吳然，黃增陽，狄偉，黃微，楊軒，黃靜，陳戀，程遠，文昌暉，唐挺，賈敏

(貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 皮膚科，貴州 貴陽 550001)

斑禿(alopecia areata，AA)是一種突然發(fā)生的局限性脫發(fā)，重者可導致整個頭皮、甚至全身的被毛脫落，嚴重影響患者的容貌和心理。AA的西醫(yī)治療目前主要是病變局部或(和)全身使用皮質類固醇、外用毛囊刺激劑，部分嚴重病例需要長期使用副作用較大的糖皮質激素和免疫抑制劑[1]。為發(fā)揚祖國傳統(tǒng)中醫(yī)藥優(yōu)勢，本課題組將中醫(yī)中藥應用于對AA等疾病的治療[2]。補腎益發(fā)湯為課題組賈敏教授治療AA的臨床經驗方，經20余年臨床實踐發(fā)現(xiàn)該方具有良好的臨床療效[3]，但一直缺乏深入系統(tǒng)的科學研究。本研究采用隨機平行對照的方法觀察補腎益發(fā)湯治療AA的臨床療效，并通過酶聯(lián)免疫吸附實驗(ELISA)方法檢測AA患者治療前后外周血中γ-干擾素(interferon γ，IFN-γ)和白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)的水平，初步探討補腎益發(fā)湯治療AA的作用機制，為補腎益發(fā)湯治療AA提供科學支持。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月—2019年12月，在皮膚科門診就診的60例活動期多灶性AA患者為研究對象，按隨機數字法分為觀察組及對照組，每組30例；治療組患者男 14 例、女 16 例，年齡18～65歲、平均(30.2±10.0)歲，病程3 d～24個月、平均(6.2±2.0)個月；對照組患者男13例、女17例，年齡 18～65歲、平均(30.3±12.2)歲，病程 5 d～26個月、平均(6.5±2.5)個月；2組患者的一般基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本臨床實驗經醫(yī)學倫理委員會批準(批注號為K2019-059)，治療方案取得患者知情同意。納入標準：(1)所有患者均符合活動期多灶性AA的診斷標準[4];(2)中醫(yī)辨證標準符合肝腎不足型[5];(3)患者嚴重程度參考美國AA評估指南所推薦的AA嚴重程度 (severity of alopecia tool,SALT) 評分[6]。根據脫發(fā)面積占整個頭部面積的比例(S)和頭部以外體毛脫落的程度(B)及受累情況(N)確定其嚴重程度。S 代表頭發(fā)脫落情況，S0為無頭發(fā)脫落，S1 為頭發(fā)脫落<25%，S2為頭發(fā)脫落 25%～49%，S3為頭發(fā)脫落50%～74%，S4為頭發(fā)脫落 75%～99%(S4a 為頭發(fā)脫落 75%～95%，S4b 為頭發(fā)脫落 96%～99%)，S5為頭發(fā)脫落100%。B 代表頭發(fā)以外體毛脫落情況，B0為頭發(fā)以外無毛發(fā)脫落，B1為頭發(fā)以外部分體毛脫落，B2為全身體毛全部脫落。N代表甲受累情況，N0為無甲受累，N1為部分甲受累，N1a為20個甲營養(yǎng)不良(必須20個甲全部受累)。認為脫發(fā)面積<25%為輕度，25%～49%為中度，≥50%為重度。本實驗研究對象病情分級為S2B0N0級。排除標準：(1)近期內接受系統(tǒng)或局部激素藥物治療者；(2)患有神經、精神疾病或嚴重內分泌疾病，其他皮膚病、感染性疾病和嚴重系統(tǒng)性原發(fā)性疾病患者；(3)用藥前合并肝腎功能障礙者；(4)妊娠、擬妊娠、產后12個月以內和哺乳期婦女；(5)不遵醫(yī)囑用藥及隨訪患者；(6)對所用藥物過敏患者及用藥后產生肝腎功能障礙者。

