李金寶 趙 欣 修慧娟 馬飛燕 李靜宇 謝竺航

（陜西科技大學輕工科學與工程學院，輕化工程國家級實驗教學示范中心，陜西省造紙技術(shù)及特種紙品開發(fā)重點實驗室，陜西西安，710021）

微晶纖維素（MCC）作為一種重要的纖維素類功能材料，具有良好的流動性、成形性、崩解性等性能，且無毒無害、生物相容性好［1］，不與藥物中其他成分反應(yīng)，因此被作為崩解劑［2］、稀釋劑［3］、黏合劑［4］等廣泛應(yīng)用在藥物制劑中，如片劑［5］、顆粒劑［6］、丸劑［7］以及膠囊劑［8］等，是目前制藥行業(yè)中應(yīng)用最廣泛的藥用輔料之一。由于MCC原料及水解工藝的不同，導致不同來源MCC的結(jié)晶度、粒徑、微觀形貌及粉體綜合特性等質(zhì)量指標具有一定的差異［9］，從而影響其片劑應(yīng)用性能，如硬度、脆碎度、崩解度和溶出度。已有的研究表明，在壓片過程中，顆粒的重排及致密化可使顆粒間通過化學鍵相互作用和物理嵌合等作用形成片劑，因此，顆粒大小會影響其壓縮過程［10-11］，最終影響片劑的抗拉強度和溶出度等［12-13］。MCC顆粒結(jié)晶度也會對片劑的硬度產(chǎn)生影響，結(jié)晶度越大，片劑可壓性越好。此外在制藥過程中，MCC添加量、制粒方式等也會影響片劑的質(zhì)量［14］。但MCC本身的質(zhì)量指標與其片劑應(yīng)用性能之間的關(guān)系尚未完全明確。因此，有必要探究兩者之間的相關(guān)性，這對制藥企業(yè)選擇MCC的種類以及生產(chǎn)企業(yè)對MCC的質(zhì)量調(diào)控具有重要意義。

本研究選取5種不同型號的MCC進行分級篩分，并分析其質(zhì)量指標（粒徑和結(jié)晶度）；將篩分后的MCC在同一制藥條件下制成片劑，檢測片劑的硬度、崩解度、溶出度等應(yīng)用性能；并采用多元逐步回歸分析探究MCC質(zhì)量指標和片劑應(yīng)用性能之間的量化關(guān)系。

1 實驗

1.1 原料

實驗原料采用5種不同類型的MCC：PH-101、PH-102、KG-802，購自日本旭化成株式會社；JRS-301，購自德國JRS公司；實驗室自制MCC。乙酰水楊酸（99%）、α-乳糖（分析純）、滑石粉（生化試劑）、酒石酸（分析純），購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。

1.2 MCC的篩分

使用不同目數(shù)標準篩，將原料MCC分別篩分成140～160目、160～200目、200～270目、270～300目和300目以上5種規(guī)格。

1.3 MCC粒徑分析

利用MS-2000型激光粒度分析儀（Mastersizer公司，英國）檢測MCC的粒徑。

1.4 MCC結(jié)晶度分析

采用D8 Advance型X射線衍射儀（XRD，Bruker公司，德國）測定MCC樣品的結(jié)晶度。測試條件：工作電壓40 kV，工作電流40 mA，掃描速度2°/min。MCC樣品結(jié)晶度可按下式計算［15-16］。

式中，CrI為結(jié)晶度指數(shù)，%；I002為002晶面峰的強度，即結(jié)晶區(qū)的衍射強度；Iam為2θ=18°時峰的強度，即無定形區(qū)的衍射強度。

1.5 表面形貌分析

采用FEIQ45型掃描電子顯微鏡（SEM，Thermo Fisher Scientific Inc.，美國）對MCC的微觀形貌進行表征。

1.6 壓片過程

按照表1所示的片劑處方進行配料，每次精確稱量0.2 g（即片劑質(zhì)量為0.2 g），采用YP-1型手搖單沖壓片機（旭郎機械設(shè)備有限公司，中國）進行壓片，片劑樣品置于聚乙烯密封袋中密封備用。

