史 陽，張嘉雯，賀園莉，李 猛，2

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽712046；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院肺病科，陜西 西安710004）

胃腸道損傷是膿毒癥的常見并發(fā)癥，可加重機體免疫紊亂與細胞因子網(wǎng)絡失衡，甚至引起多器官功能障礙綜合征。據(jù)統(tǒng)計，國內(nèi)、外膿毒癥患者中胃腸功能損傷發(fā)生率分別為78.8%、30%～70%［1-3］，國內(nèi)病死率為61.7%左右［4］。早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持、改善胃腸PH 值等治療已經(jīng)得到初步證實，但漸漸發(fā)現(xiàn)其不能改善病死率等［5-7］。

膿毒癥屬于中醫(yī)“毒邪上犯，由肺及胃，侵襲三焦”，熱證與腑氣不通是膿毒癥最常見的中醫(yī)證型，肺臟與腹腔是最常見的發(fā)病部位［8］。因此，肺熱郁閉，腸腑不通為膿毒癥的常見證型，宣肺通腑為重要的治療方法，其可調(diào)節(jié)機體胃腸道氣機，改善胃腸道功能。

目前許多RCT 試驗證明宣肺通腑類方藥可以改善胃腸道功能與預后，減少APACHEⅡ，降低血乳酸，提高氧合指數(shù)，平衡促炎與抑炎細胞因子，改善機體免疫功能［9-11］，因此，本研究欲通過Meta 分析評價宣肺通腑類中藥治療膿毒癥的有效性與安全性，為臨床宣肺通腑法治療膿毒癥提供進一步的循證參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計 算 機 檢 索PubMed、Medline、Cochrane 圖 書館、中國知網(wǎng)、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫。時間截止2019年12 月，文獻語種不限。中文檢索詞：（宣肺通腑或宣肺或通腑或中醫(yī)藥）和（膿毒癥）和（隨機對照實驗或臨床試驗）。英文檢索詞：（Chinese Medicine or Traditional Chinese Medicine）and（sepsis or se?vere sepsi）and（randomized controlled trial or clini?cal trials）。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 （1）研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的應用宣肺通腑法治療膿毒癥的隨機對照試驗。（2）研究對象：符合西醫(yī)膿毒癥診斷標準的成年患者（年齡≥18 周歲），明確闡明參考指南，版本不限。中醫(yī)證型符合《中醫(yī)藥單用/聯(lián)合抗生素治療常見感染性疾病臨床實踐指南·膿毒癥》［12］中“腸腑不通，肺氣雍閉證”或者《中醫(yī)病證診斷療效標準》［13］中痰熱壅肺證風溫肺熱病與《中醫(yī)診斷學》［14］中腸熱腑實證的辨證標準。（3）干預措施：兩組均予原發(fā)病的處理和主要臟器功能支持。對照組應用或不應用安慰劑，觀察組則給予以麻黃、杏仁、連翹等宣降肺氣，加以通腑泄熱的大黃、厚樸為主要思路的中藥方劑治療［10］，服用方法不限。（4）結局指標：胃腸道功能、胃腸不良反應、28 d 病死率、APACHEⅡ評分、IL-6、IL-10。

1.2.2 排除標準 排除非隨機對照研究、重復發(fā)表的文獻、動物研究等。

1.3 質(zhì)量評價

由兩名獨立研究人員評價納入研究的偏倚風險。對于單個研究的質(zhì)量采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評估工具，內(nèi)容包括：隨機序列產(chǎn)生、分配方式、參與人員盲法、結果評價盲法、不完整結果數(shù)據(jù)、選擇性報道和其他偏倚。通過對這7 個條目的描述，給出包括高風險、低風險和風險不清楚在內(nèi)的3 個判斷，偏倚風險評估結果用偏倚風險圖來表示。

1.4 資料提取

由2 位研究者依據(jù)納排標準獨立篩選文獻，并交叉核對，若遇分歧則由第三位研究者協(xié)助裁定。提取包括第一作者、干預措施、治療時間、結局指標等數(shù)據(jù)。2 名研究者各自獨立提取文獻數(shù)據(jù)，若描述不明確或數(shù)據(jù)缺失，與文獻作者聯(lián)系后補充，若最終不能完善的文獻予以排除。

1.5 統(tǒng)計學處理

應用RevMan 5.3 軟件進行Meta 分析。運用卡方檢驗評估異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%表示各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應模型分析；若P＜0.1，I2≥50%表示各研究間的異質(zhì)性差異顯著，選用隨機效應模型分析。2 種方法均以95%作為可信區(qū)間（confidence interval，CI）。Meta 分析的結果以森林圖表示，對納入≥10 篇文獻的結局指標用漏斗圖分析是否存在發(fā)表偏倚。對于所有研究采用敏感性分析處理，討論所得結果的穩(wěn)定性。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

