孟泳，王璐璐

(河南省中醫(yī)院 呼吸科，河南 鄭州 450002)

社區(qū)獲得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)作為常見的致死性呼吸系統(tǒng)疾病，常常能夠?qū)е掠谢A(chǔ)疾病的患者死亡[1]。白介素-1β(interleukin-1beta，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等為代表的CAP新型生物標(biāo)志物，能夠反映疾病狀態(tài)，監(jiān)測治療效果，評估預(yù)后[2]。炎癥因子變化情況與抗菌療效并不完全平行，需聯(lián)合其他評分工具對CAP進(jìn)行病情及預(yù)后評估。在臨床中，臨床肺部感染評分(clinical pulmonary infection score，CPIS)、肺炎嚴(yán)重指數(shù)評分(pneumonia severity index，PSI)應(yīng)用普遍，能夠有效判斷CAP患者病情嚴(yán)重程度及預(yù)后[3-4]。近年來，隨著慢性病患者數(shù)量的增加及各種細(xì)菌耐藥率的上升，CAP病原菌來源越來越難以分辨。現(xiàn)階段，西醫(yī)治療多為依賴于不斷更新?lián)Q代的抗生素經(jīng)驗(yàn)治療，但受病原學(xué)檢測時(shí)間的限制，經(jīng)驗(yàn)治療并不能于治療初始階段完成針對性或全面的覆蓋治療策略，且單純經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療往往無法達(dá)到預(yù)期療效，故仍需進(jìn)一步探索CAP的有效補(bǔ)充治療手段[5-6]。CAP的免疫發(fā)病機(jī)制仍未闡釋完全，作為能夠反映機(jī)體免疫功能的T淋巴細(xì)胞亞群，在肺炎免疫失衡的病理過程中，一直是基礎(chǔ)和臨床研究的熱點(diǎn)[7-8]。

中醫(yī)藥治療成人社區(qū)獲得性肺炎痰熱壅肺證研究居多[9]，故本文立足于此，以疏風(fēng)解表、清肺化痰為治療原則，制成桑杏清肺湯。前期研究證實(shí)桑杏清肺湯可有效降低患者血清炎癥因子水平，并影響IgA、IgM、IgG的表達(dá)[10-11]。本研究旨在通過探討桑杏清肺湯對CAP的臨床療效，并對其炎癥及T淋巴細(xì)胞亞群方面的作用機(jī)制行進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019年9—12月就診于河南省中醫(yī)院肺病科的60例痰熱壅肺型CAP患者。采用回顧性隊(duì)列研究法將患者分為觀察組和對照組，每組30例。觀察組與對照組患者的性別、年齡、CPIS比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究已通過河南省中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) (1)符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡18～65歲；(3)CPSI評分[13]70～130分；(4)簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)重癥肺炎；(2)合并嚴(yán)重心、腦、肝、腎等疾??；(3)病原微生物為真菌；(4)哺乳期或妊娠期婦女；(5)對研究所用藥品過敏；(6)既往有自身免疫系統(tǒng)疾病。

1.3 治療方法

1.3.1對照組 接受常規(guī)西藥治療。靜脈滴注左氧氟沙星注射液(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H9139294)，每次0.6 g，每天1次，治療10 d。

1.3.2觀察組 在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合桑杏清肺湯治療。聯(lián)合桑杏清肺湯由河南省中醫(yī)院藥劑科提供，組方：桑白皮15 g，杏仁12 g，連翹12 g，石膏30 g，魚腥草20 g，黃芩10 g，梔子12 g，瓜蔞15 g，浙貝15 g，桔梗12 g，玄參15 g，知母10 g，生姜3片，大棗3枚，陳皮10 g，甘草6 g。每日1劑，每劑200 mL，治療10 d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1治療效果 療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈，即癥狀、體征等基本消失，證候積分較前減少≥95%；顯效，即癥狀、體征等較前明顯改善，證候積分減少≥70%；有效，即癥狀、體征等較前均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少≥30%；無效，即癥狀、體征等較前無明顯改善，甚至較前加重，證候積分減少不足30%?？傆行Оㄈ?、有效、顯效。

1.4.2中醫(yī)證候積分 于治療前及接受治療第10天時(shí)記錄患者發(fā)熱、咳嗽、黃痰、胸痛、口渴癥狀。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[14]制定量化標(biāo)準(zhǔn)，按無、輕、中、重度分別計(jì)0、2、4、6分。體溫檢測方式：固定于7時(shí)、11時(shí)、16時(shí)及19時(shí)測量腋下溫度，取4次體溫中的最高值。

1.4.3確認(rèn)致病菌 囑患者清晨漱口后，取第一口深部痰進(jìn)行痰培養(yǎng)，連續(xù)送檢3次后確認(rèn)致病菌。

1.4.4血清炎性因子 記錄治療前和治療第10天采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法檢測血清IL-1β、CRP指標(biāo)變化。