表1 片劑處方Table 1 Tablet prescription

1.7 片劑應(yīng)用性能表征

1.7.1 硬度采用SY-3D片劑四用儀-硬度測試儀（上海黃海藥檢儀器有限公司，中國）檢測片劑的硬度。

1.7.2 崩解度

采用SY-3D型片劑四用儀、依照《中國藥典》四部通則0921（2015版）崩解時限檢查法測定片劑崩解時限。

由此可見，被害人故意做出虛假陳述的行為，一方面會對現(xiàn)有的有限的司法資源造成不必要的浪費，另一方面也使得正在進行的刑事偵查與審判活動受到極大的干擾，使得司法公正的實現(xiàn)更加履步維艱。因此采用科學的思維方法對被害人的陳述進行系統(tǒng)全面的審查是必不可少的,而證偽思維便是這樣的方法。

1.7.3 溶出度

采用SY-3D型片劑四用儀、依照《中國藥典》通則0931（2015版）中的轉(zhuǎn)籃法對片劑溶出度進行測定。利用片劑四用儀制得片劑供試液，再精確稱量2.4 g乙酰水楊酸并使之完全溶解，轉(zhuǎn)移至100 mL容量瓶中進行標定，即得阿司匹林對照液。采用紫外分光光度法，在277 nm處測定樣品吸光度（已排除水解產(chǎn)物水楊酸的影響），通過對照品對照法確定片劑在不同時刻的溶出量，以片劑在溶出介質(zhì)中溶解10 min時樣品的藥物溶出程度為溶出度。

式中，Q為片劑溶出度；A樣為樣品的吸光度；A對為對照液的吸光度。

1.8 數(shù)學模型建立

以MCC粒徑和結(jié)晶度為自變量，片劑硬度、崩解度、溶出度為因變量，通過SPSS 21.0統(tǒng)計軟件，采用多元逐步回歸分析方法進行統(tǒng)計分析，最終建立MCC質(zhì)量指標和片劑應(yīng)用性能之間的數(shù)學模型。

2 結(jié)果與討論

2.1 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度的相關(guān)性

MCC為不規(guī)則的白色微米級多孔顆粒，其本身的特性會對其使用性能產(chǎn)生影響［11，13，17］。為了探究MCC粒徑、結(jié)晶度與片劑硬度之間的相關(guān)性，防止多變量間相互干擾，采用控制變量法，將不同結(jié)晶度（見表2）的5種MCC（PH-101、PH-102、KG-802、JRS301和自制MCC）各自篩分成5個不同的粒徑級別，最終得到粒徑和結(jié)晶度不同的25種MCC樣品。以MCC粒徑及結(jié)晶度為自變量，片劑硬度為因變量，通過SPSS21.0軟件繪制三維散點圖，結(jié)果如圖1所示。從圖1可以看出，MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度之間可能存在線性關(guān)系。

表2不同型號MCC結(jié)晶度Table 2 Crystallinity of different MCCs

圖1 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑硬度的三維散點圖Fig.1 Three-dimensional scatter plot of MCC particle size&crystallinity versus tablet hardness

因此，進一步采用線性逐步回歸分析以確定MCC粒徑和結(jié)晶度與片劑硬度之間的關(guān)系，通過分析得到回歸模型匯總表（見表3）、方差分析表（見表4）及回歸系數(shù)分析表（見表5）。

表3 回歸模型匯總表Table 3 Regression model summary table

表4 方差分析表Table 4 Variance analysis table

表5 回歸系數(shù)分析表Table 5 Regression coefficient analysis table

由表3可知，最終得到的回歸模型為模型1，修正可決系數(shù)R2為0.821，即模型能解釋總變異量的82.1%，說明回歸模型的擬合效果較好。對回歸模型進行方差分析，結(jié)合表4可知，F(xiàn)=105.256＞0，與顯著性概率相關(guān)的P值為0，以P＜0.05為統(tǒng)計檢驗標準，說明此回歸模型具有可靠性，且有顯著性意義。

