王欣媛，陳 瑞，戰(zhàn)翔宇，趙 陽(yáng)，隋洪玉

(佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，黑龍江 佳木斯 154007)

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy, DN)是糖尿病患者最嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病患者死亡率上升的主要原因。大量研究顯示，約30%～40%的糖尿病患者可發(fā)展為糖尿病腎病，而多數(shù)患者又將發(fā)展為終末期腎病(end-stage renal disease, ESRD)[1]，可見(jiàn)糖尿病腎病已成為人類不可忽視的社會(huì)公共衛(wèi)生問(wèn)題。為防止糖尿病腎病惡性結(jié)果的出現(xiàn)，對(duì)其早期診斷尤為重要，本文主要對(duì)糖尿病腎病早期診斷的主要生化指標(biāo)作一綜述。

1 腎小球損傷診斷指標(biāo)

腎小球壁是由腎小球內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜和腎小囊上皮細(xì)胞三層結(jié)構(gòu)組成的濾過(guò)屏障，其上有許多濾過(guò)孔隙及負(fù)電荷，根據(jù)物質(zhì)的大小和帶電情況進(jìn)行濾過(guò)。糖尿病腎病時(shí)腎小球損傷主要表現(xiàn)為腎小球結(jié)構(gòu)和通透性的改變，出現(xiàn)腎小球基底膜增厚、系膜基質(zhì)積聚、蛋白濾出等[2]。

1.1 白蛋白

腎小球?yàn)V過(guò)的白蛋白是尿白蛋白的主要來(lái)源，目前臨床上多采用微量白蛋白尿作為早期診斷糖尿病腎病的重要指標(biāo)，還可用來(lái)預(yù)測(cè)患者腎臟損傷的程度[3]。但有證據(jù)表明，有些患者可能在缺乏微量白蛋白尿的情況下已經(jīng)發(fā)展為糖尿病腎病，因此，尋找比微量白蛋白尿更敏感、更特異的生化指標(biāo)是非常必要的。

1.2 IV型膠原蛋白

IV型膠原蛋白是基底膜的主要成分，為各類腎臟細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)和功能上的支持。由于其相對(duì)分子質(zhì)量很大(540×103)，很難經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，它的排泄可以反映受損腎臟降解的速度，而且先于蛋白尿發(fā)生[4]。因此，尿中IV型膠原蛋白水平升高亦被認(rèn)為是糖尿病腎病早期診斷的重要指標(biāo)。

1.3 轉(zhuǎn)鐵蛋白

轉(zhuǎn)鐵蛋白是一種相對(duì)分子質(zhì)量與白蛋白的相對(duì)分子質(zhì)量非常相似的蛋白質(zhì)，但其等電點(diǎn)比白蛋白高，因而更容易被過(guò)濾到腎小囊中。一些研究表明，尿轉(zhuǎn)鐵蛋白排泄量增加可能先于微量白蛋白尿的發(fā)生，而轉(zhuǎn)鐵蛋白尿則被認(rèn)為是比微量白蛋白尿更敏感的腎小球損傷和糖尿病腎病早期診斷的生化指標(biāo)。

2 腎小管損傷診斷指標(biāo)

腎小管損傷是糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵組成部分，多出現(xiàn)在糖尿病腎病的早期，甚至先于腎小球損傷。

2.1 α1-微球蛋白

α1-微球蛋白(α1MG)是一種相對(duì)分子質(zhì)量[(26～31) ×103]較低的糖蛋白，可自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，在近端小管幾乎完全被重吸收，當(dāng)近端小管損傷時(shí)會(huì)導(dǎo)致尿α1MG排泄增加。研究顯示，糖尿病患者尿α1MG顯著高于對(duì)照組，且與尿白蛋白排泄和糖化血紅蛋白水平呈正相關(guān)，是對(duì)臨床早期診斷糖尿病腎病具有重要意義[5]。

2.2 β2-微球蛋白

β2-微球蛋白(β2MG)是一種低相對(duì)分子質(zhì)量(11.8×103)的蛋白質(zhì)，由表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類抗原的細(xì)胞產(chǎn)生，易通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，幾乎完全被腎小管重吸收。研究顯示，2型糖尿病或其他原因?qū)е碌哪I小管損傷患者尿β2MG水平顯著升高，是腎小管損傷早期診斷的潛在指標(biāo)[6]。

2.3 視黃醇結(jié)合蛋白

視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)是一種主要由肝細(xì)胞合成的低相對(duì)分子質(zhì)量蛋白(21×103)，在骨骼肌和脂肪組織中也有表達(dá)，對(duì)胰島素敏感。它可在腎小球處自由濾過(guò)，并在近端小管幾乎全部被重吸收，因此，即使是一個(gè)很微小的腎小管功能損傷都會(huì)增加尿RBP的排泄，是診斷腎小管損傷的敏感指標(biāo)。據(jù)報(bào)道，2型糖尿病合并腎病、視網(wǎng)膜病變和周圍神經(jīng)病等并發(fā)癥的患者尿RBP排泄量顯著增加，并與尿白蛋白排泄等相關(guān)[7]，體現(xiàn)了其作為糖尿病腎病早期診斷的潛在臨床價(jià)值。

