王婷 熊尚全 林超 吳翔 詹萍 喬建峰

慢性心力衰竭是各種心臟病的嚴重表現(xiàn)或晚期的階段，以氣促、液體潴留為主要臨床表現(xiàn)。隨著中國人口老年化加劇，發(fā)病率呈上升趨勢，死亡率和再住院率居高不下[1]。多項研究表明，聯(lián)合使用不同類型藥物治療慢性心力衰竭，其療效要優(yōu)于單用一種藥物[2]。中西醫(yī)結合治療在治療方面顯現(xiàn)優(yōu)勢，2018中國心力衰竭診斷和治療指南肯定了中醫(yī)藥的治療效果[1]。近年來，心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise testing，CPET)在全球范圍內(nèi)廣泛用于循環(huán)及呼吸系統(tǒng)的疾病鑒別、療效評估、預測預后及病情程度分級[3]。本文探討常規(guī)藥物聯(lián)合使用康達心口服液治療陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭CPET各參數(shù)的變化情況。

1 對象與方法

1.1 對象

選取2020年1月～2020年7月福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院收治的慢性心力衰竭急性加重期患者70例，出院后病情穩(wěn)定2～4周。按隨機數(shù)字表法分為對照組、康達心組。研究過程中對照組1例未按時復査相關指標，1例患者失訪脫落；康達心組有2例未按時復査相關指標，1例患者失訪脫落，予剔除。最終納入統(tǒng)計的有65例，其中男41例，女24例，年齡(60.327.21)歲。對照組NYHA心功能分級：II級16例、III級17例；康達心組NYHA心功能分級：II級16例、III級16例。兩組性別、年齡、病程、血壓、靜息心率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本科研經(jīng)過福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 慢性心力衰竭診斷標準參照2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]慢性心力衰竭的定義和分類中診斷標準。

1.2.2 中醫(yī)辨證分型標準 參照2014年頒布的《慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識》[4]辨為陽氣虧虛血瘀證，主癥：氣短/喘息、乏力、心悸。次癥：怕冷和(或)喜溫，胃脘、腹、腰、肢體冷感、冷汗，面色、口唇紫暗等癥；舌象：舌質(zhì)紫暗(或有瘀斑、淤點或舌下脈絡迂曲青紫)，舌體胖大，或有齒痕。脈象：脈細、沉、遲無力。

1.3 納入標準

(1)符合以上慢性心力衰竭西醫(yī)診斷標準和中醫(yī)辨證標準；(2)心功能分級屬II、III級患者；(3)年齡在25～80歲；(4)出院后病情穩(wěn)定2～4周。

1.4 排除標準

(1)急性冠脈綜合征；(2)尚未控制的心律失常、嚴重主動脈縮窄及降主動脈瘤；(3)急性心包炎或心肌炎、動脈栓塞或肺栓塞；(4)急性發(fā)熱性疾病；(5)慢性阻塞性肺疾病等慢性肺疾?。?6)殘疾人或不能合作者。

1.5 中止、剔除標準

(1)中途退出研究的患者；(2)未按醫(yī)囑執(zhí)行、自行服用其他具有溫陽利水、活血化瘀的中藥(包括口服制劑、湯劑、注射劑、中藥茶飲等)；(3)不能堅持隨訪者。

1.6 治療方法

兩組均觀察12周。治療期間，患者注意休息，避免勞累、感染，限制鈉鹽和水分攝入，避免寒冷等刺激。

對照組：參照2018年《中國心力衰竭診斷和治療指南》[1]，患者均予：(1)沙庫巴曲纈沙坦(諾華制藥有限公司，批號：SDH996)，起始劑量50 mg 每天兩次，根據(jù)耐受情況可增加至200 mg 每天兩次；(2)琥珀酸美托洛爾緩釋片(阿斯利康制藥有限公司，批號：2008039)47.5 mg 每天一次(根據(jù)心率及血壓調(diào)整用量)；(3)螺內(nèi)酯片(大連百利天華制藥有限公司，批號：T20N038)20 mg 每天一次；(4)若β受體阻滯劑已達到目標劑量或最大耐受劑量，心率仍然≥70次/分鐘，加用伊伐布雷定(施維雅制藥有限公司，批號：20190119)5 mg 每天兩次。合并穩(wěn)定性心絞痛患者參照2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[5]進行治療，合并高血壓患者參照2018年《中國高血壓防治指南》[6]進行治療，合并糖尿病患者參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[7]進行治療。

