張立杰 韓喜琴 王敬萍 陳瑜暉 陳盛玉 陳玲 李波 林明貴 黎友倫 石蓮 席秀娥 馬麗萍 王鑫 王飛 趙彩燕 王芙蓉 陳森林 吳湘 李釙 張朋 冷學艷 張海晴 曹文利 舒薇 孫玙賢 謝仕恒 田希忠 黃學銳 杜建 高微微

世界衛(wèi)生組織(WHO)估算我國2019年復治肺結(jié)核患者中23%為耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug- or rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)[1]，相關研究證實復治肺結(jié)核患者易產(chǎn)生耐藥[2-3]，復治耐藥患者治療周期長、難度大。有研究顯示復治涂陽肺結(jié)核治療成功后3～7年的隨訪復發(fā)率約為6.9%～21.8%[4-7]。因此，提高復治肺結(jié)核的治療成功率、減少失敗和復發(fā)率有助于減少耐藥產(chǎn)生。臨床所見影響復治肺結(jié)核患者治療結(jié)局的因素眾多[8-10]，并且已有相關研究對復治肺結(jié)核治療成功與失敗之間、復治肺結(jié)核治療成功后隨訪未復發(fā)與再次復發(fā)患者之間的影響因素分別進行了較為全面的分析[3,11-12]，但并未對復治肺結(jié)核治療失敗與再次復發(fā)之間進行過比較。因此，本研究重點探討和分析復治肺結(jié)核治療失敗和再次復發(fā)患者治療前的差異，以期為臨床醫(yī)生提供治療參考。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析22家結(jié)核病診療機構(首都醫(yī)科大學附屬北京胸科醫(yī)院、廣東省結(jié)核病控制中心、天津市結(jié)核病控制中心、遵義醫(yī)科大學附屬醫(yī)院、北京結(jié)核病控制研究所、中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學中心、重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、河南新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、河南省疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制所、黑龍江省疾病預防控制中心結(jié)核病預防控制所、浙江省疾病預防控制中心結(jié)核病防治所、哈爾濱市胸科醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院、湖北省荊州市傳染病醫(yī)院、湖北省荊門市疾病預防控制中心結(jié)核病防治所、內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第三醫(yī)院、河北省唐山市第四醫(yī)院、河北省秦皇島市第三醫(yī)院、北京老年醫(yī)院、江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院、北京京煤集團總醫(yī)院)在2009年7月至2012年7月“十一五”國家科技傳染病重大專項復治肺結(jié)核治療新方案子課題研究期間納入的400例非MDR及廣泛耐藥復治菌陽肺結(jié)核患者,在治療期間丟失33例、死亡3例和嚴重不良反應13例，總計脫落49例(12.3%,49/400)；治療失敗患者51例(12.8%,51/400)，其中，男39例，女12例，年齡20～64歲，平均年齡(44.49±12.65)歲；治療成功的300例患者連續(xù)隨訪7年，期間未復發(fā)277例(92.3%，277/300)，累計再次復發(fā)23例(7.7%,23/300)，復發(fā)患者中男19例，女4例，年齡19～67歲，平均年齡(41.09±13.22)歲?；颊咧委熮D(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果見圖1。

圖1 復治菌陽肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果示意圖

二、患者納入和排除標準

1．納入標準：(1)第1次和第2次復治肺結(jié)核(即首次復治和二次復治)；(2)涂陽培陽或涂陰培陽肺結(jié)核；(3)肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變；(4)年齡18～65歲；(5)已簽署知情同意書。

2．排除標準：(1)肺結(jié)核并發(fā)活動性肺外結(jié)核者；(2)肺結(jié)核并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病者；(3)涂陽培陰者；(4)對任何一種一線抗結(jié)核藥品產(chǎn)生過敏反應者；(5)藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果提示為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)或廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)者；(6)妊娠、長期嗜酒者，以及并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血、血液病、肺原性心臟病、呼吸衰竭、心力衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染、AIDS、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、糖尿病并發(fā)癥和青光眼等眼病者。

三、研究方法和質(zhì)量控制

采取回顧性隊列分析，根據(jù)治療轉(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果將研究對象分為兩組：治療失敗組51例(占納入患者總數(shù)的12.8%，51/400)，復發(fā)組23例(占治療成功患者數(shù)的7.7%，23/300)。本課題開始納入患者分組采取多中心分散隨機方法，治療方案采取復治新方案和復治標準方案，每組均包含復治敏感患者、單耐藥和多耐藥患者，失敗組和復發(fā)組耐藥情況也相同，兩組差異無統(tǒng)計學意義(P<0.05)。兩組治療方案均以一線抗結(jié)核藥品為主，未使用近年的新藥(如利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸等)。具體治療方案、質(zhì)量控制和患者管理方式見文獻[13]。知情同意書均經(jīng)過北京胸科醫(yī)院倫理委員會答辯通過，倫理證書編號為北京胸科醫(yī)院(2009)年臨審第(13)號。

