張鳳，徐德鐸，焦曉棟，陶霞，位華，高守紅，侯幸赟，李明明，王志鵬，陳萬(wàn)生*

（1. 海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院藥材科，上海 200003；2. 海軍軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院腫瘤科，上海 200003）

個(gè)體化藥物治療（personalized pharmacotherapy）是精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，有別于傳統(tǒng)群體醫(yī)學(xué)模式下的“千人一方、千人一量”的藥物治療模式，其核心理念是通過(guò)精準(zhǔn)診斷、精準(zhǔn)監(jiān)測(cè)機(jī)體-藥物間相互作用，制定基于患者個(gè)體病理生理特征的最佳藥物治療方案，實(shí)現(xiàn)“一人一藥、一人一量”的精準(zhǔn)藥物治療。個(gè)體化藥物治療的目標(biāo)是明確藥物作用于機(jī)體的療效和毒性的敏感性差異，以及藥物在機(jī)體內(nèi)代謝的個(gè)體化差異，在此基礎(chǔ)上為患者選擇合適的藥物、給藥途徑和準(zhǔn)確的劑量、療程。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)、基因組學(xué)和生物信息學(xué)的發(fā)展，作為臨床藥學(xué)的實(shí)踐者，臨床藥師已開(kāi)始利用大數(shù)據(jù)診療與藥物基因組學(xué)、治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）等技術(shù)開(kāi)展藥學(xué)監(jiān)護(hù)，積極評(píng)估藥物治療方案，參與構(gòu)建患者綜合管理模式，從而使個(gè)體化藥物治療顯現(xiàn)出良好的臨床效果。本文對(duì)臨床藥物個(gè)體化治療技術(shù)體系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為相關(guān)研究和治療提供參考。

1 基于藥物基因組學(xué)技術(shù)的個(gè)體化藥物治療

藥物基因組學(xué)的飛速進(jìn)展為藥物個(gè)體化治療提供了巨大的發(fā)展空間。尤其隨著對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中潛在的致癌基因與細(xì)胞內(nèi)各類活動(dòng)的分子機(jī)制的深入了解，腫瘤治療開(kāi)始逐步地從傳統(tǒng)的“萬(wàn)人一藥”轉(zhuǎn)變?yōu)楦泳珳?zhǔn)的藥物治療方法，促進(jìn)大量靶向藥物的成功開(kāi)發(fā)和化療藥物的個(gè)體化給藥[1]。美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）每年均在不斷更新帶有基因標(biāo)簽的“個(gè)體化治療用藥”列表，目前有200 多種藥物的說(shuō)明書(shū)中標(biāo)注了400 多個(gè)生物標(biāo)志物的藥物基因組信息，主要涵蓋藥物代謝酶基因（46%）和藥物作用靶點(diǎn)基因（41%）[2]。對(duì)于已有充分臨床證據(jù)表明其臨床效應(yīng)與患者遺傳學(xué)變異關(guān)聯(lián)的藥物，臨床藥師需要遵照個(gè)體化藥學(xué)服務(wù)指南[3]，根據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果建議輔助制定藥物治療方案。例如受體酪氨酸激酶c-Kit（又稱CD117）抑制劑伊馬替尼、抗人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）藥物曲妥珠單抗和間變性淋巴瘤激酶（ALK）抑制劑克唑替尼，分別用于慢性粒細(xì)胞白血病（CML）、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的個(gè)體化藥物治療；通過(guò)檢測(cè)患者UGT1A1*6和UGT1A1*28基因型可以確定伊立替康的使用劑量[4-6]。