共檢索到相關文獻235 篇，根據(jù)納入與排除標準，最終納入15 篇文獻［10，11，15-27］，所有文獻為中文文獻。文獻檢索流程見圖1。

2.2 文獻的基本特征

根據(jù)納排標準，本篇文章最終納入15 篇文獻，納入文獻基本特征見表1。

圖1 文獻檢索流程Fig 1 Document retrieval process

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

15 篇 文 獻 中，2 個 報 告 了 樣 本 量 估 算［21，24］；2 個報告提及隨機方案的隱蔽［15，21］，8 個研究報告采用隨機數(shù)字表法［15，16，18，19，21，23，25，27］，其余文獻僅提及隨機；3篇文獻報告了盲法［15，21，24］；7 篇文獻報告了通過倫理審 查 且 簽 署 了 知 情 同 意 書［15，18-23］；2 個 報 告 了 隨 訪［15，27］；4 個報告了不良反應［15，18，24，26］，其他研究均不確定。有1 篇文獻存在選擇性報告情況［16］。在ICU 治療時，由于患者意識不佳，且操作者為護理人員，未實施盲法對研究結果的影響較小，因而在實施偏倚中均為低風險。納入研究的偏倚情況見圖2。

2.4 臨床療效分析

2.4.1 28 d 病 死 率 共 納 入7 項 研 究［10，11，16，15，22，23，27］進行了28d 病死率評價，各研究間無統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.69，I2= 0%），采用固定效應模式進行Meta分析，結果顯示RR=0.64，95%CI（0.42，0.99），P=0.04，差異有統(tǒng)計學意義，表明宣肺通腑方藥可明顯降低病死率，見圖3。

表1 納入文獻基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literatures

2.4.2 APACHEⅡ共 納 入11 項 研 究［10，11，16-18，21-23，24-26］進行 APACHEⅡ評價，各研究間有統(tǒng)計學異質(zhì)性（P＜0.000 01，I2=92%），據(jù)此采用隨機效應模式進行Meta 分析。結果顯示SMD=?0.90，95%CI（?1.49，?0.31），P=0.000 3，差異有統(tǒng)計學意義，表明宣肺通腑類方藥可明顯減少APACHE Ⅱ積分。見圖4。

圖2 納入文獻偏倚情況Fig 2 Bias of included literature

圖3 28d 病死率森林圖Fig 3 Forest plot of 28-day case fatality rate

圖4 APACHEⅡ森林圖Fig 4 Forest plot of APACHEⅡ

2.4.3 IL-6 共 納 入6 項 研 究［15，18，20，22，23，25］對 患 者 進行了IL-6 的評價，各研究間統(tǒng)計學異質(zhì)性較大（P＜0.000 01，I2 =84%），觀 察 森 林 圖，發(fā) 現(xiàn) 陳 山等［18］95%CI 與其他研究重疊較少，去除后剩余研究無明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性（P=0.57，I2=0%），采用固定效應模式進行Meta 分析。結果顯示SMD=?0.36，95%CI（?0.62，?0.1），P=0.007，差異有統(tǒng)計學意義，表明宣肺通腑類方藥可明顯降低IL-6，見圖5。

2.4.4 IL-10 共納入3 項研究［15，16，22］對患者進行了IL-10 的評價，表明宣肺通腑類方藥可明顯升高血清IL-10，改 善 免 疫 抑 制。其 中 瞿 星 光 等［15］、沈青［16］、馮博［22］均表明宣肺通腑類方藥可提高IL-10，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

圖5 IL?6 森林圖Fig 5 Forest plot of IL-6

2.4.5 胃腸道功能 3 項研究報告了胃腸功能，因結局指標不同，只能行定性評價，3 項研究表明宣肺通腑類中藥可改善胃腸道功能。其中奚耀等［19］報道了宣肺通腑類中藥可降低DAO、D-Lac 水平。戴林峰等［20］報道了宣肺通腑中藥聯(lián)合組可明顯改善腹內(nèi)壓。林進團［23報道了宣肺通腑類中藥可改善胃排空試驗、降低腹腔內(nèi)壓力、升高胃液pH 值。