康達心組：在對照組的基礎上加服康達心口服液(福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，批準文號：閩藥制字Z06106059)，處方：附子10 g、黃芪18 g、葶藶子9 g、豬苓12 g、當歸9 g、澤蘭9 g組成。于早、中、晚飯后1小時口服，每日3次，每次1支10 mL(相當于1.9 g生藥量)，治療12周。

1.7 觀察指標及方法

1.7.1 觀察指標 在納入觀察前1天及12周末分別進行明尼蘇達心力衰竭生活質(zhì)量評分(minnesota living with heart failure questionnaire，MLHFQ)、N末端B型利鈉肽原(N teminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、CPET。MLHFQ共計21個條目，評價心衰的典型癥狀及體征、軀體活動、社會活動等，各條目記分釆用線性條目方法，分值為0～5分，總分105分，分值越高，代表生活質(zhì)量越差。NT-proBNP于清晨采集靜脈血5 mL，采用電化學發(fā)光雙抗體免疫夾心法測定。

1.7.2 檢測方法 CPET采用德國耶格(JAEGER)公司生產(chǎn)的心肺運動測試系統(tǒng)，運動器械為功率自行車，按照美國加州大學洛杉磯分校醫(yī)學中心標準連續(xù)遞增功率方案，完成癥狀限制性最大極限運動CPET，采用遞增功率運動方案，通過氣體交換分析儀采集氣體交換數(shù)據(jù)，記錄峰值攝氧量(peak VO2)、無氧閾值(anaerobic threshold，AT)、峰值氧脈搏(peak oxygen pulse，VO2/HR)、二氧化碳通氣當量最低值(CO2ventilation equivalent，VE/VCO2)、二氧化碳通氣當量斜率(CO2ventilation equivalent slope，VE/VCO2slope)等指標。

運動過程中患者如出現(xiàn)以下任何一種情況則立即停止運動：(1)窘迫征象明顯，面部表情痛苦；(2)患者自身感覺無法支持；(3)隨功率遞增收縮壓下降大于10 mmHg；(4)嚴重心律失常，如頻發(fā)室性早搏、持續(xù)室性心動過速、II度或III度房室傳導阻滯等；(5)ST段壓低>0.3 mV。

1.8 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 慢性心力衰竭患者治療前后CPET參數(shù)比較

兩組治療前后心肺運動試驗各參數(shù)服從正態(tài)分布。經(jīng)配對樣本t檢驗，兩組治療前后差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；經(jīng)獨立樣本t檢驗，治療后相對于對照組，康達心組能進一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05) ，見表1。

表1 兩組治療前后心肺運動試驗數(shù)比較

2.2 慢性心力衰竭患者治療前后 NT-proBNP比較

兩組治療前后NT-proBNP不服從正態(tài)分布。經(jīng)秩和檢驗，兩組治療前NT-proBNP差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)配對樣本秩和檢驗，兩組治療前后NT-proBNP差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組NT-proBNP水平均較前下降。經(jīng)秩和檢驗，治療后相對于對照組，康達心組能夠進一步降低NT-proBNP水平，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組治療前后NT-pro BNP比較(pg/mL)

2.3 慢性心力衰竭患者治療前后MLHFQ比較

兩組治療前后MLHFQ服從正態(tài)分布。經(jīng)獨立樣本t檢驗，兩組治療前MLHFQ差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經(jīng)配對樣本t檢驗，兩組治療前后MLHFQ差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，兩組MLHFQ評分均較前下降。經(jīng)獨立樣本t檢驗，相對于對照組，康達心組治療后能夠進一步降低患者MLHFQ評分，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組治療前后MLHFQ評分比較

3 討論

慢性心力衰竭是因各種原因?qū)е滦呐K舒縮異常，泵血減少，周身組織缺血缺氧，常以氣促、乏力、水腫為主要癥狀?，F(xiàn)代醫(yī)學主要通過控制原發(fā)病、減輕心臟前后負荷、抑制交感神經(jīng)及RAAS系統(tǒng)的過度激活，從而達到延緩心肌纖維化及心室重構的目的[1]。

