李放 王國蓉 高麗 呂冠燕 張媛媛 郭玲△

（1.四川省腫瘤醫(yī)院/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院特需/I期病區(qū)，四川 成都 610041；2.天津醫(yī)院肛腸外科，天津 300211；3.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041）

紫杉醇（Paclitaxel，PTX）是臨床治療乳腺癌、卵巢癌腫瘤等的常用藥物[1]，在靜脈輸注過程中，若滲漏到血管外，易引起紫杉醇外滲性損傷[2]，臨床表現(xiàn)為局部組織炎癥反應(yīng)[3]、疼痛、靜脈炎[4]、感染、壞死[5]等。目前，針對紫杉醇外滲，臨床指南通常采用兩種措施：（1）相應(yīng)解毒劑[6]：《歐洲腫瘤護理協(xié)會藥物外滲指南》推薦透明質(zhì)酸加無菌用水皮下注射，降低紫杉醇類藥物外滲導(dǎo)致的組織壞死，但有待更多證據(jù)支持。（2）局部封閉[7]：采用生理鹽水或地塞米松+2%利多卡因皮下環(huán)形封閉注射。但封閉液的選擇和使用量國內(nèi)外沒有明確、統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。本研究選取健康新西蘭大白兔皮下注射紫杉醇建立紫杉醇外滲模型，采用常用的生理鹽水、地塞米松+2%利多卡因進行環(huán)紫杉醇注射點注射處理，觀察不同處理方法下，紫杉醇外滲性損傷結(jié)局隨時間的變化，從而制定個體化紫杉醇外滲性損傷治療方案。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動物

選取新西蘭大白兔30只，雌雄不限，每只體重2.0-2.5 kg。

1.1.2 藥物與試劑

75%酒精；利多卡因注射液（國藥準(zhǔn)字H14024045，20 ml: 400 mg），pH值7.2-7.7；地塞米松注射液（國藥準(zhǔn)字H12020514，1 ml: 2.5 mg）；生理鹽水；紫杉醇注射液（國藥準(zhǔn)字H20093882，5 ml: 30 mg），pH值3.0-5.0。

1.2 方法

1.2.1 紫杉醇外滲性損傷動物模型建立

分別于每只新西蘭大白兔左側(cè)肋腹部前端、后端及右側(cè)肋腹部前端、后端各選取1個注射點。以此為圓心，在直徑約30 mm范圍內(nèi)備皮、消毒后皮下注射紫杉醇注射液1 ml，建立外滲模型[8]。

1.2.2 藥物處理及樣品采集

紫杉醇外滲性損傷動物模型建立5 min后，每只新西蘭大白兔的紫杉醇注射點距離5 mm處環(huán)形注射不同藥物封閉處理，注射方案如表1所示。于模型給藥處理后時間點Day1、Day3、Day7、Day14、Day21，分別處死6只新西蘭大白兔，以紫杉醇注射點為中心切取直徑為25 mm半球形皮膚組織。

表1 每只新西蘭大白兔的紫杉醇注射點的封閉處理方案

1.2.3 樣品處理及數(shù)據(jù)分析

皮膚組織樣品常規(guī)病理制片、HE染色。在倒置顯微鏡下明場觀察、記錄皮膚組織的炎細胞浸潤、皮下組織壞死、毛細血管增生程度。每個項目為4個等級[9]：―（無）、＋（輕微）、＋＋（中度）、＋＋＋（重度），由專業(yè)病理科醫(yī)師采用盲法進行評估。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS25.0軟件進行分析，計量資料采用單樣本Kolmogorov-Smirnov法檢驗各組數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)性，正態(tài)分布資料采用以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗。非正態(tài)分布資料采用M（P25~P75）表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎細胞浸潤程度比較

從起始時間點Day1開始，各組動物皮膚樣本均出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為明顯的炎細胞浸潤現(xiàn)象。在Day7、Day14和Day21的3個時間點，與自然觀察組和生理鹽水組相比，低劑量DXMS+LDC組和高劑量DXMS+LDC組的炎細胞浸潤現(xiàn)象明顯降低，且高劑量DXMS+LDC組的作用更為明顯。

2.2 皮下組織壞死程度比較

從Day3時間點開始，自然觀察組皮下組織開始持續(xù)出現(xiàn)壞死，主要表現(xiàn)為皮下組織結(jié)構(gòu)不完整，真皮組織與皮下組織間隙疏松、增大。生理鹽水組從Day7時間點開始出現(xiàn)不同程度的皮下組織壞死；低劑量DXMS+LDC組和高劑量DXMS+LDC組在Day1時間點出現(xiàn)輕微皮下組織壞死現(xiàn)象，但后續(xù)時間點均明顯改善。

