張?jiān)?孫夢(mèng)凡 賈紫嫣 姜季委 王艷麗 徐俊

阿爾茨海默病是一種起病隱匿、進(jìn)行性加重的神經(jīng)變性病。2000-2019年，阿爾茨海默病死亡病例數(shù)增加145%［1］。有5%~10%的患者發(fā)病年齡＜65歲［2］，稱為早發(fā)性阿爾茨海默病（EOAD），其中僅10%~15%與已知基因變異相關(guān)［2］，呈家族聚集性。APP、PSEN1和PSEN2基因是早發(fā)性家族性阿爾茨海默?。‥OFAD）最常見的3種致病基因，其變異均可能增加β-淀粉樣蛋白（Aβ）的產(chǎn)生和沉積，其中PSEN1遺傳變異約占上述3種致病性突變總數(shù)的75%［3］。目前已報(bào)道的PSEN1致病性突變位點(diǎn)有300余種（https：//www.alzforum.org/mutations）。本研究報(bào)道2020年12月至2021年1月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙科門診就診的2例早發(fā)性家族性阿爾茨海默病患者，并結(jié)合國(guó)內(nèi)已報(bào)道的相關(guān)文獻(xiàn)，總結(jié)疾病臨床特點(diǎn)及基因診斷價(jià)值。

病例資料

例1先證者（Ⅲ2），男性，47歲，初中學(xué)歷，右利手。主因記憶力下降2年、癥狀加重6個(gè)月，于2021年1月7日至我院認(rèn)知障礙科門診就診?；颊?年前無明顯誘因出現(xiàn)近記憶力減退，主要表現(xiàn)為忘記他人說過的話、忘記與他人的約定等，未予特殊處理；近6個(gè)月記憶力減退加重，始終重復(fù)語言，情緒急躁，易激惹，精神行為無明顯異常，日常生活基本自理?；颊咦园l(fā)病以來，情緒較為低落，輕度焦慮、抑郁，入睡稍困難，夜間易醒，飲食尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往身體健康；吸煙史20年、平均20支/d，飲酒史20年、500 g/次、3次/周，已戒酒1年。先證者祖父、母親均有癡呆表現(xiàn)，其祖父（Ⅰ2）45歲時(shí)出現(xiàn)記憶力減退，晚年生活不能自理，70歲時(shí)死亡（死因不詳）；其母（Ⅱ2）47歲時(shí)出現(xiàn)記憶力減退，逐漸加重至不認(rèn)識(shí)子女，生活不能自理，76歲時(shí)死亡（死因不詳）；其余家族成員目前無記憶力減退癥狀。體格檢查：神志清楚，語言流利，記憶力、計(jì)算力、執(zhí)行力欠佳，時(shí)間定向力差，空間定向力尚保留，腦神經(jīng)查體未見異常，肌力、肌張力正常，腱反射對(duì)稱，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無特殊，病理征呈陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均于正常值范圍。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)：簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分為21，提示近記憶力、計(jì)算力、時(shí)間定向力和視空間能力下降；蒙特利爾認(rèn)知評(píng)價(jià)量表（MoCA）北京版評(píng)分為18；徐俊Cog-12問卷調(diào)查系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱Cog-12）評(píng)分為7；漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)分為9，提示輕度抑郁；漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評(píng)分為6；日常生活活動(dòng)能力量表20項(xiàng)（ADL-20）評(píng)分為21，匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（PSQI）評(píng)分為7，提示睡眠障礙。影像學(xué)檢查：頭部MRI顯示全腦皮質(zhì)及雙側(cè)海馬輕度萎縮，內(nèi)側(cè)顳葉萎縮評(píng)定量表（MTA）為1級(jí)（圖1），腦醫(yī)生智能影像診斷平臺(tái)（Dr.Brain）定量分析提示灰質(zhì)和海馬體積及其所占比例位于正常參考值下限，灰質(zhì)總體積為585.22 cm3、占比40.11%（正常參考值：38.33%~47.06%），左側(cè)海馬體積為2.55 cm3、占比0.17%（正常參考值：0.17%~0.23%），右側(cè)海馬體積為2.78 cm3、占比0.19%（0.19%~0.26%）；動(dòng)脈自旋標(biāo)記（ASL）定量分析顯示雙側(cè)大腦皮質(zhì)和海馬血流量降低，右側(cè)杏仁核血流量較左側(cè)降低（圖2）?；驒z測(cè)：晨起采集先證者肘靜脈血5 ml，送檢北京金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司，進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)果顯示，PSEN1基因編碼區(qū)外顯子6 c.488A＞G（p.His163Arg）錯(cuò)義突變（圖3）；根據(jù)遺傳變異分類的證據(jù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則，該突變位點(diǎn)在人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)（HGMD）專業(yè)版已報(bào)道為致病性突變。結(jié)合先證者臨床表現(xiàn)、家族史、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、影像學(xué)檢查及基因檢測(cè)結(jié)果，明確診斷為PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病，該家系明確為早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系（圖4）。予以美金剛10 mg/d規(guī)律口服和利斯的明貼劑1貼/晚，隨訪至今病情穩(wěn)定。

