尹泊，程相杰，袁泉良

阿帕替尼是治療晚期胃癌療效確切的靶向藥物，在我國臨床被作為晚期胃癌二線治療失敗后的主要治療方案。但近年來的臨床研究[1-2]顯示，阿帕替尼的療效與劑量和不良反應具有相關性，850 mg/d通常會面臨著部分患者的無法耐受，以及出血、心臟毒性、肝臟毒性、血壓升高、蛋白尿、皮膚毒性、腹瀉和傷口愈合并發(fā)癥等不良反應不同程度的困擾和風險，并一定程度的影響了患者生活質量。而500 mg/d的劑量雖然風險明顯下降，但會面臨療效降低的“尷尬”，并且同樣需要面臨耐藥的問題。康萊特注射液是中國首個自主研發(fā)的具有完全自主知識產(chǎn)權的植物抗腫瘤注射劑，也是中國第一個在美國進入臨床試驗的起源于傳統(tǒng)中草藥的藥物，具有極高的安全性。近年來國內(nèi)臨床研究[3-4]顯示，康萊特聯(lián)合放療、化療在治療中晚期肺癌、胃癌、肝癌等多種惡性腫瘤中均可顯著增加臨床療效，并對治療過程中化療所致毒副反應有良好的減毒功效。鑒于阿帕替尼在三期治療中的顯著效果及耐藥性的問題，本資料將康萊特注射液與阿帕替尼聯(lián)合應用作為治療二線治療失敗的晚期胃癌藥物，旨在為降低治療風險、提高臨床療效提供新的治療方案。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2019年6月—2020年9月我院收治的90例二線治療失敗的晚期胃癌患者，其中：男47例，女43例，年齡31～72(50.38±9.57)歲。采用單純隨機分配法，根據(jù)入院順序取用隨機序列數(shù)，單號入治療組，雙號入對照組，每組45例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 入選標準和排除標準 納入標準：(1)經(jīng)組織學或細胞學檢驗確診為晚期胃癌；(2)具有1個或2個可明確測量病灶；(3)經(jīng)二線治療無效，或化療后復發(fā)，且目前處于Ⅳ期病理分期階段；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分<3分；(5)預計生存期≥3個月；(5)具備適應的造血功能和肝腎功能；(6)自愿接受相關治療，并簽署知情同意書。排除標準：(1)非原發(fā)性胃癌；(2)合并有其他原發(fā)腫瘤病灶；(3)對治療藥物過敏或合并有藥物禁忌者；(4)既往有放療史者。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 對照組： 單純應用阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字 H20140103，規(guī)格0.25 g)，口服500毫克/次，早餐后服用。治療過程中若出現(xiàn)藥物不良反應給予對癥處理，嚴重不良反應者可減少劑量或暫停服藥，根據(jù)患者恢復情況逐漸恢復劑量。觀察組： 應用康萊特注射液聯(lián)合阿帕替尼的治療方案，其中阿帕替尼治療方法同對照組，康萊特注射液(浙江康萊特藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準字Z10970091，規(guī)格100毫升∶10 g)，200毫升/次靜脈滴注。2組均以21 d為1個療程，治療2個療程后進行療效評價。

1.3.2 觀察指標 近期臨床療效：依據(jù)RECIST.1.1實體瘤評價標準，選取同一部位病灶進行評估，病灶完全消失，且維持時間≥4周為完全緩解(CR)；同一腫瘤最長直徑縮小≥30 %，且維持時間≥4周為部分緩解(PR)；同一腫瘤的最長直徑減小<30 %，或最長直徑增長<20 %為穩(wěn)定(SD)；同一腫瘤最長直徑增長≥20%為進展(PD)。客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)/總人數(shù)×100%，總緩解率 (TRR)=(CR+PR+SD)/總人數(shù)×100%。生存情況：2組患者經(jīng)不同治療方案治療后隨訪12個月，記錄患者無進展生存期(PFS)和生存期(OS)，其中PFS計算以開始治療時間為起始日，腫瘤進展或死亡為終止日；OS計算以開始治療時間為起始日，死亡或隨訪結束為終止日。不良反應：依據(jù)美國國立癌癥研究所(NCI)腫瘤藥物評價標準記錄治療過程中患者不良反應的發(fā)生情況。生活質量：采用Kamofsky量表分別于治療前后對患者進行評估，治療后Kamofsky評分增加≥10分則為生活質量改善，若Kamofsky評分減少≥10則為生活質量下降，介于兩種結果之間則為生活質量穩(wěn)定。

2 結果

2.1 2組患者近期療效比較 2組患者治療2個療程后，治療組ORR和TRR分別為51.11%和86.67%，高于對照組的35.56%和66.67%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者近期療效比較

