汪龍，朱玲娜，程軍，孫超

抗腫瘤的化療藥物具有細胞毒性，治療指數(shù)低，不僅可殺傷腫瘤細胞，也能損害正常細胞。合理地應(yīng)用腫瘤化療藥物能夠增強抗腫瘤治療效果，降低藥物不良反應(yīng)，提高患者的生存質(zhì)量[1]。吉西他濱(gemcitabine，GEM)是一種細胞周期特異性抗代謝類的化療藥物，其活性代謝產(chǎn)物(GEM二磷酸鹽和GEM三磷酸鹽)可以摻入DNA，阻礙DNA的合成，進而發(fā)揮抗腫瘤作用，目前已廣泛用于治療肺癌、胰腺癌、膀胱癌和膽囊癌等多種類型腫瘤[2]。由于GEM使用廣泛，安徽省將其納入省級抗癌藥專項集中采購目錄[3]，同時隨著臨床使用數(shù)量的增加，相關(guān)不合理用藥情況不可避免。由于腫瘤患者的個體化差異較大，GEM的合理應(yīng)用涉及適應(yīng)證、溶媒選擇、劑量調(diào)整和給藥順序等多個方面。本文擬運用循證醫(yī)學(xué)方法，確立GEM合理應(yīng)用評價項目和內(nèi)容，對某院2018年—2019年應(yīng)用GEM的病例進行回顧性分析及合理性評價，對不合理用藥情況進行帕累托圖分析，以發(fā)現(xiàn)不合理用藥的主要和次要因素，為下一步進行有針對性地用藥干預(yù)提供參考。

1 資料與方法

1.1 確立評價項目和內(nèi)容 以GEM國內(nèi)外的藥品說明書為框架[4-5]，查閱藥物治療相關(guān)的臨床診療指南和專家共識[6-15]，并結(jié)合《馬丁代爾藥物大典(原著第37版)》[16]相關(guān)內(nèi)容，確立GEM合理應(yīng)用評價項目和內(nèi)容。評價項目包括適應(yīng)證、禁忌證、血常規(guī)監(jiān)測、溶媒選擇、用法用量、劑量調(diào)整、給藥順序和配伍禁忌8項類型。見表1。

表1 吉西他濱合理應(yīng)用評價項目和內(nèi)容

1.2 病例來源及用藥合理性評價 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)提取某三甲醫(yī)院(下文稱“該院”)2018年1月1日—2019年12月31日使用過GEM的住院患者的住院號，采用回顧性分析方法，利用電子病歷平臺通過住院號詳細查閱病例。共收集到使用過GEM的病例177份，參照所確立的評價項目和內(nèi)容，對病例逐份進行用藥合理性評價。

1.3 繪制帕累托圖 利用Excel 2010軟件進行統(tǒng)計分析，對GEM不合理用藥的具體類型按構(gòu)成比進行降序排列。以不合理病例數(shù)為左側(cè)縱坐標(作直方圖)，累計構(gòu)成比為右側(cè)縱坐標(作折線圖)，不合理用藥類型為橫坐標，將不合理病例數(shù)由大到小依次從左至右排列，以相同橫坐標為基準，合并直方圖和折線圖，繪制成帕累托圖。

2 結(jié)果

2.1 不合理用藥類型分布 在177份GEM病例中，115份存在不合理用藥情況，占65.0%，不合理用藥累計出現(xiàn)的總例數(shù)為237例。血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調(diào)整不適宜為最常見的GEM不合理用藥類型，分別占所有病例的46.3%、26.6%和21.5%，占不合理用藥總例數(shù)的34.6%、19.8%和16.0%。見表2。