中醫(yī)認為，慢性心衰多因情志不遂、年老體虛、勞倦耗傷等，痰飲、血瘀內(nèi)生，痹阻心脈，心失所養(yǎng)，久則心氣陽虛，無以推動血行，血瘀更加重，血不利則為水，則痰飲內(nèi)停。故該病本質(zhì)為本虛標實，虛實夾雜，病機主要為心氣陽虛，瘀阻血脈，水飲內(nèi)停[9]。對心衰的病因病機、辨證分型及臨床治療等方面的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀總結得知[4]，目前一致認為心陽氣虛是心衰發(fā)病基礎，標實以血瘀為主，兼有痰、飲，本虛標實間彼此消長，決定了病情演變趨向。

中醫(yī)藥治療在改善慢性心衰患者癥狀、臨床指標及生活質(zhì)量等方面，有明顯優(yōu)勢[10]。康達心口服液是上世紀九十年代福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院的院內(nèi)制劑，由熊尚全教授提供。全方由附子、黃芪、葶藶子、豬苓、當歸、澤蘭等組成，具有益氣溫陽，化瘀通絡，瀉肺利水之效。課題組前期研究證實[11]，常規(guī)西藥治療聯(lián)合康達心口服液，能顯著改善患者心功能及生活質(zhì)量，在臨床中取得良好的治療效果。各項研究表明，康達心口服液能降低CHF患者血漿NO及TNF-α含量[12]，抑制炎癥因子以及RAAS系統(tǒng)[13]，可抑制心肌纖維化[14]；并能促進心力衰竭患者外周血干細胞的生成[15]，通過抑制ISO誘導的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激而有效抑制H9c2細胞凋亡,從而起到抑制氧化應激損傷的作用[16]，多靶點協(xié)同延緩心肌壞死纖維化的進程，抑制心室重構，改善心功能。減輕心室前后負荷，控制室壁張力的同時，可降低NT-pro BNP的水平[17]，并起到調(diào)節(jié)神經(jīng)體液因子的作用，減少不良事件的發(fā)生。

CPET通過監(jiān)測外呼吸與組織細胞呼吸間是否失衡，動態(tài)評估運動時心排血量、肺部通氣及肌群氧代謝功能[18]。目前CPET常用的觀察指標中，Peak VO2與AT是發(fā)現(xiàn)早期心功能不全，亦是評估心衰患者心功能改善程度的最佳指標之一[19-20]。VO2/HR是心臟每搏量能運輸?shù)难趿?，能反應心臟每搏輸氧能力[21]，與Peak O2、AT共同反映了心衰患者心功能情況。VE/VCO2及其斜率能動態(tài)反映無效腔通氣量比重變化，常用做觀察慢性心力衰竭預后的獨立指標之一[22]。慢性心衰患者由于心搏量降低，對組織細胞供氧力下降，影響運動耐量，表達為Peak VO2、AT與氧脈降低；而AT時VE/VCO2及其斜率的升高反映了心衰患者組織灌注不足，氧代謝效率減退，機體代償性過度通氣，以維持血pH的動態(tài)平衡[23]，可使無效腔量增加，無效腔/通氣量(VD/VT)升高。究其原因就在于通氣-組織灌注(V/Q)失衡。本研究中相對于對照組，加用康達心口服液治療后能進一步升高peakVO2、AT、VO2/HR，降低VE/VCO2、VE/VCO2slope，表明康達心口服液聯(lián)合常規(guī)藥物治療，能進一步改善心功能，增加循環(huán)灌注量，改善組織缺氧狀態(tài)，增加代謝率，從而提高運動耐量；肺泡灌注增加后，無效腔減少，無效氣體交換有所改善，V/Q趨于平衡，過度通氣現(xiàn)象得以緩解，氧-二氧化碳代謝提高，故見VE/VCO2最低值及斜率下降。同時本研究表明聯(lián)合使用康達心口服液可以改善患者氣促、呼吸困難、乏力等癥狀，日常行為活動受限得以明顯緩解，MLHFQ明顯降低，進一步提高生活質(zhì)量，療效優(yōu)于對照組。

總之，本研究初步表明康達心口服液能明顯改善陽氣虧虛血瘀型慢性心力衰竭患者的心肺功能，改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量。未來將擴大樣本量繼續(xù)進行臨床觀察，以獲取更多的臨床資料和研究數(shù)據(jù)，同時從細胞分子層面進一步探討康達心口服液治療慢性心衰的作用機制。