2.3 毛細血管增生程度比較

從Day3時間點開始，除自然觀察組外，各組都出現(xiàn)不同程度的毛細血管增生現(xiàn)象。從Day7時間點起，生理鹽水組皮下組織壞死較為顯著，毛細血管增生水平不高；而低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組均出現(xiàn)較為明顯的毛細血管增生現(xiàn)象。Day21時間點，高劑量DXMS+LDC組毛細血管增生現(xiàn)象最為顯著，真皮組織與皮下組織可見多個細血管，血管內(nèi)紅細胞形態(tài)完整，見圖1。

3 討論

3.1 高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液可作為處理紫杉醇外滲性損傷首選方案

Day1時間點，低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組出現(xiàn)皮下組織壞死現(xiàn)象，說明地塞米松+2%利多卡因+生理鹽水封閉液可引起組織一定程度的應(yīng)激反應(yīng)；Day3時間點，高劑量DXMS+LDC組炎細胞浸潤與皮下組織壞死程度與其他組相比處于最低水平，這與地塞米松屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，可抑制炎細胞聚集有關(guān)[10,11]；且與利多卡因可減弱受損組織周圍神經(jīng)反射、減輕疼痛等不良反應(yīng)有關(guān)[12]。

Day14至Day21時間點，低劑量DXMS+LDC組、高劑量DXMS+LDC組出現(xiàn)顯著的毛細血管增生現(xiàn)象，并且Day21時間點，高劑量DXMS+LDC組真皮組織與皮下組織可見多個毛細血管，通過局部注射地塞米松和利多卡因明顯改變受損組織缺血缺氧狀態(tài)、降低血管脆性、擴張受損皮膚血管、改善受損皮膚周圍的血液供應(yīng)，進而促進受損組織的功能修復(fù)。因此，高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液雖然在紫杉醇外滲性損傷發(fā)生早期會引起組織一定程度的應(yīng)激反應(yīng)，但因抗炎、促進組織修復(fù)的功能，可有效減輕紫杉醇外滲對皮膚組織造成的損傷。

3.2 生理鹽水作為封閉液處理紫杉醇外滲性損傷療效不佳

生理鹽水本身具有稀釋作用，在一定程度上減輕了化療藥物的副反應(yīng)，在Day1至Day7時間點，生理鹽水組的炎細胞浸潤程度低于其他組。但生理鹽水稀釋作用有限，在Day14時間點，生理鹽水組炎細胞浸潤程度明顯高于其他組，病理組織切片可見皮下組織內(nèi)血管周圍大量炎細胞聚集、浸潤，說明生理鹽水不僅引起組織產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，而且影響組織修復(fù)能力。因此，單獨使用生理鹽水作為封閉液不能有效減輕紫杉醇外滲對皮膚組織造成的損傷。

3.3 未及時處理的紫杉醇外滲性損傷，處理前需對損傷皮膚進行再次評估

自然觀察組在Day3時間點，皮下組織壞死程度高于其他組，病理組織切片可見皮下組織結(jié)構(gòu)不完整，真皮組織與皮下組織間隙疏松、變大。在Day21時間點，自然觀察組炎細胞浸潤程度、皮下組織壞死程度均處于最低水平，這可能與紫杉醇外滲性損傷的程度輕，機體自身有一定的組織修復(fù)能力，經(jīng)過較長時間后組織的炎癥反應(yīng)自行消退有關(guān)。

但Day21時間點，自然觀察組毛細血管增生程度最低，說明組織修復(fù)能力有限，需要給予一定的輔助藥物，促進其修復(fù)。因此，對于未及時處理的紫杉醇外滲性損傷，應(yīng)先評估皮膚損傷發(fā)生的時間、外滲量及損傷程度，如果紫杉醇外滲性損傷發(fā)生時間超過3天、外滲范圍小，皮膚損傷程度輕，可以暫不使用任何封閉液，密切觀察皮膚情況。

綜上所述，高劑量地塞米松+2%利多卡因封閉液，可以明顯促進組織修復(fù)，減輕紫杉醇外滲對皮膚造成的損傷。對于未及時處理的紫杉醇外滲性損傷，應(yīng)根據(jù)紫杉醇外滲性損傷發(fā)生時間、外滲量及損傷程度再次評估是否有必要行局部封閉。本研究對不同性質(zhì)化療藥物、外滲量、外滲部位和外滲范圍未做更多層面、多維度的研究，接下來需要圍繞該方面做進一步研究。