圖2 例1頭部ASL所見 2a 橫斷面ASL顯示，額顳頂葉皮質(zhì)（左圖）和海馬層面（右圖）血流量降低 2b 冠狀位ASL顯示，右側(cè)杏仁核血流量較左側(cè)降低（箭頭所示）Figur e 2 Head axial and coronal ASL showed low CBF in the bilateral cerebral cortex and hippocampus and reduced perfusion in the right amygdala(arrow indicates).Frontal,temporal and parietal cortex(left)and hippocampus(right,Panel 2a).Amygdala(Panel 2b).

圖3 例1基因檢測(cè)顯示，PSEN1基因外顯子6 c.488A＞G（p.His163Arg）突變（紅色圓圈所示）Figur e 3 The gene detection result of the proband of Case 1 was c.488A＞G(p.His163Arg)in the exon 6 of PSEN1 gene(red circle indicates).

例2先證者（Ⅲ3），女性，44歲，小學(xué)學(xué)歷，從事棉花檢驗(yàn)工作，右利手。因記憶力下降1年余，于2020年12月31日至我院認(rèn)知障礙科門診就診?；颊?年余前無明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，主要表現(xiàn)為不能勝任工作，情感淡漠，做家務(wù)懶散，無明顯情緒及行為異常，無幻視，日常生活基本自理，睡眠一般，飲食尚可，大小便正常，體重?zé)o明顯變化。既往身體健康，無吸煙、飲酒史。先證者外祖母（Ⅰ1）、母親（Ⅱ5）、三姨母（Ⅱ3）、二舅父（Ⅱ2）、二兄（Ⅲ2）均有癡呆表現(xiàn)，且表現(xiàn)為記憶力減退，其母于53歲死亡（死因不詳），其三姨母（60歲）和二舅父（59歲）仍可工作，其二兄48歲，職業(yè)為司機(jī)，目前已無法勝任工作，其余家庭成員尚無認(rèn)知功能障礙癥狀。體格檢查：神志清楚，語言流利，記憶力、計(jì)算力、執(zhí)行功能、定向力欠佳，反應(yīng)遲鈍，理解力差，腦神經(jīng)檢查未見異常，肌力、肌張力正常，腱反射對(duì)稱，感覺及共濟(jì)運(yùn)動(dòng)無特殊，病理征陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均于正常值范圍。神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)：MMSE評(píng)分為11，提示近記憶力、定向力、計(jì)算力、語言功能和視空間能力下降；MoCA北京版評(píng)分為5；Cog-12評(píng)分為17；HAMD評(píng)分為2；HAMA評(píng)分為1；ADL-20評(píng)分為28；PSQI評(píng)分為5。影像學(xué)檢查：頭部MRI顯示全腦皮質(zhì)萎縮，雙側(cè)海馬萎縮，以左側(cè)顯著（圖5）；腦醫(yī)生智能影像診斷平臺(tái)定量分析提示灰質(zhì)和海馬體積及其所占比例顯著降低，灰質(zhì)總體積為489.42 cm3、占比34.69%（37.62%~48.09%），左側(cè)海馬體積為1.63 cm3、占比0.12%（0.16%~0.24%），右側(cè)海馬體積為2.10 cm3、占比0.15%（0.18%~0.27%）；ASL定量分析顯示左側(cè)大腦皮質(zhì)及海馬血流量顯著低于右側(cè)（圖6）。基因檢測(cè)：晨起采集先證者肘靜脈血5 ml，送檢北京金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室有限公司，進(jìn)行高通量測(cè)序，結(jié)果顯示，PSEN1基因編碼區(qū)外顯子5 c.344A＞G（p.Tyr115Cys）錯(cuò)義突變（圖7）；根據(jù)遺傳變異分類的證據(jù)聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)則，該突變位點(diǎn)在HGMD數(shù)據(jù)庫(kù)專業(yè)版已報(bào)道為致病性突變，但為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道。結(jié)合先證者臨床表現(xiàn)、家族史、神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)、影像學(xué)檢查和基因檢測(cè)結(jié)果，明確診斷為PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病，該家系明確為早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系（圖8）。規(guī)律予以重酒石酸卡巴拉汀膠囊3 mg/d口服，隨訪至今病情較前無明顯變化。

