張立杰 韓喜琴 王敬萍 陳瑜暉 陳盛玉 陳玲 李波 林明貴 黎友倫 石蓮 席秀娥 馬麗萍 王鑫 王飛 趙彩燕 王芙蓉 陳森林 吳湘 李釙 張朋 冷學(xué)艷 張海晴 曹文利 舒薇 孫玙賢 謝仕恒 田希忠 黃學(xué)銳 杜建 高微微

世界衛(wèi)生組織(WHO)估算我國(guó)2019年復(fù)治肺結(jié)核患者中23%為耐多藥/利福平耐藥結(jié)核病(multidrug- or rifampicin-resistant tuberculosis，MDR/RR-TB)[1]，相關(guān)研究證實(shí)復(fù)治肺結(jié)核患者易產(chǎn)生耐藥[2-3]，復(fù)治耐藥患者治療周期長(zhǎng)、難度大。有研究顯示復(fù)治涂陽(yáng)肺結(jié)核治療成功后3～7年的隨訪復(fù)發(fā)率約為6.9%～21.8%[4-7]。因此，提高復(fù)治肺結(jié)核的治療成功率、減少失敗和復(fù)發(fā)率有助于減少耐藥產(chǎn)生。臨床所見(jiàn)影響復(fù)治肺結(jié)核患者治療結(jié)局的因素眾多[8-10]，并且已有相關(guān)研究對(duì)復(fù)治肺結(jié)核治療成功與失敗之間、復(fù)治肺結(jié)核治療成功后隨訪未復(fù)發(fā)與再次復(fù)發(fā)患者之間的影響因素分別進(jìn)行了較為全面的分析[3,11-12]，但并未對(duì)復(fù)治肺結(jié)核治療失敗與再次復(fù)發(fā)之間進(jìn)行過(guò)比較。因此，本研究重點(diǎn)探討和分析復(fù)治肺結(jié)核治療失敗和再次復(fù)發(fā)患者治療前的差異，以期為臨床醫(yī)生提供治療參考。

資料和方法

一、研究對(duì)象

回顧性分析22家結(jié)核病診療機(jī)構(gòu)(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、廣東省結(jié)核病控制中心、天津市結(jié)核病控制中心、遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、北京結(jié)核病控制研究所、中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、沈陽(yáng)市胸科醫(yī)院、河南新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所、黑龍江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所、浙江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所、哈爾濱市胸科醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院、湖北省荊州市傳染病醫(yī)院、湖北省荊門(mén)市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所、內(nèi)蒙古自治區(qū)包頭市第三醫(yī)院、河北省唐山市第四醫(yī)院、河北省秦皇島市第三醫(yī)院、北京老年醫(yī)院、江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院、北京京煤集團(tuán)總醫(yī)院)在2009年7月至2012年7月“十一五”國(guó)家科技傳染病重大專(zhuān)項(xiàng)復(fù)治肺結(jié)核治療新方案子課題研究期間納入的400例非MDR及廣泛耐藥復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核患者,在治療期間丟失33例、死亡3例和嚴(yán)重不良反應(yīng)13例，總計(jì)脫落49例(12.3%,49/400)；治療失敗患者51例(12.8%,51/400)，其中，男39例，女12例，年齡20～64歲，平均年齡(44.49±12.65)歲；治療成功的300例患者連續(xù)隨訪7年，期間未復(fù)發(fā)277例(92.3%，277/300)，累計(jì)再次復(fù)發(fā)23例(7.7%,23/300)，復(fù)發(fā)患者中男19例，女4例，年齡19～67歲，平均年齡(41.09±13.22)歲?；颊咧委熮D(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核治療轉(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果示意圖

二、患者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1．納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)第1次和第2次復(fù)治肺結(jié)核(即首次復(fù)治和二次復(fù)治)；(2)涂陽(yáng)培陽(yáng)或涂陰培陽(yáng)肺結(jié)核；(3)肺內(nèi)有活動(dòng)性結(jié)核病變；(4)年齡18～65歲；(5)已簽署知情同意書(shū)。

2．排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核并發(fā)活動(dòng)性肺外結(jié)核者；(2)肺結(jié)核并發(fā)非結(jié)核分枝桿菌(nontuberculous mycobacteria，NTM)肺病者；(3)涂陽(yáng)培陰者；(4)對(duì)任何一種一線抗結(jié)核藥品產(chǎn)生過(guò)敏反應(yīng)者；(5)藥物敏感性試驗(yàn)(簡(jiǎn)稱(chēng)“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果提示為耐多藥結(jié)核病(MDR-TB)或廣泛耐藥結(jié)核病(XDR-TB)者；(6)妊娠、長(zhǎng)期嗜酒者，以及并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血、血液病、肺原性心臟病、呼吸衰竭、心力衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染、AIDS、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病、糖尿病并發(fā)癥和青光眼等眼病者。

