周 鶴，裘淼涵，范 鵬，趙惟超，李 晶，李 毅

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽(yáng) 110016

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary interventions，PPCI)是治療急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效策略之一。AMI患者常常同時(shí)合并多個(gè)缺血和出血的高危因素[1-3]，如高齡、糖尿病、腎功能不全等，使臨床醫(yī)師難以抉擇PPCI圍術(shù)期的抗凝策略。普通肝素的劑量與抗凝強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間不成比例，還可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床應(yīng)用存在一定的局限性。新型抗凝藥物比伐蘆定作為普通肝素的替代方案，能夠減少PPCI患者的出血事件，改善臨床預(yù)后[4]。MATRIX和HORIZON-AMI研究結(jié)果表明，對(duì)于接受PPCI治療的AMI患者，圍術(shù)期應(yīng)用比伐蘆定可以減少術(shù)后30 d內(nèi)的全因死亡和出血事件，但會(huì)增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。但在上述兩項(xiàng)研究中，比伐蘆定組患者的急性支架內(nèi)血栓多發(fā)生于術(shù)后4 h，這可能與P2Y12藥物起效延遲，且PPCI術(shù)后過(guò)早停用抗凝藥物造成了抗凝治療空窗期有關(guān)。2019年中國(guó)急性ST段抬高型心梗死診斷和治療指南推薦，對(duì)于接受PPCI的AMI患者，采用延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定，以避免急性支架內(nèi)血栓形成[7]。本研究旨在探究真實(shí)世界圍術(shù)期延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定對(duì)接受PPCI的AMI患者的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 將北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2016年3月至2019年3月收治的1 795例接受PPCI的AMI患者納入研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：因AMI入院且接受急診PPCI；患者及其家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前72 h內(nèi)應(yīng)用過(guò)溶栓藥物；PPCI術(shù)中或術(shù)后同時(shí)應(yīng)用肝素和比伐蘆定；30 d內(nèi)接受有計(jì)劃的分次PCI。根據(jù)圍術(shù)期抗凝策略不同，將患者分入肝素組(n=1 407)和比伐蘆定組(n=388)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 給藥方法 肝素組：冠狀動(dòng)脈造影前靜脈注射5 000 U肝素鈉，PCI術(shù)前補(bǔ)充至100 U/kg；若術(shù)程>1 h，每小時(shí)追加1 000 U；若活化凝血時(shí)間<225 s，給予肝素鈉20 U/kg靜脈推注。比伐蘆定組：PCI術(shù)前靜脈推注負(fù)荷劑量0.75 mg/kg，然后以1.75 mg/(kg·h)的速度持續(xù)泵注；若活化凝血時(shí)間<225 s，追加比伐蘆定0.30 mg/kg靜脈推注；比伐蘆定最長(zhǎng)應(yīng)用時(shí)間為4 h[從1.75 mg/(kg·h)劑量開(kāi)始計(jì)算時(shí)間]。

1.3 觀察指標(biāo) 對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后30 d的電話隨訪。比較兩組患者的一般資料，冠狀動(dòng)脈造影及PPCI相關(guān)資料，PPCI術(shù)后30 d終點(diǎn)事件發(fā)生情況。主要終點(diǎn)為PPCI術(shù)后30 d內(nèi)的全因死亡和/或出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定義的主要出血(BARC 2～5型)[8]。次要終點(diǎn)為PPCI術(shù)后30 d的全因死亡、BARC 2～5型出血、心肌梗死、肯定/極可能的支架內(nèi)血栓。心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[9]；支架內(nèi)血栓定義參考文獻(xiàn)[10]。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 傾向性評(píng)分匹配前，比伐蘆定組患者的年齡、既往腦卒中比例、CRUSADE評(píng)分均大于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；傾向性評(píng)分匹配后，兩組患者一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI相關(guān)資料比較 傾向性評(píng)分匹配前，肝素組患者的閉塞病變比例、支架直徑均大于比伐蘆定組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；傾向性評(píng)分匹配后，兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI相關(guān)資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI相關(guān)資料比較/例(百分率/%)

2.3 兩組患者PCI術(shù)后30 d終點(diǎn)事件比較 傾向性評(píng)分匹配前，兩組患者PCI術(shù)后30 d終點(diǎn)事件比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；傾向性評(píng)分匹配后，比伐蘆定組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3和圖1。