圖5 例2頭部MRI顯示全腦皮質(zhì)萎縮，雙側(cè)海馬萎縮，以左側(cè)顯著（左側(cè)MTA分級(jí)2級(jí)、右側(cè)1級(jí)，箭頭所示） 5a 冠狀位T1WI（海馬層面） 5b 橫斷面T1WI（海馬層面） 5c 橫斷面T1WI（額顳頂葉皮質(zhì)層面）Figure 5 Head MRI findings of the proband of Case 2 showed whole cerebral cortical atrophy and bilateral hippocampal atrophy,obviously on the left side(MTA 2 for the left,MTA 1 for the right;arrows indicate).Coronal T1WI(hippocampus,Panel 5a).Axial T1WI(hippocampus,Panel 5b).Axial T1WI(frontal,temporal and parietal cortex;Panel 5c).

圖6 例2頭部橫斷面ASL顯示左側(cè)大腦皮質(zhì)及海馬血流量顯著低于右側(cè)（箭頭所示；左圖為額顳頂葉皮質(zhì)層面，右圖為海馬層面）Figure 6 The head axial ASL findings of the proband of Case 2 showed significantly reduced perfusion in the left cortex and hippocampus(arrows indicate;frontal,temporal and parietal cortex for left and hippocampus for right).

圖7 例2基因檢測(cè)顯示，PSEN1基因外顯子5 c.344A＞G（p.Tyr115Cys）突變（紅色圓圈所示）Figur e 7 The gene detection result of the proband of Case 2 was c.344A＞G(p.Tyr115Cys)in the exon 5 of PSEN1 gene(red circle indicates).

圖8 例2早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系圖Figure 8 EOFAD pedigree of Case 2.

討 論

阿爾茨海默病為癡呆最常見病因，占全部癡呆的60%~80%［1］。高齡是阿爾茨海默病的主要危險(xiǎn)因素之一，據(jù)此分類可以分為早發(fā)性阿爾茨海默病和晚發(fā)性阿爾茨海默?。↙OAD）。阿爾茨海默病典型臨床特征為進(jìn)行性記憶力損害，進(jìn)而累及視空間、執(zhí)行、語言等認(rèn)知域，最終導(dǎo)致全面認(rèn)知功能障礙。然而部分早發(fā)性家族性阿爾茨海默病患者可存在記憶功能相對(duì)保留的非典型表現(xiàn)，而以語言障礙、視空間能力或執(zhí)行功能障礙更突出。