1.4.5T淋巴細(xì)胞亞群 由醫(yī)院檢驗(yàn)科通過流式細(xì)胞儀檢驗(yàn)CD4+、CD8+水平，分別于治療前、治療第10天記錄。

1.4.6結(jié)局指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)治療10 d后兩組患者出院率。

2 結(jié)果

2.1 治療效果對照組痊愈6例，顯效10例，有效6例，無效8例，總有效率為73.33%(22/30)；觀察組痊愈12例，顯效10例，有效7例，無效1例，總有效率為96.67%(29/30)。觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.026)。

2.2 中醫(yī)癥狀積分兩組治療前發(fā)熱、咳嗽、黃痰、胸痛、口渴積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組治療后發(fā)熱、咳嗽、黃痰、胸痛、口渴積分高于對照組(P<0.05)。對照組治療后發(fā)熱、咳嗽、黃痰、胸痛、口渴積分高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組咳嗽、黃痰、口渴積分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組發(fā)熱、胸痛癥候積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較

2.3 病原體構(gòu)成觀察組血清檢出支原體1株，呼吸道合胞病毒1例；共有18例(60.00%)患者痰中培養(yǎng)出致病菌，其中肺炎鏈球菌8例，肺炎克雷伯菌5例，流感嗜血桿菌3例，金黃色葡萄球菌2例。對照組有16例(53.33%)患者痰中培養(yǎng)出致病菌，其中肺炎鏈球菌7例，肺炎克雷伯菌2例，銅綠假單胞菌3例，表皮葡萄球菌3例，嗜麥芽假單胞菌1例。兩組患者痰液致病菌檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.271，P=0.602)。治療后，觀察組痰致病菌轉(zhuǎn)陰率為88.89%(16/18)，對照組痰致病菌轉(zhuǎn)陰率為50.00%(8/16)，觀察組痰致病菌轉(zhuǎn)陰率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023)。

2.4 血清炎性因子水平治療前兩組血清IL-1β、TNF-α水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后觀察組和對照組血清IL-1β、TNF-α水平低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組血清IL-1β、TNF-α水平低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血清IL-1β、TNF-α水平比較

2.5 T淋巴細(xì)胞亞群水平比較治療前，兩組CD3+、CD3+CD4+CD8-、CD3+CD4-CD8+及CD4 +/CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組、對照組CD3+、CD3+CD4+CD8-、CD3+CD4-CD8+及CD4+/CD8+均高于治療前水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后觀察組CD3+、CD3+CD4+CD8-及CD4+/CD8+高于對照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群水平比較(%)

2.6 出院達(dá)標(biāo)率觀察組出院達(dá)標(biāo)率為96.67%(29/30)，對照組出院達(dá)標(biāo)率為70.00%(21/30)，觀察組出院達(dá)標(biāo)率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.680，P=0.006)。

3 討論

感染性疾病中社區(qū)獲得性肺炎是導(dǎo)致患者入院和死亡的主要原因之一，病原體復(fù)雜多樣且診斷不明[15]。因此，病原菌菌種的確定對該病的特異性治療至關(guān)重要，且是預(yù)防細(xì)菌耐藥性增強(qiáng)的重要指標(biāo)?；鶎俞t(yī)院CAP患者常見的致病菌為肺炎支原體、肺炎鏈球菌、肺炎克雷伯菌；住院患者以肺炎支原體、肺炎克雷伯桿菌、甲型流感病毒等是主要的感染原；兒童以病毒為主要病原體；成人非典型CAP患者病原體則為支原體[16-21]。

本研究所檢出病原體基本符合上述病原學(xué)分布，且選取西醫(yī)對照組抗生素左氧氟沙星為指南倡導(dǎo)用藥。結(jié)果顯示，桑杏清肺湯聯(lián)合左氧氟沙星治療CAP可在兩組病原體檢出率無明顯差異的情況下提高轉(zhuǎn)陰率，取得較好療效。

在CAP病理變化初期，病原體可誘發(fā)氣道及全身炎癥反應(yīng)，產(chǎn)生大量炎癥因子入血，其中血清IL-1β、TNF-α作為炎癥早期升高的促炎因子，可反映炎癥狀態(tài)和病情嚴(yán)重程度，并有效監(jiān)測抗感染治療效果[22-24]。