四、相關定義

(1)失敗、治愈、治療成功和再次復發(fā)等相關定義和細菌學檢查見《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[14]制定的標準。(2)其他復治是指初治失敗和復發(fā)患者之外的其他復治，如中斷治療1個月以上的復治等。(3)其他耐藥指不包括對異煙肼或利福平兩種抗結(jié)核藥品耐藥，如乙胺丁醇和鏈霉素等耐藥。(4)痰涂片和痰培養(yǎng)檢測：“+”號的代表意義詳見《結(jié)核病實驗室檢驗規(guī)程》[15]。痰涂片鏡檢結(jié)果根據(jù)不同染色方法和觀察視野中出現(xiàn)抗酸桿菌的數(shù)量，報告涂片陽性級別為：陰性、1+、2+、3+和4+；培養(yǎng)根據(jù)肉眼觀察菌落生長面積與固體羅氏培養(yǎng)基斜面面積比值，記錄報告菌落生長，分別為未生長、1+、2+、3+和4+。(5)痰菌量指經(jīng)痰涂片或痰培養(yǎng)檢測出的結(jié)核分枝桿菌“+”號的數(shù)量。

五、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學分析。計量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”描述。計數(shù)資料以“例數(shù)，率(%)”描述。采用卡方檢驗或Fisher確切概率法進行組間比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、失敗組和復發(fā)組患者一般資料和是否并發(fā)糖尿病比較

失敗組和復發(fā)組患者在性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。兩組在是否并發(fā)糖尿病的比較，差異也無統(tǒng)計學意義(χ2=1.050，P=0.305)(表1)。

表1 患者一般資料和是否并發(fā)糖尿病情況在兩組患者中的分布

二、失敗組和復發(fā)組患者治療前相關因素的比較

失敗組和復發(fā)組患者在既往使用利福霉素類藥物、復治類型、治療前藥敏試驗結(jié)果、既往累計用藥時間和復治次數(shù)分別進行逐一比較分析，兩組患者差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)(表2)。兩組在痰菌量的比較，其中失敗組痰涂片菌量>2+患者比例(44.9%)明顯高于復發(fā)組患者(8.7%)，兩組痰涂片菌量差異有統(tǒng)計學意義(χ2=9.232，P=0.002)；兩組痰培養(yǎng)菌量比較，失敗組痰菌量>2+患者比例(63.9%)明顯高于復發(fā)組患者(12.5%),兩組在痰培養(yǎng)菌量上的差異也有統(tǒng)計學意義(χ2=11.718，P=0.001)(表2)。

表2 治療前各因素在兩組患者中的分布情況

續(xù)表2

討 論

WHO乃至我國結(jié)核病治療指南均對MDR/RR、廣泛耐藥或異煙肼耐藥重視[1,16-18]，新藥的研究都在MDR/RR及廣泛耐藥中開展[19-20]，但要在我國全面推廣和應用新藥還有相當長的一段時間。因此，對復治肺結(jié)核如何利用現(xiàn)有資源發(fā)揮其最大效益是目前研究的方向之一。本研究重點探討比較導致復治菌陽肺結(jié)核治療失敗和再次復發(fā)兩種不同治療結(jié)局的差異。

治療失敗組和復發(fā)組患者在性別、年齡、BMI、是否并發(fā)糖尿病、既往使用低劑量利福霉素類藥物、復治類型、治療前藥敏試驗結(jié)果、既往累計用藥時間和復治次數(shù)多方面比較，兩組差異均無統(tǒng)計學意義(P值均>0.05)。但在相同資料背景下，發(fā)現(xiàn)失敗組在此次復治前痰涂片和痰培養(yǎng)菌量>2+的患者在兩組中所占比例最高，即失敗組明顯高于復發(fā)組，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。提示此次復治前痰菌量越高的患者治療失敗的可能越高，患者痰菌量大可能對復治肺結(jié)核治療失敗有較高的預測價值。筆者通過對失敗組和復發(fā)組痰菌量比較得到新的認識。這是本研究經(jīng)過比較分析后所得到治療失敗和再次復發(fā)兩種不同治療結(jié)局的差異所在。當然復治肺結(jié)核患者病情復雜，治療失敗和復發(fā)也受多種因素的共同影響(如治療方案強弱和藥敏試驗的可靠性等[11])，可能痰菌量并不是惟一的一種影響因素，但至少是治療失敗的一種重要的因素。

關于痰菌量對患者預后的影響研究，許衛(wèi)國等[21]對初治肺結(jié)核患者的研究得出其治療結(jié)果轉(zhuǎn)歸與本研究結(jié)果相類似，即痰菌量高的初治肺結(jié)核患者復發(fā)率也高,但并未分析痰菌量與治療失敗的關系。目前本研究對非耐多藥及廣泛耐藥復治菌陽肺結(jié)核痰菌量對患者預后轉(zhuǎn)歸(治療失敗)影響的探討在國內(nèi)外實屬首次。在醫(yī)學診療不斷進步并提倡精準化和個體化治療的時代，這個新發(fā)現(xiàn)應予以高度重視。

本文存在的不足，由于失敗組和復發(fā)組患者的樣本量均較少，在統(tǒng)計學處理上可能會有偏倚，有待擴大樣本量進一步驗證。關于因兩組治療方案(復治新方案和復治標準方案)在兩組的分配比例不同，會顧慮影響其治療結(jié)局，此前已有相關研究分析并報道過復治新方案療效優(yōu)于復治標準方案[3,13]，但兩種方案對患者治療失敗和復發(fā)兩種結(jié)局的影響相當, 差異無統(tǒng)計學意義，故未列出。

綜上所述，本文通過對比分析非耐多藥及廣泛耐藥復治菌陽肺結(jié)核治療失敗和治療成功后再次復發(fā)的差異，發(fā)現(xiàn)了痰菌(痰涂片和培養(yǎng))量大更易導致治療失敗。提示在制定菌陽復治肺結(jié)核治療方案時，為減少或降低治療失敗率，要考慮患者痰菌量，對痰菌量大(痰菌量>2+)的患者以加強治療方案為宜。