然而，并不是所有藥物效應(yīng)的個(gè)體差異都可以通過(guò)研究單一的候選基因來(lái)預(yù)測(cè)[7]。以腫瘤治療為例，一項(xiàng)研究評(píng)估了美國(guó)晚期或轉(zhuǎn)移性癌癥患者使用FDA 公開(kāi)可用的基于基因檢測(cè)數(shù)據(jù)的治療方法并從中受益的年度百分比，雖然受益于基因靶向治療的患者百分比數(shù)量有所增加，但只有少數(shù)晚期癌癥患者從中獲益[8]。主要原因在于3 個(gè)方面：第一，尚且存在一些與藥物代謝或效應(yīng)有關(guān)的未知基因信息，或者一些已知基因信息與藥物臨床效應(yīng)的關(guān)聯(lián)尚不能完全明確。第二，檢測(cè)技術(shù)、檢測(cè)結(jié)果的解讀是否普及或滿足診療需求。第三，醫(yī)患雙方對(duì)基因檢測(cè)的接受認(rèn)可程度，比如患者由于考慮診療費(fèi)用放棄基因檢測(cè)。再者，單次的基因檢測(cè)雖然有助于揭示腫瘤發(fā)生、惡變和進(jìn)展的分子機(jī)制，減少藥物不敏感情況的出現(xiàn)，但腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和腫瘤基因組不穩(wěn)定性可能出現(xiàn)不同的表型和突變，并可能導(dǎo)致耐藥基因產(chǎn)生且發(fā)展成抗癌基因，導(dǎo)致靶向藥“脫靶”[9]。

因此，目前可考慮采用基于二代測(cè)序（next generation seqence，NGS）的液態(tài)活檢技術(shù)，能夠基于患者生物樣本多次采集獲得患者腫瘤基因表達(dá)譜的動(dòng)態(tài)信息。例如當(dāng)醫(yī)患雙方均同意并贊成進(jìn)行基因檢測(cè)后，筆者所在醫(yī)院腫瘤科對(duì)NSCLC 患者采用血液NGS，而后根據(jù)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行治療方案決策。其中一名患者具有表皮生長(zhǎng)因子受體3 個(gè)罕見(jiàn)突變R670W、H835L和L833V，首先采用第二代酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療，但第5 次液態(tài)活檢發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)表皮生長(zhǎng)因子受體T790M突變，從而及時(shí)調(diào)整治療藥物為第3 代TKI 奧西替尼，患者病情部分緩解。由此可見(jiàn)，液態(tài)活檢的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)生優(yōu)化治療策略[10]，即使患者耐藥性的出現(xiàn)限制了靶向藥物的療效[11]。

實(shí)際上，藥物基因組學(xué)技術(shù)臨床實(shí)施的最大障礙是NGS 的檢測(cè)成本較高，并且缺少能夠正確解讀NGS 的臨床專家。這個(gè)案例也提示臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)NGS 數(shù)據(jù)的學(xué)習(xí)，同時(shí)可開(kāi)發(fā)用于藥物個(gè)體化治療的基因組算法和軟件，或者設(shè)計(jì)新的基因組治療試驗(yàn)，并探索更加高通量、高準(zhǔn)確度且低成本的基因組DNA 變異檢測(cè)的方法。例如，隨著芯片高密度化和檢測(cè)樣品微量化的發(fā)展，基因芯片能夠?qū)魏塑账岫鄳B(tài)性（SNP）組、miRNA 組和甲基化組等進(jìn)行分析，這一優(yōu)勢(shì)在腫瘤基因組的“分子分型”上更為明顯，可用于對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層以及制訂藥物治療方案[12-13]。目前，美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)院（ACMG）已將SNP 微陣列納入已發(fā)布的指南和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)其應(yīng)用于臨床[14]。根據(jù)檢測(cè)基因的需求，可以設(shè)計(jì)多重連接探針擴(kuò)增技術(shù)（multiplex ligation dependent probe amplication，MLPA）的試劑盒，對(duì)同一反應(yīng)管內(nèi)的幾十種不同的核苷酸序列進(jìn)行檢測(cè)和定量分析[15]；或者采用基質(zhì)輔助激光解吸電離（MALDI）飛行時(shí)間質(zhì)譜分析和電噴霧電離（ESI）飛行時(shí)間質(zhì)譜分析技術(shù)，在一個(gè)實(shí)驗(yàn)（多重分析）中分析多個(gè)DNA 產(chǎn)物，還具有靈敏度高、準(zhǔn)確性高和可定量的特點(diǎn)[16-17]。

