岳 江，周 勇，徐 華，劉 文，韓曉鳳，毛 青，張繼東，麻 靜，蔣捍東，劉 偉#

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病科，上海200127；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200127；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院血液科，上海200127；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)外科，上海200127；5.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院醫(yī)務(wù)處，上海200127；6.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院呼吸內(nèi)科，上海200127

新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種新發(fā)的疾病，具有高度傳染性，可以引起機(jī)體一系列急性和慢性疾病［1］。COVID-19 暴發(fā)以后，其發(fā)病規(guī)律和轉(zhuǎn)歸的研究較多。在血糖代謝方面，前期臨床研究［2-3］觀察發(fā)現(xiàn)，糖尿病和高血糖是引發(fā)COVID-19 不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。然而，關(guān)于COVID-19普通型患者和重型患者糖脂代謝特點(diǎn)的相關(guān)報(bào)道較少。因此，進(jìn)一步研究和分析糖脂代謝特點(diǎn)，有助于COVID-19患者的優(yōu)化治療，尤其對(duì)于重型患者，有助于提高其治愈率、減少其病死率。

本研究以COVID-19 普通型和重型患者為研究對(duì)象，分析比較2 組之間的糖脂代謝特點(diǎn)，探討影響COVID-19患者入住重癥監(jiān)護(hù)室（intensive care unit，ICU）的相關(guān)因素，為制定有效的臨床干預(yù)措施提供證據(jù)和支持。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2020 年2—3 月入住武漢雷神山醫(yī)院，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院負(fù)責(zé)的普通病房的36 名COVID-19 患者和ICU 的50 名COVID-19 重 型患者為研究對(duì)象。普通病房患者作為普通型患者組，ICU 患者作為重型患者組。ICU 重型患者均未給予降血脂治療。本研究為回顧性觀察性研究，遵從《赫爾辛基宣言》原則。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

COVID-19 的診斷根據(jù)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第七版）》［4］要求。

普通型COVID-19：診斷為COVID-19，具有發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)，但無(wú)呼吸困難或其他并發(fā)癥。

重型COVID-19：診斷為COVID-19 并出現(xiàn)為以下任意一條：①氣促，呼吸頻率≥30次/min。②靜息狀態(tài)下，血氧飽和度（SpO2）≤93%。③動(dòng)脈血?dú)庋醴謮海≒aO2）/吸 氧 濃 度（FiO2） ≤300 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。④肺部影像學(xué)顯示24～48 h 內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按重型管理。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

普通型和重型患者組均排除：①晚期惡性腫瘤患者。②腎臟疾病或已經(jīng)出現(xiàn)中重度腎功能不全［腎小球?yàn)V 過(guò) 率（estimated glomerular filtration rate， eGFR）＜60 mL·（min·1.73 m2）-1］。③代謝性疾?。ㄌ悄虿〕猓?。④嚴(yán)重心腦血管疾病。⑤風(fēng)濕免疫性疾病等。

1.4 數(shù)據(jù)收集

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)對(duì)研究對(duì)象的信息進(jìn)行提取和分析。收集人口學(xué)數(shù)據(jù)、臨床資料、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果、合并疾病、治療情況和ICU 重型患者出現(xiàn)臨床結(jié)局（出院或死亡）前2～3 d 糖脂代謝指標(biāo)等。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血常規(guī)和生化指標(biāo)，如空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）， 谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT）、血 清 肌 酐（serum creatinine，Scr）、血 尿 酸（blood uric acid，BUA）、血清白蛋白（blood serum albumin，ALB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerols，TAG）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）、校正鈣離子濃度（adjusted calcium concentration，Cac）、血磷和血鎂等。

1.5 檢測(cè)方法

所有患者空腹8～12 h，于次日上午8∶00采集空腹血樣本。血樣本立即送至武漢雷神山醫(yī)院檢驗(yàn)科。血常規(guī)［乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝］使用日本希森美康XS-500i 全自動(dòng)血液分析儀檢測(cè)。血樣本離心后進(jìn)行生化指標(biāo)檢測(cè)。生化指標(biāo)檢測(cè)使用日本羅氏Cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。采用K-S檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)的正態(tài)性進(jìn)行分析。正態(tài)性分布的定量資料用±s表示，用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較；定性資料用頻數(shù)（百分率）表示，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素Logistic 回歸分析入住ICU 的相關(guān)因素。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者人口學(xué)及臨床資料比較

