丁桂兵 吳巖峰 陳亮 吳晉 張鵬

我國(guó)已經(jīng)邁入老齡化社會(huì)，高血壓、T2DM、腦梗死等常見病在老年人中的發(fā)病率越來越高。急性腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響著我國(guó)老年人口的健康和生活質(zhì)量。阿替普酶(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA)靜脈溶栓、機(jī)械取栓是腦梗死急性期有效的治療方法，但由于機(jī)械取栓技術(shù)的限制，對(duì)于小動(dòng)脈閉塞、或者沒有開展取栓技術(shù)的初級(jí)卒中中心[1]，rt-PA是腦梗死超急性期恢復(fù)腦灌注最有效的藥物治療方法[2]。但是，rt-PA也存在神經(jīng)毒性作用和出血轉(zhuǎn)化，如梗死區(qū)域的WBC浸潤(rùn)或自由基反應(yīng)增加等不良反應(yīng)[3]。依達(dá)拉奉是自由基清除劑，能夠抑制急性腦梗死病人的血腦屏障破壞和炎癥反應(yīng)[4]。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用依達(dá)拉奉可增加rt-PA溶栓的腦梗死血管再通發(fā)生率及有效率[5]。但目前rt-PA溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療的研究比較少，而且納入研究的病人數(shù)量也較少，對(duì)兩者聯(lián)合治療能否改善腦梗死的療效以及顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)尚無定論，同時(shí)聯(lián)合治療的順序也有待研究。本研究旨在納入未行機(jī)械取栓的老年急性腦梗死病人，分析依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓的給藥時(shí)機(jī)以及對(duì)老年急性腦梗死預(yù)后的影響，以期為老年急性腦梗死病人超急性期的藥物治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2014～2018年南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院腦卒中登記系統(tǒng)中接受rt-PA靜脈溶栓及依達(dá)拉奉聯(lián)合治療，并且未行機(jī)械取栓的老年急性腦梗死病人。收集的臨床資料包括病人的年齡、性別，高血壓、DM、高脂血癥、CHD、心房纖顫、腦卒中等既往史，吸煙、飲酒史等。入院時(shí)一般情況包括NIHSS評(píng)分、急性卒中Orgl10172治療試驗(yàn)(the Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)分類、出現(xiàn)癥狀距離靜脈溶栓開始的時(shí)間。收集血生化及生命體征信息包括：隨機(jī)血糖、凝血常規(guī)、SBP等。本研究獲得南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入研究的病人治療前均簽署知情同意書。

入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲；發(fā)病4.5 h以內(nèi)；NIHSS評(píng)分≥4分的腦神經(jīng)功能缺損；缺血性卒中；經(jīng)頭顱CT或者M(jìn)RI排除顱內(nèi)出血；發(fā)病前改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)評(píng)分<2分。所有病人均簽署靜脈溶栓知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重度(NIHSS>23分)神經(jīng)功能缺損；合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性疾病，如心功能不全、惡性腫瘤、重癥感染等；合并依達(dá)拉奉使用的禁忌證，如嚴(yán)重的肝、腎功能不全等。

分組方式：本研究共納入135例老年急性腦梗死病人；其中67例病人入院后先應(yīng)用依達(dá)拉奉，后給予rt-PA靜脈溶栓，為依達(dá)拉奉前治療組，年齡60～92歲，平均(70.99±7.99)歲。68例病人在rt-PA靜脈溶栓結(jié)束后應(yīng)用依達(dá)拉奉，為依達(dá)拉奉后治療組(對(duì)照組)，年齡60～84歲，平均(71.90±6.66)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 治療有效性評(píng)估：記錄并比較2組在溶栓治療后24 h、7 d NIHSS評(píng)分及90 d的mRS評(píng)分。根據(jù)90 d的mRS評(píng)分，0～1分者為預(yù)后良好組，2～6分為預(yù)后不佳組。

1.2.2 安全性評(píng)估：記錄2組溶栓治療后顱內(nèi)出血(intracranial hemorrhage，ICH)、癥狀性顱內(nèi)出血(symptomatic intracranial hemorrhage，sICH)的發(fā)生率及7 d、90 d死亡率。sICH為頭顱CT檢查見顱內(nèi)出血，同時(shí)病人出現(xiàn)顱內(nèi)出血臨床癥狀惡化，致NIHSS評(píng)分增加1分以上。

2 結(jié)果

2.1 依達(dá)拉奉前治療組和對(duì)照組基線資料比較 依達(dá)拉奉前治療組吸煙史、飲酒史，合并T2DM、腦卒中比例與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其他基線資料組間比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 依達(dá)拉奉前治療組和對(duì)照組基本臨床資料比較

2.2 2組治療有效性比較 2組rt-PA靜脈溶栓治療后24 h及7 d NIHSS評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組90 d NIHSS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.16)，90 d mRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；2組90 d良好預(yù)后率(mRS<2分)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

2.3 安全性分析 rt-PA靜脈溶栓后，2組ICH發(fā)生率、sICH發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，依達(dá)拉奉前治療組出血風(fēng)險(xiǎn)低于對(duì)照組。2組7 d死亡率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.98)。90 d時(shí)，依達(dá)拉奉前治療組死亡率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P=0.04)，見表3。