2 基于蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)的個(gè)體化治療

生物標(biāo)志物是一種能客觀測(cè)量并評(píng)價(jià)正常生物過(guò)程、病理過(guò)程或?qū)λ幬锔深A(yù)反應(yīng)的指示物[18]。臨床生物標(biāo)志物可用于疾病的篩查、診斷、監(jiān)測(cè)和判斷預(yù)后，預(yù)測(cè)藥物不良反應(yīng)等。隨著組學(xué)技術(shù)對(duì)內(nèi)源性化合物的識(shí)別覆蓋率增加，加之質(zhì)譜技術(shù)固有的高通量能力，蛋白組學(xué)和代謝組學(xué)技術(shù)已經(jīng)廣泛用于生物標(biāo)志物的識(shí)別、鑒定和開(kāi)發(fā)，進(jìn)而監(jiān)測(cè)藥物治療反應(yīng)，促進(jìn)藥物個(gè)體化治療[19-20]。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的生物標(biāo)志物及其相關(guān)研究層出不窮，然而真正能轉(zhuǎn)化用于臨床實(shí)踐的卻很少。這是因?yàn)樯飿?biāo)志物的確定如同新藥審批流程，從發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證、確認(rèn)到臨床應(yīng)用的過(guò)程漫長(zhǎng)而曲折，需要投入大量時(shí)間和成本[21-22]。目前，癌胚抗原（CEA）、前列腺特異性抗原（PSA）、甲胎蛋白（AFP）以及糖蛋白抗原（CA15-3、CA19-9 和CA125）等標(biāo)志物含量檢測(cè)已被用于廣譜的早期腫瘤篩查以及監(jiān)測(cè)腫瘤治療反應(yīng)的進(jìn)展或變化[19]。OVA1 是FDA 最近批準(zhǔn)的首個(gè)蛋白質(zhì)生物標(biāo)志物組（panel），包含CA125、轉(zhuǎn)鐵蛋白等7 種蛋白，用于卵巢腫瘤的臨床診斷、衡量疾病進(jìn)展以及指導(dǎo)藥物治療[23]。再如，基于大型臨床隊(duì)列發(fā)現(xiàn)的心血管風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)的生物標(biāo)志物氧化三甲胺（TMAO），其含量與慢性腎臟疾病、2 型糖尿病等多種類型患者的不良心血管事件和全因死亡率均高度相關(guān)[24-26]。

在生物標(biāo)志物從基礎(chǔ)到轉(zhuǎn)化的過(guò)程中，多數(shù)研究存在一些共性問(wèn)題：第一，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)數(shù)據(jù)的可重復(fù)性不佳，患者臨床特征數(shù)據(jù)記錄和分析不夠全面，從而導(dǎo)致缺失的數(shù)據(jù)賦值或調(diào)整等[27]。第二，由于腫瘤自身基因、代謝和蛋白等的復(fù)雜性，單一的標(biāo)志物診斷缺乏足夠的特異性，因此需要篩選和識(shí)別標(biāo)志物組。但隨著目前從事標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)的研究者將基礎(chǔ)研究密切結(jié)合于臨床，這些問(wèn)題已逐步改善。如前所述，標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、評(píng)價(jià)與新藥的研發(fā)過(guò)程非常相似，均緊密圍繞藥物的有效性和安全性進(jìn)行開(kāi)展。因此，臨床藥師可以針對(duì)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)、分析方法選擇不當(dāng)和缺乏臨床驗(yàn)證等多方面存在的問(wèn)題展開(kāi)研究，發(fā)揮從標(biāo)志物開(kāi)發(fā)到實(shí)際臨床診斷應(yīng)用的關(guān)鍵橋梁作用。具體來(lái)說(shuō)，臨床藥師能夠運(yùn)用開(kāi)展臨床監(jiān)護(hù)的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)藥物治療的需求選擇合適的生物樣本（如血液、尿液等），確定樣本采集的時(shí)間和采集人群、對(duì)照人群，建立穩(wěn)定的組學(xué)平臺(tái)分析方法，這有助于產(chǎn)生有研究意義和臨床價(jià)值的數(shù)據(jù)集。其次，根據(jù)研究目的采用差異蛋白組學(xué)或代謝組學(xué)分析來(lái)獲得備選生物標(biāo)志物，繼而建立備選標(biāo)志物（組）的定量分析方法，然后開(kāi)展小規(guī)模到大規(guī)模的回顧性或（和）前瞻性研究，通過(guò)增大受試者樣本例數(shù)來(lái)評(píng)判生物標(biāo)志物診斷模型的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)度，同時(shí)開(kāi)展體內(nèi)外模型試驗(yàn)確定備選標(biāo)志物（組）生物學(xué)價(jià)值，最后通過(guò)多中心研究驗(yàn)證備選標(biāo)志物（組）可重復(fù)性、通用性和特異性，以驗(yàn)證備選標(biāo)志物（組）作為標(biāo)志物的能力[20-22]，最終滿足藥物個(gè)體化治療的需求。