2.4 γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶

γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(GGT)是一種相對(duì)分子質(zhì)量為90×103的酶，主要存在于腎近端小管、肝臟、胰腺和小腸。GGT是標(biāo)志近端小管損傷的敏感指標(biāo)，其尿排泄量可在未出現(xiàn)腎功能紊亂或微量白蛋白尿的糖尿病患者中顯著增加，且與血糖和糖化血紅蛋白水平密切相關(guān)[8]，因此，它是糖尿病腎病早期診斷的特異指標(biāo)。

2.5 中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白

中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂蛋白(NGAL, 25×103)屬于脂質(zhì)運(yùn)載蛋白家族，可在腎臟、肺、氣管、胃等部位分泌。大量研究顯示，糖尿病患者尿NGAL含量顯著升高，且與尿白蛋白排泄及血清肌酐等呈正相關(guān)，被認(rèn)為是糖尿病腎病早期診斷的重要的潛在指標(biāo)[9]。

2.6 腎損傷分子-1

腎損傷分子-1(KIM-1)是一種表達(dá)于近端小管細(xì)胞頂端膜上的跨膜蛋白，在正常生理情況下腎臟內(nèi)檢測(cè)不到KIM-1，但糖尿病腎病患者尿KIM-1水平顯著升高，而且與糖尿病腎病向終末期腎病的進(jìn)展相關(guān)[10]，可作為早期診斷糖尿病腎病的補(bǔ)充指標(biāo)。

3 炎癥損傷診斷指標(biāo)

雖然糖尿病腎病傳統(tǒng)上被認(rèn)為是一種非免疫性疾病，但越來(lái)越多的證據(jù)表明諸多炎性因子在其發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，故一般被稱為“微炎癥”[11]。

3.1 腫瘤壞死因子-α

腫瘤壞死因子-α(TNF-α)是炎癥組織損傷的有效促炎因子和調(diào)節(jié)因子，可由巨噬細(xì)胞和腎臟細(xì)胞合成并釋放。TNF-α對(duì)腎臟細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，可通過(guò)促進(jìn)炎癥、細(xì)胞凋亡、胞外基質(zhì)積聚以及破壞濾過(guò)屏障等途徑導(dǎo)致腎臟損傷。大量研究報(bào)道顯示，糖尿病腎病患者的血清及尿液中TNF-α水平均顯著升高，而且與糖尿病腎病病變程度密切相關(guān)[12]。因此，TNF-α作為一種致病因素已成為糖尿病腎病早期診斷的重要指標(biāo)。

3.2 白細(xì)胞介素-6

眾多研究表明，白細(xì)胞介素-6(IL-6)可通過(guò)削弱胰島β細(xì)胞功能，引起胰島素抵抗、胰島素分泌障礙及代謝綜合征，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致2型糖尿病的發(fā)生[13]。可見(jiàn)，對(duì)IL-6水平的評(píng)估有助于糖尿病腎病的早期診斷及治療。

3.3 單核細(xì)胞趨化蛋白-1

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)屬于炎癥趨化因子，可通過(guò)與其受體結(jié)合促進(jìn)炎癥細(xì)胞向炎癥部位聚集，從而誘發(fā)和加重局部炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者可因高血糖而刺激腎臟細(xì)胞分泌大量MCP-1，促進(jìn)或加重糖尿病腎病微炎癥[14]。因此，MCP-1也可作為利于糖尿病腎病早期診斷的生化指標(biāo)。

4 氧化應(yīng)激診斷指標(biāo)

氧化應(yīng)激是一種系統(tǒng)性的效應(yīng)，它不僅能夠引起脂質(zhì)過(guò)氧化，而且可以導(dǎo)致細(xì)胞蛋白質(zhì)和DNA功能的改變。已有文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用，病程中亦存在大量代表腎損害相關(guān)的氧化應(yīng)激生化指標(biāo)[15]。

4.1 8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷

8-羥基-2-脫氧鳥(niǎo)苷(8-OHdG)是自由基誘導(dǎo)DNA損傷的主要形式之一，可作為DNA氧化損傷的特異指標(biāo)。在糖尿病腎病發(fā)生時(shí)尿中8-OHdG的分泌顯著高于正常對(duì)照組，而且與腎小管間質(zhì)損害的嚴(yán)重程度正相關(guān)[16]?？梢?jiàn)，尿8-OHdG具有作為糖尿病腎病早期診斷生化指標(biāo)的潛力，可用于對(duì)相關(guān)疾病的早期檢測(cè)或預(yù)測(cè)。

4.2 戊糖苷

戊糖苷是糖基化終末產(chǎn)物的主要成分之一，近年已有研究顯示它與糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。戊糖苷作為糖尿病腎病氧化應(yīng)激的產(chǎn)物，其血漿濃度與血糖水平及腎臟損傷程度呈正相關(guān)[17]，可作為預(yù)測(cè)糖尿病腎病的生化指標(biāo)。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然尿白蛋白排泄率是目前診斷糖尿病腎病的金標(biāo)準(zhǔn)，但其預(yù)測(cè)能力仍存在一定的局限性，因此，廣泛使用多種敏感、特異的生化指標(biāo)進(jìn)行補(bǔ)充診斷是十分必要的，也必然有利于糖尿病腎病的早期干預(yù)以延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展。