本研究共納入研究對(duì)象86 例，年齡26～93 歲，平均年齡為（62±15）歲。2組比較結(jié)果（表1）顯示，重型患者平均年齡較普通型患者明顯偏大（P＜0.05）；重型患者組患高血壓的比例（52%） 顯著高于普通型患者（22.2%）（P＜0.05）；其他人口學(xué)及臨床指標(biāo)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 2組患者人口學(xué)及臨床資料比較Tab 1 Comparison of demographic and clinical information between the two groups

2.2 2組患者糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較

2 組患者糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較結(jié)果（表2）顯示，重型患者組淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于普通型患者組，且差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。2 組患者間GPT、GOT、Scr、BUA 無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。重型患者組ALB、Cac、TC、TAG、HDL 和LDL 均顯著低于普通型患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。重型患者組的FBG水平顯著高于普通型患者組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.001）。

2.3 與入住ICU相關(guān)的糖脂代謝因素分析

以患者入住ICU 為因變量，將每個(gè)指標(biāo)帶入Logistic回歸，剔除無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)，結(jié)果（表3）顯示，F(xiàn)BG、TC、HDL、LDL 和ALB 可能與患者入住ICU 存在一定的相關(guān)性（P＜0.05）。（均P＜0.05）；而2 個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)的FBG 未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

表2 2組患者糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)比較Tab 2 Comparison in glucose and lipid metabolism between the two groups

表3 以入住ICU為因變量的多因素Logistic回歸分析（N=50）Tab 3 Multivariate Logistic regression analysis of risk factors based on patients admitted to ICU（N=50）

表4 ICU患者入院時(shí)和出現(xiàn)臨床結(jié)局前糖脂代謝指標(biāo)比較（N=50）Tab 4 Comparison in glucose and lipid metabolism between the points on admission and before the achievement of clinical outcome in ICU（N=50）

2.4 ICU患者糖脂代謝情況分析

分析ICU 患者入院時(shí)和出現(xiàn)臨床結(jié)局（出院或死亡）前2～3 d 糖脂代謝生化指標(biāo)，結(jié)果（表4）顯示，重型患者出現(xiàn)臨床結(jié)局前的TC、TAG、HDL 和LDL 分別明顯低于入院時(shí)相關(guān)血脂水平，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

3 討論

從2019 年末開始，被世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）新命名的COVID-19 在世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣泛流行［5-6］。COVID-19 普通型患者臨床癥狀輕微，表現(xiàn)出發(fā)熱、乏力、咳嗽和咳痰等呼吸道癥狀。重型患者可迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、呼吸衰竭和多臟器功能衰竭等，病死率較高。有文獻(xiàn)［7］報(bào)道指出，糖尿病是引發(fā)COVID-19不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素之一。臨床觀察性研究［2］也發(fā)現(xiàn)，在COVID-19 確診病例中，合并糖尿病患者比例不等，最低為5.3%，最高的是重型患者，合并糖尿病的比例高達(dá)22.2%；這和我們的臨床研究結(jié)果相類似（重型患者合并糖尿病比例為20.0%）。另有研究［3］發(fā)現(xiàn)，22%和34%的重型死亡患者分別合并糖尿病和高血糖。以上研究證明，COVID-19患者均存在不同程度的糖脂代謝紊亂，而代謝紊亂可能是COVID-19不良預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素。因此，分析并比較普通型患者和重型患者的糖脂代謝特點(diǎn)，對(duì)其糖脂代謝等方面進(jìn)行早期干預(yù)，具有較為明確的臨床意義。

在本研究中，重型患者平均年齡（68±12）歲比普通型患者組平均年齡（52±15）歲大，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以重型患者為對(duì)象的研究［8］結(jié)果一致。因此在臨床工作中，臨床醫(yī)師應(yīng)該適當(dāng)關(guān)注年齡偏大的重型患者。