3 基于類器官技術(shù)的個(gè)體化藥物治療

體外藥物敏感性預(yù)測(cè)試驗(yàn)的目的是指導(dǎo)臨床用藥。以腫瘤藥敏研究為例，最常用的模型仍然是傳統(tǒng)的腫瘤細(xì)胞系藥敏實(shí)驗(yàn)方法。細(xì)胞在這樣基于二維的組織培養(yǎng)方式中只能沿平面延伸，與真實(shí)生理?xiàng)l件下細(xì)胞的生長(zhǎng)情況有一定差異。此外，多項(xiàng)研究已證實(shí)，實(shí)驗(yàn)室中傳代保存的腫瘤細(xì)胞系同它們最初來(lái)源的腫瘤細(xì)胞的相似度并不高，這種遺傳和轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性可能會(huì)造成細(xì)胞株功能出現(xiàn)變化[28]。

目前新興的類器官（organoid）和器官芯片技術(shù)（又稱微生理系統(tǒng)），能夠較為真實(shí)反映患者特征，促進(jìn)臨床藥師理解藥物代謝、藥物效應(yīng)的影響因素，以及可能發(fā)生的藥物（食物）-藥物相互作用。另外，通過(guò)連接多個(gè)器官微生理系統(tǒng)，可以為基于生理的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）和藥效學(xué)（PD）研究提供關(guān)鍵系統(tǒng)參數(shù)評(píng)價(jià)[29]。在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的人源性類器官（patient-derived organoid，PDO）模型，作為新型腫瘤研究模型，能夠高度模擬患者原位組織的生理結(jié)構(gòu)及特性，適于體外高通量的腫瘤藥物敏感性篩選，用以闡明患者用藥個(gè)體差異[30-31]。例如，在一項(xiàng)前瞻性臨床研究中，通過(guò)檢測(cè)PDO 可以評(píng)價(jià)化療敏感性的可行性，成功預(yù)測(cè)了80%以上患者接受伊立替康有效治療的成功率，同時(shí)也避免了化療不敏感的患者承受失敗的風(fēng)險(xiǎn)[32]。

相似地，人源性組織異種移植模型（patientderived xenograft，PDX）也為藥物篩選提供了一個(gè)重要的體內(nèi)模型。PDX 與患者原始腫瘤在基因拷貝、基因突變和表達(dá)模式上有著較好的保真性和一致性。例如，研究者通過(guò)建立1 000 例患者來(lái)源的PDXs，并結(jié)合驅(qū)動(dòng)基因信息，使用“1 個(gè)動(dòng)物建1 個(gè)模型，采用1 種治療”方法（1×1×1）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)進(jìn)行藥物組合篩選，以評(píng)估6 個(gè)適應(yīng)證的62 種治療方案的效果，結(jié)果表明此種方式可能協(xié)助臨床治療前評(píng)估，提高對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)性[33]。

相對(duì)于僅依靠腫瘤基因組學(xué)的相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)患者進(jìn)行藥物篩選而言，運(yùn)用腫瘤類器官模型可以模擬腫瘤的特異性微環(huán)境，并可以對(duì)其進(jìn)行多種藥物的組合篩選，避免了許多昂貴且無(wú)顯著療效藥物的使用，有助于減少社會(huì)和個(gè)人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。除此以外，通過(guò)將藥物敏感性與患者腫瘤遺傳學(xué)信息聯(lián)系起來(lái)，為患者分層和確定有效的腫瘤治療方案提供了獨(dú)特的機(jī)會(huì)[31,34]。因此，利用超低溫保存技術(shù)建立活腫瘤細(xì)胞的生物銀行（living biobank）為上述新興技術(shù)的應(yīng)用提供了更多的機(jī)會(huì)和數(shù)據(jù)，未來(lái)的藥物臨床試驗(yàn)可能會(huì)結(jié)合上述新興技術(shù)來(lái)評(píng)估腫瘤治療方案[35]。因此，臨床藥師可以將基因組數(shù)據(jù)、藥物篩選信息、臨床特征和大規(guī)?；颊唠S訪信息整合到可挖掘的數(shù)據(jù)庫(kù)中，并指導(dǎo)未來(lái)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)；在無(wú)法獲得類器官數(shù)據(jù)時(shí)，可以通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)將有限的基因組數(shù)據(jù)和治療效果相關(guān)聯(lián)，為臨床決策提供信息[31]。