結(jié)合表5可得回歸方程如式（3）所示。

由式（3）可知，MCC的結(jié)晶度與片劑硬度存在線性關(guān)系，但MCC粒徑在逐步回歸過程中被篩除掉，說明MCC粒徑對片劑硬度影響不顯著。由回歸方程可知，MCC粉末結(jié)晶度越大，則制藥時片劑硬度越大，這可能是由于，不同工藝條件下制備的MCC無定形區(qū)和結(jié)晶區(qū)的占比不同；而結(jié)晶區(qū)較無定形區(qū)的分子鏈堆砌更加緊密，所以，結(jié)晶度越高的MCC制得的片劑硬度也越大［18］。

2.2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度的相關(guān)性

以篩分后MCC的粒徑、結(jié)晶度為自變量，片劑崩解度為因變量作三維散點圖，結(jié)果如圖2所示。從圖2可以看出，MCC粒徑、結(jié)晶度與片劑崩解度之間的線性關(guān)系不顯著；經(jīng)SPSS 21.0軟件進一步計算確認，三者之間不存在線性關(guān)系。但對不同角度下的三維散點圖（見圖3）進行觀察，可以發(fā)現(xiàn)，若固定MCC結(jié)晶度或MCC粒徑，另一自變量與片劑崩解度之間存在一定的正負相關(guān)性。如結(jié)晶度為72.5%的MCC樣品，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑的減?。ㄒ妶D3（a）中空心球所示曲線），其片劑崩解度逐漸增大；對于140～160目的MCC，隨著MCC結(jié)晶度的增大，其片劑崩解度也增大（見圖3（b）中空心球所示曲線）。

圖2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度的三維散點圖Fig.2 Three-dimensional scatter plot of MCCparticlesize&crystallinity versus tablet disintegration

為了進一步驗證上述關(guān)系，對片劑崩解度分別隨MCC粒徑、結(jié)晶度的變化進行了逐一分析，并繪制了關(guān)系圖（見圖4）。由圖4（a）可知，隨著篩分目數(shù)的增大即MCC粒徑的減小，由PH-101、PH-102、JRS-301和KG-802制備的片劑崩解度逐漸增大；其中，KG-802制備的片劑崩解度增幅最大，篩分目數(shù)從140～160目提高至300目以上（300+目）時，其片劑崩解度從72 s提高至261 s，提高了約3.5倍。而自制MCC制備的片劑崩解度隨MCC粒徑的變化與上述4種MCC片劑崩解度的趨勢相反；當自制MCC篩分目數(shù)從140～160目提高至300+目時，其崩解度由380 s降至50 s，這可能與MCC顆粒的微觀形貌有關(guān)，PH-101、PH-102、JRS-301及KG-802 MCC多為聚集態(tài)偏球形顆粒，自制MCC多為單根棒狀顆粒且具有更高的柔順性（見圖5）。棒狀顆粒在壓片過程中更易堆積，形成密實結(jié)構(gòu)，顆粒間形成的氫鍵也更多，即崩解時所需破壞的氫鍵更多［19-22］，因此，相應(yīng)制備的片劑，其崩解度也越大；而隨著粒徑減小，棒狀顆粒的長徑比減小，形態(tài)偏球形，因此，崩解度降低。

圖3 不同三維角度下片劑崩解度隨MCC粒徑及結(jié)晶度的變化圖Fig.3 Variation of tablet disintegration with MCCparticle size&crystallinity at different three-dimensional angles

圖4 MCC粒徑（a）和MCC結(jié)晶度（b）與片劑崩解度的關(guān)系圖Fig.4 The relationship between MCCparticle size(a)and MCCcrystallinity(b)and tablet disintegration

圖5 MCC（140～160目）的SEM圖Fig.5 SEMimagesof different MCCs(140～160 mesh)

由圖4（b）可知，隨著MCC結(jié)晶度的增大，140～160目、160～200目、200～270目的MCC片劑崩解度隨之增大。由2.1中分析可知，片劑硬度隨MCC結(jié)晶度的增大而增大，片劑在崩解過程中所需要破壞的氫鍵越多，完全崩解所需的時間越長，導致片劑崩解度也越大。隨著MCC結(jié)晶度的增大，270～300目和300+目的MCC片劑崩解度的變化趨勢一致，均無明顯的正負規(guī)律。