筆者以“早老素1”、“家族性”、“阿爾茲/茨海默病 ”、“presenilin 1”、“Chinese early-onset Alzheimer's disease”等作為關(guān)鍵詞檢索1995年7月1日至2021年4月1日萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)知網(wǎng)中國(guó)知識(shí)基礎(chǔ)設(shè)施工程（CNKI）、維普中文數(shù)據(jù)庫(kù)及美國(guó)國(guó)立醫(yī)學(xué)圖書館生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（PubMed）發(fā)表的中國(guó)PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系，剔除同一機(jī)構(gòu)、作者的重復(fù)報(bào)道，并增加本研究?jī)杉蚁?，最終納入40家系（表1）［4-33］。PSEN1基因與早發(fā)性家族性阿爾茨海默病密切相關(guān)。目前已報(bào)道中國(guó)PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病共40家系，其中有2個(gè)重復(fù)報(bào)道的突變位點(diǎn)（c.488A＞G和c.1133G＞A），致病突變位點(diǎn)共38個(gè)，分別位于外顯子4~12，其中外顯子7變異率最高。發(fā)病年齡為21~62歲，病程4~者（家系7）以兒童期癲發(fā)作發(fā)病，35歲時(shí)出現(xiàn)記憶力減退，先證者祖母以精神障礙發(fā)病，家系中其10年，進(jìn)展迅速，最終導(dǎo)致重度癡呆、臥床、生活無法自理，甚至合并肺部感染等并發(fā)癥而死亡。詳細(xì)報(bào)道（包括本研究?jī)杉蚁担┑腜SEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系中，35例先證者均以進(jìn)行性記憶力減退為首發(fā)癥狀，其中1例c.1292C＞T位點(diǎn)突變患者（家系34）有路易體癡呆樣表現(xiàn)，即認(rèn)知功能障礙、幻視及帕金森綜合征，但其認(rèn)知癥狀波動(dòng)性不明顯，家系中其余患者亦多呈路易體癡呆樣表現(xiàn)［31］。1例c.677T＞G位點(diǎn)突變患者（家系20）以語言障礙發(fā)病，表現(xiàn)為言語不清，除先證者母親因死亡時(shí)間較早發(fā)病不詳外，家系中其余患者均表現(xiàn)為相似癥狀［21-22］。1例c.346G＞A位點(diǎn)突變患余患者均以記憶障礙發(fā)病［12］。1例c.1300G＞A位點(diǎn)突變患者（家系37）以精神行為異常發(fā)病，主要表現(xiàn)為幻覺、妄想［10］。2例c.407C＞G和c.1300A＞C位點(diǎn)突變患者（家系8和家系36）臨床表現(xiàn)不詳。隨著病情進(jìn)展，早發(fā)性家族性阿爾茨海默病患者迅速出現(xiàn)定向力、計(jì)算力障礙，性格改變，行為異常，幻視以及日常生活活動(dòng)能力下降等多認(rèn)知域損害表現(xiàn)，精神行為異常主要表現(xiàn)為暴躁易怒、易激惹，也可表現(xiàn)為抑郁、淡漠等。疾病進(jìn)程中，9例c.313T＞G、c.346G＞A、c.488A＞G、c.497-499delTTA、c.604A＞T、c.766T＞A、c.786G＞T、c.1133G＞A和c.1292C＞T位點(diǎn)突變家系（家系4、7、11、12、15、25、26、31、34）部分患者合并錐體外系癥狀，主要臨床表現(xiàn)為步態(tài)異常、肌陣攣、靜止及活動(dòng)性震顫、行動(dòng)遲 緩 等［6，10，12，15，17-19，28，31］，4例c.488A＞G、c.697A＞C、c.766T＞A和c.1156T＞A位點(diǎn)突變家系（家系11、21、25、32）部 分 患 者 出現(xiàn)癲發(fā) 作［15，18-19，23，29］。2例伴有耳部癥狀，1例c.6519T＞A位點(diǎn)突變家系（家系38）部分患者合并耳聾［33］，1例c.313T＞C位點(diǎn)突變家系（家系3）除病史無法采集者，余患者均伴蟬鳴樣耳鳴［7-8］。

表1 中國(guó)PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病家系臨床及遺傳學(xué)特點(diǎn)Table 1. The clinical presentation and genotype characteristics of EOFAD caused by PSEN1 gene mutation in China