4 基于治療藥物監(jiān)測(cè)技術(shù)的個(gè)體化藥物治療

TDM 的目的是通過(guò)測(cè)量生物樣品（通常是血漿）中的藥物濃度，以指導(dǎo)劑量調(diào)整，從而提高藥物的效益風(fēng)險(xiǎn)比。因此，TDM 結(jié)合了PK（代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)型）、PD（靶點(diǎn)或受體基因多態(tài)型）、體內(nèi)藥物分析技術(shù)或方法。臨床開(kāi)展TDM 的情況包括藥物治療劑量范圍內(nèi)缺乏臨床效應(yīng)、藥物依從性評(píng)估、藥物耐受性問(wèn)題和藥物相互作用等。

在檢測(cè)技術(shù)和分析化合物的范圍方面，傳統(tǒng)的TDM 服務(wù)只量化了特定的原型化合物，尚未考察具有藥理學(xué)活性或毒性的代謝產(chǎn)物。近年來(lái)逐漸普及的液相色譜質(zhì)譜聯(lián)用（LC-MS/MS）技術(shù)能夠解決上述問(wèn)題，可以更加精確地測(cè)定原型藥物、代謝產(chǎn)物、聯(lián)用藥物等多個(gè)化合物的濃度[36-37]。

生物樣本采集時(shí)間點(diǎn)需要根據(jù)臨床需求而定，通常設(shè)定在給藥間隔結(jié)束時(shí)（即谷濃度水平）。抗癲癇藥物的TDM有時(shí)需要采用稀疏藥物PK采樣法，也有研究建議在給藥后2 ～ 6 h 之間進(jìn)行取樣[38-39]。對(duì)于危重患者、合并透析的患者，藥物代謝的特征受病理情況、治療策略的影響，可以根據(jù)治療需求對(duì)患者進(jìn)行多次取樣和血藥濃度分析，以優(yōu)化藥物治療。例如，得益于臨床藥師主導(dǎo)的抗菌藥物TDM管理計(jì)劃，重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）患者與對(duì)照組相比，多藥耐藥率（P= 0.037）和醫(yī)院死亡率（P= 0.007）均較低[40]。又如，有研究數(shù)據(jù)表明，針對(duì)新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者開(kāi)展羥氯喹TDM 有益于藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)[41]。由于頻繁或不定期采樣會(huì)增加臨床藥師藥學(xué)監(jiān)護(hù)的難度，因此，在TDM 基礎(chǔ)上發(fā)展而來(lái)的群體PK 模型能夠考慮藥物治療中潛在變異性的影響，基于建模和仿真的推理方法闡明藥物暴露量與療效之間的關(guān)系，并判斷是否需要根據(jù)患者臨床數(shù)據(jù)或其他協(xié)變量因素優(yōu)化藥物選擇和治療劑量[39]。

目前也有一些研究倡導(dǎo)對(duì)尚未公認(rèn)需要開(kāi)展TDM 的藥物進(jìn)行TDM 研究，促進(jìn)TDM 的應(yīng)用和發(fā)展。例如諸多回顧性和前瞻性研究均肯定了甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶TDM 結(jié)果對(duì)臨床治療方案的指示作用；近年來(lái)靶向小分子藥物和單克隆抗體藥物的TDM 研究也逐漸興起，致力于闡明濃度-效應(yīng)（PK-PD）關(guān)系，為臨床用藥科學(xué)化、個(gè)體化、合理化提供依據(jù)[42]。因此，臨床藥師應(yīng)積極在TDM工作中發(fā)揮主導(dǎo)作用。從分析技術(shù)層面來(lái)說(shuō)，臨床藥師可以考慮采集替代樣本例如唾液，或者簡(jiǎn)化血液采樣方法例如干血斑技術(shù)，或是探索更加簡(jiǎn)單、快速、穩(wěn)定的藥物檢測(cè)方法；從TDM 數(shù)據(jù)的再利用來(lái)說(shuō)，臨床藥師可以采用定量藥理學(xué)技術(shù)對(duì)現(xiàn)有TDM 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，并進(jìn)一步精確有效治療濃度窗，來(lái)證明對(duì)臨床結(jié)果的積極影響。