2.3 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的相關(guān)性

圖6為MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的三維散點圖。由圖6可知，MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度之間線性關(guān)系不顯著；經(jīng)SPSS 21.0軟件進一步計算確認，三者之間不存在多元線性關(guān)系。但對不同角度下的三維散點圖進行觀察（見圖7），可以發(fā)現(xiàn)，若固定MCC結(jié)晶度或MCC粒徑，另一自變量與片劑溶出度之間存在一定的正負相關(guān)性。如結(jié)晶度為72.5%的MCC，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑減小，其片劑溶出度也逐漸減小（見圖7（a）中空心球所示曲線）。由于藥物溶出首先需要片劑崩解為分散的小顆粒，增大藥物有效成分與溶劑間的接觸面積，從而促進有效藥物成分溶出，因此，片劑崩解度越大，其溶出度越?。?3］；對于140～160目的MCC片劑，隨著MCC結(jié)晶度增大，其片劑溶出度降低（見圖7（b）中空心球所示曲線），這與片劑硬度及崩解度隨MCC結(jié)晶度的變化一致。

圖6 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑溶出度的三維散點圖Fig.6 Three-dimensional scatter plot of MCCparticle size&crystallinity versus tablet dissolution

為了進一步驗證上述關(guān)系，對片劑溶出度分別隨MCC粒徑、結(jié)晶度的變化進行了逐一分析，并繪制了關(guān)系圖（見圖8）。從圖8（a）可以看出，隨著篩分目數(shù)的增大，即MCC粒徑的減小，PH-101、PH-102、KG-802、JRS-301 MCC片劑溶出度基本呈降低趨勢；其中，JRS-301 MCC片劑溶出度的降幅最大，當篩分目數(shù)從140～160目提高至300+目時，其片劑溶出度從96.3%降低到47.2%。而自制MCC片劑溶出度隨MCC粒徑的變化與其他幾種MCC呈相反趨勢，與片劑崩解度變化一致。這可能與其顆粒的微觀形貌有關(guān)，棒狀MCC顆粒形狀、表面粗糙程度等的差異，會導致其顆粒的排列方式與球形MCC顆粒不同，使得產(chǎn)生的孔隙大小及孔隙率有所差異，片劑橫向潤脹程度不同，進而影響片劑崩解和藥物溶出［24］。

圖7 不同三維角度下片劑溶出度隨MCC粒徑及結(jié)晶度的變化圖Fig.7 Variation of tablet dissolution with MCCparticle size&crystallinity at different three-dimensional angles

從圖8（b）可以看出，MCC結(jié)晶度小于79.4%時，隨著MCC結(jié)晶度的增大，不同粒徑的MCC片劑溶出度均略有降低，300+目的MCC片劑溶出度稍有增大。MCC結(jié)晶度為79.4%時，不同粒徑MCC的片劑溶出度陡然下降，這可能是由KG-802的顆粒形貌與其他型號MCC差異較大所致，結(jié)晶度為81.3%時，不同粒徑MCC片劑溶出度變化趨勢差異較大。

圖8 MCC粒徑（a）及MCC結(jié)晶度（b）與片劑溶出度的關(guān)系圖Fig.8 Therelationship between MCCparticlesize(a)and MCCcrystallinity(b)and tablet dissolution

3 結(jié)論

微晶纖維素（MCC）的粒徑及結(jié)晶度質(zhì)量指標對其應(yīng)用性能有較大影響。本研究選取不同型號的MCC進行篩分，將篩分后的MCC在同一制藥條件下制成片劑，采用多元逐步回歸分析建立MCC粒徑及結(jié)晶度與其片劑硬度、崩解度、溶出度等應(yīng)用性能的量化相關(guān)性，主要結(jié)論如下。

3.1 MCC結(jié)晶度越大，相應(yīng)制備的片劑硬度越大，兩者之間存在線性關(guān)系：片劑硬度=-306.665+4.658×MCC結(jié)晶度；而MCC粒徑與片劑硬度不存在線性關(guān)系。

3.2 MCC粒徑及結(jié)晶度與片劑崩解度和溶出度之間均不存在多元線性關(guān)系，但固定二者之一時，另一變量對片劑應(yīng)用性能具有一定的影響。片劑崩解度隨著MCC粒徑減小逐漸增大；片劑溶出度隨MCC粒徑減小逐漸減小；而片劑崩解度和溶出度隨MCC結(jié)晶度的變化趨勢不明顯。