表2 依達(dá)拉奉前治療組和對(duì)照組預(yù)后比較

表3 依達(dá)拉奉前治療組和對(duì)照組安全性比較(n，%)

2.4 影響預(yù)后因素的Logistic回歸分析 以90 d預(yù)后(mRS評(píng)分)為因變量，校正性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、DM、腦卒中病史等因素后，Logistic回歸分析結(jié)果顯示，靜脈溶檢前應(yīng)用依達(dá)拉奉為預(yù)后良好的獨(dú)立影響因素(OR=0.28，95%CI:0.14～0.58)。

3 討論

靜脈溶栓窗內(nèi)(4.5 h)rt-PA靜脈溶栓橋接機(jī)械取栓是急性腦梗死治療的最佳方案[6]。對(duì)于小血管閉塞或者各種原因?qū)е碌牟荒苄袡C(jī)械取栓的大血管閉塞病人，rt-PA靜脈溶栓治療是提高急性腦梗死預(yù)后的有效方案[7-8]。但有研究發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓治療后發(fā)生腦實(shí)質(zhì)出血的病人死亡率高達(dá)62.2%[9]，這也使rt-PA靜脈溶栓治療的臨床推廣受到了影響。所以采取何種方式聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療來提高溶栓效率、降低ICH發(fā)生率是神經(jīng)內(nèi)科的研究方向。依達(dá)拉奉通過結(jié)合氧自由基，減少氧自由基的氧化作用，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕腦組織缺血引起的腦水腫及腦組織損傷，亦不改變出凝血機(jī)制、血流動(dòng)力學(xué)等，可以作為rt-PA靜脈溶栓治療聯(lián)合用藥。

目前許多基礎(chǔ)研究顯示，依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA能有效延長(zhǎng)腦血管栓塞的再通治療時(shí)間窗, 同時(shí)降低rt-PA導(dǎo)致腦實(shí)質(zhì)出血的風(fēng)險(xiǎn)[10]。Kimura等[11]的前瞻性研究也提示依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA可增加rt-PA溶栓后血管再通率，同時(shí)可以改善腦實(shí)質(zhì)出血風(fēng)險(xiǎn)。Kono等[12]的研究也提示，依達(dá)拉奉可提高80歲以上老人rt-PA靜脈溶栓的有效率和安全性。Wada等[13]采用回顧性配對(duì)分析方法，分析了365對(duì)依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療和rt-PA單獨(dú)溶栓的病人，提示依達(dá)拉奉聯(lián)合rt-PA治療可改善腦梗死病人的早期預(yù)后，但在sICH風(fēng)險(xiǎn)上無獲益。Aoki等[14]在日本進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、開放的比較依達(dá)拉奉在rt-PA靜脈溶栓時(shí)預(yù)給藥與后給藥的研究，但結(jié)果未發(fā)現(xiàn)依達(dá)拉奉的給藥時(shí)間對(duì)rt-PA的療效與安全性有顯著影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組老年急性腦梗死病人90 d mRS評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；依達(dá)拉奉前治療組預(yù)后明顯優(yōu)于對(duì)照組，同時(shí)sICH的發(fā)生率也明顯下降，90 d死亡率降低。病人90 d時(shí)死亡率改善的原因主要考慮與依達(dá)拉奉前治療組的低sICH發(fā)生率密切相關(guān)。

然而，由于我國(guó)幅員遼闊，初級(jí)卒中中心、高級(jí)卒中中心的卒中分級(jí)診療尚未完全形成，在初級(jí)卒中中心由于取栓技術(shù)的限制，部分病人不能接受進(jìn)一步的取栓治療，因此，靜脈溶栓基礎(chǔ)上的聯(lián)合藥物治療顯得尤為重要[15]。未來我們需要進(jìn)一步探討在急性腦梗死病人中，rt-PA、機(jī)械取栓聯(lián)合依達(dá)拉奉，超溶栓時(shí)間窗大血管閉塞機(jī)械取栓聯(lián)合依達(dá)拉奉治療的有效率與腦實(shí)質(zhì)出血風(fēng)險(xiǎn)，以降低老年腦梗死病人的致殘率，改善生活質(zhì)量，減輕家庭和社會(huì)的負(fù)擔(dān)。此外，雖然本研究結(jié)果顯示依達(dá)拉奉在聯(lián)合rt-PA靜脈溶栓治療前使用可以提高rt-PA溶栓獲益率、改善rt-PA溶栓后顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。但本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，臨床資料為回顧性臨床分析，有可能有偏倚存在；同時(shí)病人使用依達(dá)拉奉治療的時(shí)間也不一致，可能也會(huì)對(duì)研究結(jié)果有影響。在老年人群中進(jìn)行前瞻性的、隨機(jī)對(duì)照的多中心臨床研究可能是解決這一問題的有效方法。

總之，在rt-PA靜脈溶栓前聯(lián)合使用依達(dá)拉奉對(duì)急性腦梗死預(yù)后的影響優(yōu)于溶栓后使用，可降低sICH的發(fā)生率，改善90 d死亡率。同時(shí)需要基礎(chǔ)研究來了解依達(dá)拉奉預(yù)處理如何提高溶栓療效及降低顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制，為前瞻性臨床研究提供理論依據(jù)。