2.2 2組患者不良反應比較 治療過程中2組不良反應均為白細胞減少、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能損害、過敏反應和脫發(fā)，不良反應分級比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，其中白細胞減少在治療組中共發(fā)生25例，對照組發(fā)生35例，治療組白細胞減少總發(fā)生率少于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者不良反應比較 (n=45)

2.3 2組患者生活質量比較 治療后2組患者Kamofsky評分較治療前均明顯提高(P<0.05)，且治療組Kamofsky評分高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者生活質量比較

2.4 2組患者生存情況比較 2組患者均隨訪12個月，研究組中位PFS為11.4個月,長于對照組的6.2個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；研究組中位OS為12.7個月，對照組中位OS為11.6個月，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見圖1～2。

圖1 2組患者PFS生存曲線

圖2 2組患者OS生存曲線

3 討論

康萊特注射液是中國首個自主研發(fā)的具有完全自主知識產(chǎn)權的植物抗腫瘤注射劑，也是中國第一個在美國進入臨床試驗的起源于傳統(tǒng)中草藥的藥物，其主要成分來源于藥用植物薏苡仁，藥理研究[5]顯示，薏苡仁中的提取物對抑制腫瘤細胞增殖、誘導其凋亡、調(diào)節(jié)腫瘤相關酶的表達、抑制新生血管生成等均有顯著的效果。近年的臨床研究[6-8]也顯示，康萊特聯(lián)合化療、放療在治療肺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、食管癌、結直腸癌、乳腺癌等均有很好的抗腫瘤效果，且一定程度上可促進免疫功能的恢復?？等R特在俄羅斯聯(lián)邦醫(yī)學科學院伯洛辛腫瘤研究中心和俄羅斯聯(lián)邦衛(wèi)生部放射學研究中心進行的Ⅱ期臨床研究[9]也證實了上述結果：康萊特臨床上無論是單用、還是與化療藥序貫、聯(lián)合用藥，都有確切的療效，尤其是與化療藥聯(lián)合使用，效果更為滿意。康萊特可使患者免疫功能改善，生存期明顯延長。毒性方面，康萊特注射液不良反應輕微，藥物安全性令人滿意。本資料將康萊特注射液與阿帕替尼聯(lián)合應用作為晚期胃癌三線治療方案，結果顯示，2組患者治療2個療程后治療組總緩解率(TRR)相比對照組明顯提高。治療過程中對照組發(fā)生白細胞減少共35，治療組發(fā)生25例，白細胞減少總發(fā)生率得到明顯的降低。

對于晚期胃癌患者來說，疾病本身目前尚無根治的有效手段，因此治療的目的除改善臨床癥狀，抑制腫瘤細胞發(fā)展外，在保障生活質量的基礎上盡可能的延長生存期成為臨床治療的主要目標。既往的研究表明，標準劑量的阿帕替尼用于二線治療失敗晚期胃癌患者，中位PFS為2.6個月，中位OS為7.6個月，顯然這樣的治療效果并不盡人意，因此國內(nèi)專家學者為了降低風險、提高臨床療效，陸續(xù)在嘗試降低劑量聯(lián)合化療、或其他靶向治療的臨床試驗，然而更換的治療方案并無法擺脫臨床療效好，但不良反應大的弊端，且臨床研究[10]證實，放療、化療可能是導致晚期腫瘤患者生存質量下降的主要因素，因此即便可不同程度的延長患者的生存期，也并不是最佳的治療選擇。本資料通過對阿帕替尼聯(lián)合康萊特注射液治療患者進行短期1年的生存情況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，44例患者的中位PFS為11.4個月，中位12.7個月，與標準劑量阿帕替尼治療相比得到了有效的延長。在生活質量方面，雖然治療后2組患者Kamofsky評分均較治療前明顯提高，但治療組也表現(xiàn)出了明顯優(yōu)于對照組的顯著優(yōu)勢。筆者認為，康萊特注射液的安全性來源于植物提取，相對于化學藥物作用更加穩(wěn)定，且具有廣譜性[11-12]。薏苡仁作為長期中醫(yī)治療的常用藥物，性味甘平，具有健脾滲濕，除痹止瀉，清熱排膿的作用，在文獻[13-14]報道中不乏有治療與惡性腫瘤癥狀相似的“肺癰”、“腸癰”等疾病的確切療效。中醫(yī)理論認為，水濕聚集為痰，痰瘀互結為癰，久病化熱傷陰，因此清熱排膿成為治療的主要方向之一。加之其藥物成分本身可具有健脾滲濕進而促進消化系統(tǒng)運化的作用，對于補益后天之本有積極的作用，成為提高患者免疫力的主要來源，也是提高患者治療后生存質量的重要原因[15-16]。