2.2 不合理用藥類型分布的帕累托圖 帕累托圖分析法(又稱為主要因素分析法)通常是將相關(guān)因素按照累計構(gòu)成比的不同，將因素依據(jù)其重要性分為A、B、C三類。其中，累計構(gòu)成比在0%～80%區(qū)間的歸為A類，為主要因素；累計構(gòu)成比在81%～90%區(qū)間的歸為B類，為次要因素；累計構(gòu)成比在91%～100%區(qū)間的歸為C類，為一般因素[17]。將帕累托圖分析用于合理用藥的評價工作，可以便捷地找出不合理用藥的主次因素。GEM不合理用藥類型的帕累托圖見圖1，其中血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調(diào)整不適宜為主要因素，用法用量不適宜和配伍禁忌問題為次要因素，溶媒選擇不適宜、適應(yīng)證不適宜和禁忌證問題為一般因素。

表2 吉西他濱不合理用藥類型分布

圖1 吉西他濱不合理用藥類型分布的帕累托圖

3 討論

3.1 不合理用藥主要因素 本資料的177份GEM病例中，不合理用藥主要因素包括血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調(diào)整不適宜。其中，血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范和劑量調(diào)整不適宜可能導(dǎo)致患者發(fā)生或加劇血液系統(tǒng)毒性，而以中性粒細胞計數(shù)(NEU)和血小板計數(shù)(PLT)減少為主要表現(xiàn)的GEM所致的血液系統(tǒng)毒性應(yīng)該重點關(guān)注，因其可能導(dǎo)致患者發(fā)生嚴重后果[18]。一項比較含GEM化療方案與不含GEM化療方案治療晚期乳腺癌安全性及有效性的Meta分析[19]顯示，含GEM化療方案更易導(dǎo)致患者發(fā)生NEU減少和貧血。陶玲等[20]開展了一項針對培美曲塞聯(lián)合鉑類(PP方案)和GEM聯(lián)合鉑類(GP方案)治療非小細胞肺癌的Meta分析表明，相較于PP方案，GP方案致患者發(fā)生NEU減少和PLT減少的風(fēng)險均明顯較高。由此可見，相較于其他化療藥物，GEM有著更為明顯的血液系統(tǒng)毒性，可顯著降低NEU和PLT。NEU和PLT減少不僅可能導(dǎo)致患者發(fā)生感染、發(fā)熱或出血等情況，嚴重者可能危及生命。劉岑等[21]報道了3例應(yīng)用含GEM方案化療的患者出現(xiàn)了嚴重的血液系統(tǒng)毒性，1例Ⅳ度白細胞計數(shù)(WBC)減少、Ⅱ度PLT減少，1例Ⅲ度PLT減少，1例Ⅳ度PLT減少，最終均在經(jīng)相關(guān)治療無改善后死亡。另有研究[22]提示，相較于3周方案，GEM在4周方案治療時，患者發(fā)生PLT減少的風(fēng)險更大。因此，在使用GEM化療的過程中，血常規(guī)的基線檢查、動態(tài)監(jiān)測以及藥物劑量的及時調(diào)整對于保證患者的用藥安全尤為重要，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)給予患者規(guī)范的血常規(guī)監(jiān)測，并依據(jù)NEU和PLT的動態(tài)變化，及時調(diào)整GEM的給藥劑量。

本資料發(fā)現(xiàn)，GEM與其他藥物聯(lián)合化療時，給藥順序不合理的主要有聯(lián)用鉑類藥物和紫杉醇。在GEM聯(lián)用鉑類藥物治療時，先給予GEM 可使患者獲得較好的抗腫瘤作用和較低的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，故二者聯(lián)用應(yīng)先使用GEM[23]。在GEM聯(lián)用紫杉醇治療時，先給予紫杉醇能夠發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用，且可以減少GEM的失活，故二者聯(lián)用應(yīng)先使用紫杉醇[24]。國家癌癥中心于2019年發(fā)布的《抗腫瘤藥物處方審核專家共識——肺癌》[12]提示，GEM聯(lián)用鉑類藥物時，應(yīng)先給予GEM?！恶R丁代爾藥物大典(原著第37版)》[16]闡明，GEM聯(lián)用紫杉醇時，應(yīng)先給予紫杉醇。因此，基于現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床醫(yī)師及護師在臨床實踐中應(yīng)關(guān)注GEM聯(lián)合不同藥物的給藥順序，從而使腫瘤患者更大程度獲益。