表3 兩組患者PCI術(shù)后30 d終點(diǎn)事件比較/例(百分率/%)

圖1 兩組患者PCI術(shù)后30 d復(fù)合終點(diǎn)事件Kaplan-Meier曲線(a.傾向性評(píng)分匹配前；b.傾向性評(píng)分匹配后)

3 討論

在臨床工作中，既要給予AMI患者PPCI圍術(shù)期抗凝治療以抗缺血，又要規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn)，從而得到最大的臨床凈獲益。本研究是一項(xiàng)在真實(shí)世界中比較肝素和比伐蘆定安全性和有效性的單中心回顧性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：(1)在臨床決策中，醫(yī)師更傾向于在出血高危患者人群中應(yīng)用比伐蘆定抗凝；(2)傾向性評(píng)分匹配后，比伐蘆定組患者PPCI術(shù)后30 d復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

AMI患者PPCI圍術(shù)期延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定是否安全、是否可以降低急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)是近年來(lái)的爭(zhēng)論焦點(diǎn)。EUROMAX和HORIZON-AMI研究表明，比伐蘆定組患者的出血和死亡風(fēng)險(xiǎn)低于肝素組，但急性支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)上升，這可能限制了比伐蘆定的臨床應(yīng)用[6]。但在國(guó)內(nèi)進(jìn)行的BRIGHT研究結(jié)果卻顯示，肝素組和延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定組的支架內(nèi)血栓發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定減少了出血事件[4]。在MATRIX研究中，高劑量延時(shí)注射比伐蘆定支架內(nèi)血栓發(fā)生率低于低劑量組；同時(shí)，與肝素比較，比伐蘆定會(huì)顯著減少全因死亡和心血管死亡，并降低30 d大出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5]。急性支架內(nèi)血栓主要發(fā)生在術(shù)后4 h之內(nèi)，考慮可能與比伐蘆定的應(yīng)用方法有關(guān)。比伐蘆定的半衰期僅為25 min左右，而在AMI患者中，P2Y12受體抑制劑一般要在術(shù)后6～8 h才能獲得最大的血小板抑制效果[11-12]，如果術(shù)后立即停用比伐蘆定，則可能會(huì)出現(xiàn)抗凝空窗期，使患者處于危險(xiǎn)的高凝狀態(tài)。

本研究結(jié)果顯示：比伐蘆定組患者的年齡、既往腦卒中比例、CRUSADE評(píng)分均大于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這表明，比伐蘆定組患者屬于出血、缺血及死亡等不良事件的高危人群[13-14]，這可能與臨床決策者更傾向于將比伐蘆定應(yīng)用于此類(lèi)患者有關(guān)。本研究結(jié)果還顯示：比伐蘆定組復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率低于肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多項(xiàng)研究表明，與肝素比較，比伐蘆定在PCI圍術(shù)期能夠顯著降低出血風(fēng)險(xiǎn)[4,6,15-16]。本研究中，肝素組和比伐蘆定組BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，考慮可能與臨床醫(yī)師將比伐蘆定作為高出血風(fēng)險(xiǎn)人群抗凝治療的首先藥物有關(guān)。與BRIGHT研究[4]不同的是，本研究未觀察到比伐蘆定組出血風(fēng)險(xiǎn)降低；且本研究的BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件發(fā)生率均低于BRIGHT研究[4]?？紤]與本研究樣本量較少有關(guān)。但在本研究中，與肝素組比較，比伐蘆定組BARC 2～5型出血風(fēng)險(xiǎn)減少了66%，BARC 3～5型出血減少了48%，與BRIGHT研究[4]一致。由此可見(jiàn)，在真實(shí)世界中，比伐蘆定延時(shí)足量注射能夠降低接受PPCI的AMI患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。

本研究主要局限性：(1)本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生一定影響；(2)雖然為了減小組間混雜因素的干擾進(jìn)行了傾向性匹配，但仍會(huì)存在一定的潛在偏倚。

綜上所述，與肝素比較，圍術(shù)期延時(shí)足量應(yīng)用比伐蘆定可降低接受PPCI的AMI患者的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床預(yù)后。