國(guó)內(nèi)關(guān)于PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病的報(bào)道相對(duì)較少，隨著基因檢測(cè)技術(shù)的逐步成熟，國(guó)內(nèi)相關(guān)病例報(bào)道逐年增多。本文報(bào)道的兩家系均表現(xiàn)為以記憶力減退為首發(fā)癥狀的遺忘相關(guān)綜合征，例2突變位點(diǎn)為國(guó)內(nèi)首次報(bào)道。2例先證者目前尚未出現(xiàn)嚴(yán)重精神行為異常及認(rèn)知功能障礙，進(jìn)而影響基本日常生活活動(dòng)能力。但早發(fā)性家族性阿爾茨海默病患者多進(jìn)展迅速，平均5年即可進(jìn)展至重度癡呆，尤其是遭受急性應(yīng)激打擊后，癥狀可呈斷崖式惡化。早期干預(yù)能否延緩疾病進(jìn)程尚不明確，仍待后續(xù)隨訪觀察。除典型認(rèn)知相關(guān)表現(xiàn)外，少數(shù)患者晚期可伴肌張力增高、肌陣攣、痙攣性截癱等錐體外系表現(xiàn)及癲發(fā)作等，應(yīng)注意識(shí)別。此外，少數(shù)患者發(fā)病癥狀不典型如言語障礙、癲發(fā)作等，易與額顳葉癡呆、原發(fā)性進(jìn)行性失語（PPA）等混淆，造成早期誤診。

PSEN1基因變異致早發(fā)性家族性阿爾茨海默病患者在出現(xiàn)臨床癥狀前即已發(fā)生阿爾茨海默病病理生理學(xué)改變，動(dòng)物和體外研究顯示，PSEN1M139T突變使γ分泌酶羧肽酶樣活性降低，使Aβ42生成相對(duì)增加，Aβ43和Aβ40生成減少［34］。亦有研究顯示，基因變異干擾Aβ生成和沉積是癡呆的先決條件，但并不能決定癡呆嚴(yán)重程度，而磷酸化tau蛋白病理改變是癡呆嚴(yán)重程度的主要決定因素［35］?；蜃儺惛淖兿嚓P(guān)tau蛋白激酶如細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK）活性和蛋白分解代謝，影響導(dǎo)致tau蛋白磷酸化的蛋白降解，從而加速疾病進(jìn)展。臨床表現(xiàn)多樣性可能與致病基因變異相關(guān)。有研究顯示，家族性阿爾茨海默病患者出現(xiàn)痙攣性截癱可能提示存在PSEN1基因變異以及所謂的“棉毛斑（cotton wool plaque）”異常沉積［36］。“棉毛斑”主要由氨基末端（N-端）截?cái)嘈问降腁β組成，表明不同長(zhǎng)度Aβ的產(chǎn)生和沉積可能造成不同的Aβ沉積形態(tài)，從而產(chǎn)生不同毒性作用。目前，PSEN1基因變異導(dǎo)致不典型臨床表現(xiàn)的具體機(jī)制尚不明確。此外，有研究顯示，早發(fā)性阿爾茨海默病亦有散發(fā)性患者，此類患者無明確家族史，可能為環(huán)境因素導(dǎo)致的新發(fā)變異，也可能與家庭成員未行基因檢測(cè)或去世過早相關(guān)。Lanoiselée等［37］對(duì)129例發(fā)病年齡＜51歲的早發(fā)性散發(fā)性阿爾茨海默病患者行基因檢測(cè)，共發(fā)現(xiàn)9種PSEN1基因新發(fā)變異。既往報(bào)道的PSEN1基因新發(fā)變異較少，可能因目前基因檢測(cè)多側(cè)重家系病例，存在選擇偏倚有關(guān)。因此，對(duì)于臨床早發(fā)或癥狀不典型患者，無論是否存在可疑家族史，對(duì)患者及其親屬均建議行全外顯子組或全基因組測(cè)序，有助于明確診斷。

本研究的不足之處在于，兩家系僅對(duì)先證者進(jìn)行基因檢測(cè)，其余患者因死亡、聯(lián)系困難、不愿配合等未進(jìn)行家系成員驗(yàn)證。今后將盡可能完善家系驗(yàn)證，能夠進(jìn)一步明確突變位點(diǎn)及遺傳學(xué)特征，早期發(fā)現(xiàn)無癥狀基因變異攜帶者，以指導(dǎo)臨床診斷與治療。

利益沖突無