5 基于真實(shí)世界研究技術(shù)的個(gè)體化藥物治療

藥物臨床試驗(yàn)的目的是新的治療藥物和治療方案獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，而后納入臨床實(shí)踐。通常的藥物臨床試驗(yàn)時(shí)間成本和金錢成本較高昂，并且這些特定的“臨床研究場(chǎng)景”下產(chǎn)生的數(shù)據(jù)有時(shí)只適用于數(shù)量非常有限的患者群體?！罢鎸?shí)世界證據(jù)”（real-world evidence，RWE）從“真實(shí)世界研究”（real-world study，RWS）產(chǎn)生，是指臨床試驗(yàn)中所有與藥物治療有關(guān)的信息和各種來(lái)源的數(shù)據(jù)[43]，這樣的特點(diǎn)促使RWE 為隨機(jī)對(duì)照的藥物臨床試驗(yàn)提供了互補(bǔ)性證據(jù)。2019 年5 月，中國(guó)藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布《真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)的基本考慮》（意見(jiàn)稿），指出了RWE支持的應(yīng)用場(chǎng)景，其中包括精準(zhǔn)定位目標(biāo)人群，為支持藥物新適應(yīng)證獲批、適應(yīng)證的擴(kuò)大和臨床研發(fā)等提供便利通道，更加有效促進(jìn)藥物的合理使用。

臨床藥物傳統(tǒng)的療效評(píng)價(jià)方式是生物活性導(dǎo)向模式，從基礎(chǔ)的藥理學(xué)研究出發(fā)，再開(kāi)展臨床前研究、藥物臨床研究對(duì)新藥進(jìn)行系統(tǒng)的臨床評(píng)價(jià)。這樣的評(píng)價(jià)方式有2 個(gè)潛在的不足：其一，基于體外細(xì)胞或動(dòng)物模型的活性數(shù)據(jù)對(duì)人類藥物反應(yīng)的預(yù)測(cè)價(jià)值不足會(huì)導(dǎo)致藥物治療的失敗；其二，一些藥物潛在的毒性或新的適應(yīng)證尚不能從臨床前研究、藥物臨床研究中獲得，尤其大劑量使用的藥物可能存在潛在的或滯后的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，而RWS 彌補(bǔ)了這些缺陷。例如，在觀察到大劑量激素治療嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）患者導(dǎo)致的不良反應(yīng)后[44]，COVID-19患者的治療指南建議謹(jǐn)慎使用激素治療[45]。一項(xiàng)基于模型的Meta 分析系統(tǒng)評(píng)價(jià)了二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑治療2 型糖尿病的臨床試驗(yàn)公開(kāi)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在協(xié)變量組合優(yōu)化后的新模型可以優(yōu)化未來(lái)臨床試驗(yàn)中的藥物劑量和治療持續(xù)時(shí)間[46]。這說(shuō)明相對(duì)于傳統(tǒng)的臨床藥物療效評(píng)價(jià)，RWS 依賴大樣本量和大數(shù)據(jù)的分析優(yōu)勢(shì)，有助于精準(zhǔn)篩選藥物治療有效的患者（見(jiàn)圖1）。

圖1 傳統(tǒng)的臨床藥物療效評(píng)價(jià)示意圖和基于真實(shí)世界研究（RWS）的藥物療效評(píng)價(jià)示意圖Figure 1 Schematic diagrams of clinical drug efficacy evaluation by traditional methods and real-world study

臨床藥物個(gè)體化治療的目的是盡可能全面地滿足患者和社會(huì)的醫(yī)療需求。因此，通過(guò)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥公司和RWE 專家的合作，針對(duì)需要解決的藥物有效性和安全性方面的問(wèn)題，設(shè)計(jì)相應(yīng)的RWS，產(chǎn)生可靠的RWE，對(duì)“現(xiàn)實(shí)世界”患者進(jìn)行分層分析，獲得真正有效或治療不佳的患者特征，為臨床治療方案決策者提供有價(jià)值的治療信息。臨床藥師通過(guò)獲得上述信息，一方面在臨床實(shí)踐中不斷擴(kuò)大RWS，開(kāi)啟對(duì)藥物治療決策信息的驗(yàn)證；另一方面將獲得更新的RWE，從臨床中獲取關(guān)鍵知識(shí)，從而為未來(lái)臨床研究的設(shè)計(jì)和實(shí)施提供信息，在實(shí)際操作中提供更好的藥物治療結(jié)果。與此同時(shí)，這將生成一個(gè)非常有潛力的RWE 與治療相關(guān)的知識(shí)庫(kù)，這個(gè)知識(shí)庫(kù)不僅包括患者的藥物基因組學(xué)信息，還記錄了患者的基本臨床特征，以及采用不同治療方案后的治療反應(yīng)?；诖藬?shù)據(jù)庫(kù)，應(yīng)用大數(shù)據(jù)分析技術(shù)建立藥物決策相關(guān)模型，臨床藥師可以得到一種疾病的治療途徑、藥物選擇，也可以得到一種藥物的使用范圍和不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)出現(xiàn)的概率，因此，完全有可能針對(duì)個(gè)體患者提供專屬的藥物治療方案。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