3.2 不合理用藥次要及一般因素 GEM不合理用藥的次要因素為用法用量不適宜和配伍禁忌問題，一般因素為溶媒選擇不適宜、適應(yīng)證不適宜和禁忌證問題。說明書中規(guī)定GEM靜脈滴注溶媒為0.9%的氯化鈉注射液，終濃度≤40 mg/mL，滴注時間通常為30 min。由于說明書未提及藥物膀胱灌注治療，部分病例在膀胱灌注時，GEM在用法用量和溶媒選擇等方面不甚規(guī)范。結(jié)合《中國非肌層浸潤性膀胱癌治療與監(jiān)測循證臨床實踐指南(2018年標準版)》[4]和《非肌層浸潤性膀胱癌膀胱灌注治療專家共識》[5]的相關(guān)內(nèi)容，GEM膀胱灌注的推薦劑量為1 000～2 000 mg，用10%氯化鈉注射液配置成濃度為20～40 mg/mL藥物溶液，保留時間1～2 h。術(shù)后4～8周行早期灌注，每周1次；而后行維持灌注6～12個月，每月1次[14-15]。在配伍禁忌方面，GEM在與更昔洛韋、頭孢哌酮鈉、亞胺培南西司他丁鈉、呋塞米和枸櫞酸甲潑尼松龍鈉等藥物先后接瓶輸注時，應(yīng)給予氯化鈉注射液沖管，以避免藥物潛在的配伍禁忌問題[16]。本資料發(fā)現(xiàn)的適應(yīng)證不適宜的病例，將GEM用于一線治療小細胞肺癌、霍奇金/非霍奇金淋巴瘤和卵巢癌，以上腫瘤類型在相關(guān)診療指南或?qū)＜夜沧R中推薦的一線治療方案均不含GEM，分別為伊立替康/依托泊苷+鉑類(IP/EP方案)、多柔比星+長春堿類+博來霉素+達卡巴嗪(ABVD方案)/環(huán)磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松(CHOP方案)和紫杉類+鉑類(TP方案)，而GEM目前僅為二線及以上治療時的推薦藥物。此外，本資料調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有2例GEM與放射治療同時聯(lián)合應(yīng)用的禁忌情況，由于輻射敏化和發(fā)生嚴重肺及食道纖維樣變性的危險，因此，臨床醫(yī)師應(yīng)給予關(guān)注并規(guī)范用藥[6-8]。

GEM作為一種廣譜抗腫瘤的細胞毒類藥物，在臨床實踐中使用廣泛，不合理用藥情況難以避免。本資料運用循證醫(yī)學(xué)方法，確立GEM合理應(yīng)用評價項目和內(nèi)容，對某院GEM的臨床使用進行合理性評價，并對不合理用藥類型進行帕累托圖分析。結(jié)果顯示，該院GEM存在不合理應(yīng)用的情況，不合理應(yīng)用的主要因素為血常規(guī)監(jiān)測不規(guī)范、給藥順序不合理和劑量調(diào)整不適宜。臨床醫(yī)師、護師及藥師應(yīng)詳細了解藥品說明書和相關(guān)診療指南或?qū)＜夜沧R，不斷更新知識，保證GEM治療的安全、有效。醫(yī)囑點評小組將評價結(jié)果反饋至相關(guān)臨床科室和醫(yī)務(wù)部門，下一步還將結(jié)合醫(yī)院正在實施的合理用藥信息管理系統(tǒng)，依據(jù)GEM不合理用藥的具體類型，有針對性地對相關(guān)因素進行事前干預(yù)及實施監(jiān)控，以提高合理用藥水平。