1.2 治療方法

對照組患者給予生發(fā)酊外搽(貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院自制藥，批號20180623，規(guī)格 100 mL/瓶，2次/d)和鹵米松軟膏(香港澳美制藥廠，批準文號HC20181019，1次/d，晚上使用)；鹵米松軟膏繼生發(fā)酊之后外涂脫發(fā)處，局部按摩促進藥物吸收，治療觀察周期共3個月。觀察組患者在對照組治療的基礎上加上補腎益發(fā)湯口服治療，組方：鹽補骨脂10 g，骨碎補10 g，當歸10 g，黃精15 g，杜仲10 g，何首烏6 g，鹽知母10 g，桃仁10 g，紅花10 g，女貞子20 g，墨旱蓮20 g，川芎10 g，黃芪15 g，柴胡6 g，白芷15 g，桑枝15 g，升麻6 g；加水高出藥面2 cm浸泡 30 min后、用武火煮沸、用文火煮20 min，煎煮2 遍，第2次加水量為第1煎熬的1/2，2次煎液去渣，濾凈混合后約400 mL，分早餐、晚餐后30 min各口服200 mL，藥量均隨患者年齡大小、體質強弱而增減，療程3個月。治療期間對所有患者進行健康教育，告知相關的注意事項，避免不良精神刺激，積極調理情志，保持充足的睡眠等。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床療效觀察 每月記錄頭發(fā)生長情況，行拉發(fā)實驗，記錄脫發(fā)面積、并拍照。療效標準[7-8]：臨床痊愈，毛發(fā)未再脫落，禿發(fā)區(qū)新發(fā)生長率為100%，新發(fā)的色澤、粗細、分布的密度與原發(fā)一致，拉發(fā)實驗陰性；顯效，毛發(fā)未再脫落，禿發(fā)區(qū)新發(fā)生長率為 71%～99%，新發(fā)的色澤、粗細、分布的密度與原發(fā)相近，拉發(fā)實驗陰性；有效，毛發(fā)未再脫落停止，禿發(fā)區(qū)新發(fā)生長率為30%～70%，可見新生毳毛及短發(fā)，拉發(fā)實驗陰性或陽性；無效，脫發(fā)再生率<30%或者仍繼續(xù)脫落。

1.3.2皮膚鏡觀察 每月對患者進行1次皮膚鏡觀察，分析頭發(fā),包括毛囊、發(fā)干及其連接處的表面形態(tài)，觀察有無感嘆號樣毛發(fā)、黑點征、斷發(fā)、黃點征、短毳毛等毛發(fā)改變情況。

1.3.3血清檢查 治療前及治療3個月時，抽取2組患者清晨空腹靜脈血5 mL，室溫靜置10 min，2 000 r/min離心20 min，收集血清，采用ELISA法檢測血清IFN-γ和IL-10水平(試劑盒購于武漢伊萊瑞特生物科技股份有限公司)。

1.3.4不良反應監(jiān)測 治療后第一周觀察是否有不良反應、檢查肝腎功能、血尿常規(guī)，如發(fā)生以上不良反應，停止入組并積極處理，并重新入選研究對象。如無不良反應，以后每2周進行復查相關指標。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 治療效果

結果顯示，治療3個月時，觀察組的總有效率(93.33%)高于對照組(73.33%)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.32,P<0.05)。見表1。

表1 治療組與對照組的臨床治療效果[n(%)]Tab.1 Comparison of curative effect between the two groups[n(%)]

2.2 皮膚鏡檢查結果

如圖1所示，觀察組與對照組初診時均予皮膚鏡檢測，鏡下可見黃點征、黑點征、斷發(fā)、感嘆發(fā)，符合AA的診斷指標；兩組患者治療3個月后皮膚鏡檢測有較明顯差異，觀察組可見頭發(fā)基本恢復正常，對照組治療后頭發(fā)雖較前濃密，但仍見明顯黑點征及斷發(fā)。

2.3 臨床療效圖鑒

治療前患者左側顳部、頭頂部等有片狀脫發(fā)，觀察組患者治療3個月時頭發(fā)完全恢復，對照組患者治療3個月時頭發(fā)恢復不明顯(圖2)。

2.4 血清IFN-γ和IL-10水平

結果顯示，治療前2組患者血清IFN-γ和IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組患者血清IFN-γ水平低于對照組、血清IL-10水平高于對照組，且血清IFN-γ水平低于治療前、血清IL-10水平高于治療前，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；對照組患者治療前后的血清IFN-γ和IL-10水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 觀察組和對照組患者治療前后血清IFN-γ和IL-10水平Tab.2 Expression of serum IFN-γ and IL-10 in the observation group and the control group