2.5 安全性分析

4 項研究［16，18，25，26］報告了胃腸道不良反應，對其進行Meta 分析，統(tǒng)計學檢驗無異質(zhì)性（P=0.62，I2=0%），采用固定效應模式對其進行Meta 分析，Meta分析結果無統(tǒng)計學差異性［RR=0.84，95%CI（0.36，1.93），P=0.68］，表明宣肺通腑類中藥可減少胃腸道不良反應，但相對西醫(yī)常規(guī)治療無統(tǒng)計學差異，見圖6。

圖6 不良反應森林圖Fig 6 Forest plot of adverse reactions

2.6 發(fā)表偏倚與敏感性分析

將納入文獻數(shù)≥10 個的APACHEⅡ進行發(fā)表偏倚評估。從漏斗圖可以看出，以垂線為中心線，左右兩側(cè)研究呈偏態(tài)分布分布，因此納入文獻可能存在發(fā)表偏倚，有可能是納入文獻質(zhì)量偏低或存在陰性結果或者記錄不全等，見APACHE Ⅱ漏斗圖7。

圖7 APACHEⅡ漏斗圖Fig 7 Diagram of APACHEⅡ

對Meta 分析中各結局指標采用敏感性性分析，通過逐一剔除研究觀察結局指標是否變化。結果顯示各結局指標相對穩(wěn)定（除外28 d 病死率），Meta分析結果基本可靠。

3 討論

胃腸道損傷為膿毒癥常見并發(fā)癥，涉及腸動力功能障礙、免疫炎性失衡等多種機制。膿毒癥機體中，IL-6 與IL-10 為重要的促炎與抑炎因子，且IL-10 抗炎因子會抑制IL-6 等促炎細胞因子的分泌。IL-6 與IL-10 之間保持平衡是機體維持免疫穩(wěn)態(tài)重要條件［28］。28 d 病死率是反映藥物療效最重要的客觀指標，APACHEⅡ評分被認為是危重癥患者的經(jīng)典評價指標，其分值越高，患者病死率越高。

“肺氣郁閉，腸腑不通，痰熱毒邪互結”為膿毒癥的核心病機，“肺腸毒閉”與膿毒癥“細胞因子失衡，免疫反應紊亂”相類似。“肺腸毒閉”可使肺腸氣機紊亂，促使“痰、熱、毒邪”產(chǎn)生，即因胃腸道損傷引起機體細胞因子網(wǎng)絡失衡、免疫系統(tǒng)紊亂［29，30］。因此本研究以宣肺通腑類中藥，觀察其對上述指標的干預作用，闡述其治療膿毒癥的有效性與安全性。

本研究所用方藥以宣白承氣湯、涼膈散、升降散類中藥為主，以大黃、芒硝、厚樸等泄下通便，排出毒邪，使得胃腸通降有度，通而降之，中下焦運轉(zhuǎn)正常，肺之氣機可肅降有道，有助于胃腸通降；以杏仁、麻黃、連翹、蟬蛻類宣降肺氣、化痰泄熱，提壺揭蓋，肺臟宣降有常，有助于胃腸通降有序。宣肺法與通腑法二者合用，可使機體上下焦氣機保持通暢，“右行有道”，恢復胃腸功能。

本研究結果表明宣肺通腑法可改善胃腸功能，減少胃腸道損傷，調(diào)節(jié)IL-6 與IL-10 失衡，繼而降低膿毒癥患者病死率，降低APACHEⅡ積分；同時本實驗也進一步證實“肺氣郁閉，腸腑不通，痰熱毒邪互結”與“炎性因子失衡、免疫系統(tǒng)紊亂”相類似，調(diào)節(jié)機體免疫、炎性反應可能是宣肺通腑類方藥治療膿毒癥，改善胃腸道損傷的重要機制。

膿毒癥患者處于昏迷狀態(tài)等情況使得研究記錄不完整，可能是造成此次納入不良反應較少，影響宣肺通腑方藥治療膿毒癥安全性不足的原因。在降低APACHEⅡ積分方面，由于初始APACHEⅡ積分差距較大以及用藥差異等因素可能是造成異質(zhì)性大的主要原因，因此希望以后此類的RCT 研究能夠形成比較統(tǒng)一、規(guī)范的研究方案。宣肺通腑類方藥可明顯降低28 d 病死率，但是在進行敏感性分析時出現(xiàn)結局指標波動較大影響本指標結果穩(wěn)定性，可能是因為朱之青等［10］研究中的實驗組陽性結果權重較大導致的單一試驗影響指標結果，因此對于28 d 病死率需要更多RCT 試驗進一步觀察。建議在今后的中醫(yī)藥研究中設計標準的RCT 方案，為臨床治療提供更準確的詢證醫(yī)學證據(jù)。