有研究團(tuán)隊(duì)［8］分析了529 例確診COVID-19 患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)34.2%的輕型患者合并慢性代謝疾病，主要為CHD（5.2%）、糖尿?。?0.3%）和高血壓（23.6%）；同時(shí)17.6%的輕型患者進(jìn)展為重型時(shí)合并有糖尿病。另有一項(xiàng)最新的大樣本（1 099 例）和多中心（全國(guó)522 家醫(yī)院）的臨床研究［9］指出，7%確診COVID-19的患者合并有糖尿病。本研究結(jié)果顯示，重型患者組患高血壓的比例（52.0%）顯著高于普通型患者（22.2%），并且2組患者還分別合并糖尿病和冠心病，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。原因可能是：①我們?nèi)脒x的普通型患者和重型患者的糖尿病比例和上述研究相似，說(shuō)明罹患糖尿病的患者對(duì)COVID-19 普遍易感，但糖尿病在COVID-19 的嚴(yán)重程度中所起的作用需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)驗(yàn)證。②本研究中的患者絕大部分來(lái)自農(nóng)村，缺乏糖尿病相關(guān)知識(shí)和對(duì)糖尿病知曉率低下，亦或重視程度不夠，即使患有糖尿病卻未能得到及時(shí)診治。③本研究臨床樣本量較少，可能需要進(jìn)一步增加樣本量來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

越來(lái)越多的證據(jù)［10-12］表明，COVID-19 的不良結(jié)局與高齡、合并癥（如CHD 和高血壓等）和低白蛋白血癥有密切關(guān)系。這間接提示COVID-19患者的營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)可能決定著疾病的結(jié)局。COVID-19患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，而淋巴細(xì)胞減少作為營(yíng)養(yǎng)代謝不良的一個(gè)重要指標(biāo)也是COVID-19 負(fù)性結(jié)局的重要預(yù)測(cè)因子之一［10］。ALB的降低預(yù)示著機(jī)體降低了對(duì)病毒的抵抗能力導(dǎo)致疾病進(jìn)展［13］。上述內(nèi)容均提示營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)可能參與了COVID-19 的轉(zhuǎn)歸，與Wu 等［14］的研究結(jié)果相一致。本研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于COVID-19普通型患者，重型患者更容易出現(xiàn)淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，F(xiàn)BG 升高，低白蛋白血癥，鈣離子濃度降低，低膽固醇血癥，低甘油三酯血癥和低低密度脂蛋白血癥等營(yíng)養(yǎng)代謝異常。同時(shí)，我們也發(fā)現(xiàn)與入住ICU 時(shí)相比，出現(xiàn)臨床結(jié)局前2～3 d 時(shí)，重型患者的TC、TAG、HDL和LDL水平明顯減低；所以我們推測(cè)糖脂代謝異?？赡軐?duì)COVID-19患者，尤其是發(fā)展為重型的患者起到了一定的作用。

為了進(jìn)一步了解影響患者入住ICU的相關(guān)因素，本研究剔除無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的相關(guān)代謝指標(biāo)，篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量后，通過(guò)多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)BG、TC、LDL、HDL、ALB糖脂代謝相關(guān)指標(biāo)與COVID-19患者入住ICU存在一定的相關(guān)性。所以，我們推測(cè)機(jī)體營(yíng)養(yǎng)代謝狀態(tài)與COVID-19 疾病嚴(yán)重程度可能存在相關(guān)性。因此，COVID-19患者，尤其是重型患者需要盡早盡快增加合理的營(yíng)養(yǎng)代謝支持。但其是否能降低該疾病進(jìn)展的可能，有待于進(jìn)一步的大樣本臨床研究來(lái)驗(yàn)證。

總之，COVID-19 患者，尤其是重型患者，糖脂代謝紊亂和營(yíng)養(yǎng)代謝紊亂更加嚴(yán)重，可能對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展起到了一定的影響。因此，為進(jìn)一步預(yù)防COVID-19患者因疾病加重入住ICU，應(yīng)該合理控制血糖和增加營(yíng)養(yǎng)代謝支持。