注：A為觀察組治療前見斷發(fā)、黑點征、感嘆發(fā)；B為觀察組治療3月后見頭發(fā)基本恢復正常；C為對照組治療前見脫發(fā)斑片、黑點征、感嘆發(fā)；D為對照組治療后頭發(fā)較前濃密，但仍見明顯黑點征及斷發(fā)。圖1 治療前后兩組患者皮膚鏡下的毛發(fā)生長情況Fig.1 Dermatoscopic hair growth in the two groups before and after treatment

注：A為觀察組左側顳部枕部頂部點片狀脫發(fā)，B為觀察組患者治療3個月時頭發(fā)完全恢復，C為對照組顳部、頭頂部片狀脫發(fā)，D為對照組患者治療3個月時脫發(fā)區(qū)無明顯恢復。圖2 兩組患者的治療療效圖Fig.2 The curative effect tween the two groups

3 討論

AA的病因及發(fā)病機制與個體遺傳素質、自身免疫反應、毛囊免疫赦免的破壞和淋巴細胞浸潤及精神情志失調等有關[9]。研究發(fā)現(xiàn)，IL-10分泌增多可抑制MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ的表達及IFN-γ的作用而促進毛囊免疫赦免的重新建立，利于毛發(fā)再生。本研究選取60例中度活動期多灶性AA患者，通過ELISA檢測方法發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組治療前血清IFN-γ、IL-10含量差異不明顯。治療后，觀察組患者血清IFN-γ水平低于對照組，血清IL-10水平高于對照組。兩組血清IFN-γ水平低于治療前、血清IL-10水平高于治療前，與既往研究結果一致[10-12]，佐證了IFN-γ及IL-10血清中的失調參與了AA的發(fā)生，由此提示補腎益發(fā)湯具有調節(jié)患者機體炎癥因子的作用。

現(xiàn)有的統(tǒng)計表明，AA的預后情況為30%～50%的患者在6～12個月內有新發(fā)長出，逐漸恢復正常，2/3的患者在5年后才恢復，全禿發(fā)生于兒童者較難恢復，青春期前的AA，完全恢復的概率是50%，而全禿和普禿恢復概率僅為10%[13-14]。本研究觀察組治療1月即見到明顯效果，3個月能恢復90%，6個月基本恢復。3個月后觀察組的總有效率93.33%，明顯高于對照組73.33%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示補腎益發(fā)湯能明顯增進臨床療效。

斑禿者是由于腎精虧虛而致發(fā)失所養(yǎng)，表現(xiàn)為毛發(fā)脫落，治療予補腎加生發(fā)固發(fā)的藥物。根據20年來補腎益發(fā)湯在臨床的使用情況，療效已經得到肯定。究其方藥，其中補骨脂、骨碎補溫補腎陽，腎陽興，則生化有源；當歸專能補血，又能行血[15]；現(xiàn)代藥理研究也顯示君藥中的補骨脂具有抑制炎癥小體活化，發(fā)揮抗炎的作用[16]。制何首烏能增強細胞免疫，抑制體液免疫等[17]。骨碎補具有調節(jié)免疫功能、治療白癜風、治療AA等作用[18-19]。當歸中的當歸多糖具有促進造血、增加器官血流量、調節(jié)免疫等功能[20]。知母能夠抑制IL-1β的分泌，降低炎癥反應[21]。川芎可以改善組織微循環(huán)，調節(jié)免疫等效用[22]。柴胡皂苷具有抗實體腫瘤細胞分子黏附，抑制細胞增殖，介導細胞凋亡等抗腫瘤作用[23]。

綜上所述，補腎益發(fā)湯針對中西醫(yī)發(fā)病機理，通過中西醫(yī)兩條途徑治療AA，本臨床實驗研究證實其臨床療效肯定，發(fā)現(xiàn)其可能與下調促炎因子IFN-γ及上調抑制AA的炎癥因子IL-10有關，但其具體的藥理機制仍有待深入研究。