必須強(qiáng)調(diào)的是，上述技術(shù)應(yīng)用的目的是建立與生物表型的直接相關(guān)性。比如，藥物基因組學(xué)信息被證明與藥物選擇和起始劑量相關(guān)，基于PDX 或PDO 的模型篩選有助于選擇較為有效的腫瘤治療藥物，TDM 是預(yù)測(cè)藥物治療靶值更精確、最直接的工具，通過(guò)對(duì)真實(shí)世界患者開(kāi)展RWS 能夠達(dá)到藥物治療方案的合理評(píng)估，提高藥物個(gè)體化治療的質(zhì)量和準(zhǔn)確性。雖然上述技術(shù)在臨床藥物治療決策中均有獨(dú)特的潛力，但也有一定的局限性。因此，運(yùn)用各種新興的高通量技術(shù)來(lái)表征基因組、表觀基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組和代謝組，可以全面研究患者與藥物之間的相互作用，疾病分子機(jī)制及其與免疫系統(tǒng)的相互作用，為疾病的藥物治療增加了新的維度。尤其是腫瘤研究，上述數(shù)據(jù)的集成和生物信息技術(shù)的發(fā)展，使得臨床藥師在基因、轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳學(xué)水平上描述腫瘤特征的能力發(fā)生了革命性的變化，并以此來(lái)形成伴隨診斷技術(shù)，預(yù)測(cè)藥物治療的反應(yīng)[47-48]（見(jiàn)圖2）。

圖2 臨床藥師基于患者信息數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行藥物治療方案決策Figure 2 Decision-making process of clinical pharmacists based on patient information database

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展，臨床藥師可能通過(guò)“一鍵查詢”來(lái)提供和評(píng)估臨床藥物個(gè)體化治療的方式（見(jiàn)圖2）。臨床藥物個(gè)體化治療的目標(biāo)是優(yōu)化藥物的療效，最小化其毒性，或者兩者兼而有之。目前各醫(yī)院已經(jīng)針對(duì)臨床亟需解決的瓶頸問(wèn)題，建立適合本醫(yī)院的個(gè)體化檢測(cè)技術(shù)，尤其是基因檢測(cè)、血藥濃度監(jiān)測(cè)、RWS 等已作為常規(guī)技術(shù)在各大醫(yī)院開(kāi)展，促進(jìn)臨床藥物個(gè)體化治療[20,22,49]。例如，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)（multidisciplinary team，MDT）在國(guó)內(nèi)外的大型醫(yī)院已成為疾病治療的重要模式，通過(guò)這種多學(xué)科專家組協(xié)作診療模式，為腫瘤、慢性病等患者提供個(gè)體化的藥物治療方案[50]。目前僅靠醫(yī)生管理一切的治療方案，即所謂的單獨(dú)模式是不現(xiàn)實(shí)的，目前的醫(yī)療保健系統(tǒng)需要將這一模式轉(zhuǎn)變?yōu)榫C合性、多學(xué)科、以患者為中心的藥物治療模式，實(shí)現(xiàn)臨床藥物個(gè)體化治療[51]。臨床藥物個(gè)體化治療是臨床藥學(xué)的基本內(nèi)涵，臨床藥師是臨床藥學(xué)的實(shí)踐者，要善于綜合利用個(gè)體化藥物治療工具，尋找、闡明和驗(yàn)證影響藥物療效的各參數(shù)的臨床證據(jù)，從而優(yōu)化患者藥物治療質(zhì)量和效果，獲得更加成功的臨床實(shí)施。