其結(jié)合本研究結(jié)果顯示，治療組于治療后可有效降低IL-1β、TNF-α的表達(dá)，提示桑杏清肺湯可增強(qiáng)機(jī)體的抗炎能力，減輕病情的嚴(yán)重程度。在炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中，外周血T淋巴細(xì)胞不斷激活與分化失衡，進(jìn)一步加重細(xì)胞免疫功能的紊亂，作為T細(xì)胞亞群中各具功能的T淋巴細(xì)胞，CD3+、CD4+和CD8+細(xì)胞共同維持免疫穩(wěn)態(tài)[25]。其中CD3+代表外周血中總的成熟的T細(xì)胞，CD4+細(xì)胞代表T輔助細(xì)胞，CD8細(xì)胞則是抑制性T細(xì)胞的代表。在炎癥發(fā)生發(fā)展過程中，通過分泌的淋巴因子，CD4+細(xì)胞可起到擴(kuò)大炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)免疫應(yīng)答的作用。CD8+細(xì)胞不僅能夠直接清除病原體，保護(hù)機(jī)體免受其二次打擊[26-27]，還可通過相關(guān)細(xì)胞因子對過敏原誘導(dǎo)的氣道高反應(yīng)以及IgE介導(dǎo)的氣道嗜酸性粒細(xì)胞浸潤產(chǎn)生調(diào)節(jié)和抑制性保護(hù)作用[28-29]。過度炎性反應(yīng)常伴有免疫功能失衡，從而使CAP進(jìn)一步發(fā)展，由開始的發(fā)熱、咳嗽、黃痰演變?yōu)樾貝?、氣喘，甚至呼吸衰竭[30-31]。因此，如何減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)整宿主高炎癥狀態(tài)下的免疫失衡成為臨床治療CAP的新方向。本研究中，兩組CD3+、CD3+CD4+CD8-及CD4+/CD8+水平均較治療前明顯升高，CD3+CD4-CD8+水平則顯著下降，反映肺炎過程中機(jī)體處于細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)。治療組CD3+、CD3+CD4+CD8-及CD4+/CD8+水平于治療后顯著上升，提示治療后細(xì)胞免疫功能紊亂情況明顯改善，說明桑杏清肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療可在一定程度上上調(diào)細(xì)胞免疫水平，調(diào)節(jié)免疫失衡狀態(tài)。

肺炎屬中醫(yī)學(xué)的“咳嗽”、“風(fēng)溫肺熱病”等范疇，《景岳全書》中認(rèn)為咳嗽多關(guān)于肺，臨床上以風(fēng)熱犯肺或外邪郁久化熱而成的痰熱壅肺證型多見，其病機(jī)多因風(fēng)熱之邪侵襲機(jī)體，或外邪久郁化熱，從而蒸津煉液而成痰熱壅肺之證，又或因?yàn)榛颊咚伢w痰濕，郁久化熱，使痰熱互結(jié)，壅塞氣道，肺氣宣降失職而致咳嗽。余學(xué)慶等[32]通過肺炎證型文獻(xiàn)檢索總結(jié)，指出痰熱壅肺是肺炎的主要病機(jī)。痰熱最易傷肺陰，故臨床癥狀以肺熱引起的發(fā)熱、咳嗽、黃痰為主要表現(xiàn)，肺熱傷絡(luò)，據(jù)其嚴(yán)重程度可伴或不伴胸痛；熱邪傷肺又易損傷陰津，故可見口渴癥狀。桑杏清肺湯是臨床經(jīng)驗(yàn)方，方中桑白皮、黃芩、石膏清肺化痰，瀉肺平喘，魚腥草、瓜蔞、浙貝清解肺熱，杏仁止咳平喘，桔梗宣發(fā)肺氣之郁閉，梔子清熱瀉火解毒，連翹疏風(fēng)散邪，玄參、知母重在滋陰養(yǎng)肺，陳皮疏理肺氣兼以化痰，甘草調(diào)和諸藥。本方治以清肺化痰，肅肺止咳，同時(shí)兼顧肺陰。前期研究顯示本方可有效降低痰熱壅肺證社區(qū)獲得性肺炎患者的血清炎癥因子水平，并改善IgA、IgM、IgG表達(dá)[11-12]。本研究結(jié)果表明，桑杏清肺湯可有效改善患者黃痰、口渴的癥狀，起到清熱祛痰，兼護(hù)陰津的作用。

CPIS、PSI評分是反映CAP嚴(yán)重程度，并提示抗生素用藥進(jìn)程的評分。本研究同時(shí)結(jié)合了指南中出院的指征，擬定了出院達(dá)標(biāo)率共同作為療效評價(jià)的一部分。結(jié)果顯示，桑杏清肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能夠有效提高臨床總有效率，降低疾病嚴(yán)重程度，提高出院達(dá)標(biāo)率。

綜上，桑杏清肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療痰熱壅肺型社區(qū)獲得性肺炎臨床療效顯著，可通過降低炎癥因子水平減輕炎癥反應(yīng)，同時(shí)可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫失衡狀態(tài)，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，可用于臨床推廣。