defects in neuromyelitis optica favour anti-AQP4 autoantibody production[J].Brain，2019，142（6）：1598-1615.

收稿日期：2020-08-28;修回日期：2020-09-22