三、研究方法和質(zhì)量控制

采取回顧性隊(duì)列分析，根據(jù)治療轉(zhuǎn)歸和隨訪結(jié)果將研究對(duì)象分為兩組：治療失敗組51例(占納入患者總數(shù)的12.8%，51/400)，復(fù)發(fā)組23例(占治療成功患者數(shù)的7.7%，23/300)。本課題開(kāi)始納入患者分組采取多中心分散隨機(jī)方法，治療方案采取復(fù)治新方案和復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)方案，每組均包含復(fù)治敏感患者、單耐藥和多耐藥患者，失敗組和復(fù)發(fā)組耐藥情況也相同，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組治療方案均以一線抗結(jié)核藥品為主，未使用近年的新藥(如利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸等)。具體治療方案、質(zhì)量控制和患者管理方式見(jiàn)文獻(xiàn)[13]。知情同意書(shū)均經(jīng)過(guò)北京胸科醫(yī)院倫理委員會(huì)答辯通過(guò)，倫理證書(shū)編號(hào)為北京胸科醫(yī)院(2009)年臨審第(13)號(hào)。

四、相關(guān)定義

(1)失敗、治愈、治療成功和再次復(fù)發(fā)等相關(guān)定義和細(xì)菌學(xué)檢查見(jiàn)《中國(guó)結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南(2008年版)》[14]制定的標(biāo)準(zhǔn)。(2)其他復(fù)治是指初治失敗和復(fù)發(fā)患者之外的其他復(fù)治，如中斷治療1個(gè)月以上的復(fù)治等。(3)其他耐藥指不包括對(duì)異煙肼或利福平兩種抗結(jié)核藥品耐藥，如乙胺丁醇和鏈霉素等耐藥。(4)痰涂片和痰培養(yǎng)檢測(cè)：“+”號(hào)的代表意義詳見(jiàn)《結(jié)核病實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[15]。痰涂片鏡檢結(jié)果根據(jù)不同染色方法和觀察視野中出現(xiàn)抗酸桿菌的數(shù)量，報(bào)告涂片陽(yáng)性級(jí)別為：陰性、1+、2+、3+和4+；培養(yǎng)根據(jù)肉眼觀察菌落生長(zhǎng)面積與固體羅氏培養(yǎng)基斜面面積比值，記錄報(bào)告菌落生長(zhǎng)，分別為未生長(zhǎng)、1+、2+、3+和4+。(5)痰菌量指經(jīng)痰涂片或痰培養(yǎng)檢測(cè)出的結(jié)核分枝桿菌“+”號(hào)的數(shù)量。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以“中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1，Q3)]”描述。計(jì)數(shù)資料以“例數(shù)，率(%)”描述。采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率法進(jìn)行組間比較，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、失敗組和復(fù)發(fā)組患者一般資料和是否并發(fā)糖尿病比較

失敗組和復(fù)發(fā)組患者在性別、年齡和體質(zhì)量指數(shù)(BMI)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。兩組在是否并發(fā)糖尿病的比較，差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.050，P=0.305)(表1)。

表1 患者一般資料和是否并發(fā)糖尿病情況在兩組患者中的分布

二、失敗組和復(fù)發(fā)組患者治療前相關(guān)因素的比較

失敗組和復(fù)發(fā)組患者在既往使用利福霉素類(lèi)藥物、復(fù)治類(lèi)型、治療前藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往累計(jì)用藥時(shí)間和復(fù)治次數(shù)分別進(jìn)行逐一比較分析，兩組患者差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)(表2)。兩組在痰菌量的比較，其中失敗組痰涂片菌量>2+患者比例(44.9%)明顯高于復(fù)發(fā)組患者(8.7%)，兩組痰涂片菌量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.232，P=0.002)；兩組痰培養(yǎng)菌量比較，失敗組痰菌量>2+患者比例(63.9%)明顯高于復(fù)發(fā)組患者(12.5%),兩組在痰培養(yǎng)菌量上的差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=11.718，P=0.001)(表2)。

表2 治療前各因素在兩組患者中的分布情況

續(xù)表2

討 論

WHO乃至我國(guó)結(jié)核病治療指南均對(duì)MDR/RR、廣泛耐藥或異煙肼耐藥重視[1,16-18]，新藥的研究都在MDR/RR及廣泛耐藥中開(kāi)展[19-20]，但要在我國(guó)全面推廣和應(yīng)用新藥還有相當(dāng)長(zhǎng)的一段時(shí)間。因此，對(duì)復(fù)治肺結(jié)核如何利用現(xiàn)有資源發(fā)揮其最大效益是目前研究的方向之一。本研究重點(diǎn)探討比較導(dǎo)致復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核治療失敗和再次復(fù)發(fā)兩種不同治療結(jié)局的差異。

治療失敗組和復(fù)發(fā)組患者在性別、年齡、BMI、是否并發(fā)糖尿病、既往使用低劑量利福霉素類(lèi)藥物、復(fù)治類(lèi)型、治療前藥敏試驗(yàn)結(jié)果、既往累計(jì)用藥時(shí)間和復(fù)治次數(shù)多方面比較，兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。但在相同資料背景下，發(fā)現(xiàn)失敗組在此次復(fù)治前痰涂片和痰培養(yǎng)菌量>2+的患者在兩組中所占比例最高，即失敗組明顯高于復(fù)發(fā)組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示此次復(fù)治前痰菌量越高的患者治療失敗的可能越高，患者痰菌量大可能對(duì)復(fù)治肺結(jié)核治療失敗有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。筆者通過(guò)對(duì)失敗組和復(fù)發(fā)組痰菌量比較得到新的認(rèn)識(shí)。這是本研究經(jīng)過(guò)比較分析后所得到治療失敗和再次復(fù)發(fā)兩種不同治療結(jié)局的差異所在。當(dāng)然復(fù)治肺結(jié)核患者病情復(fù)雜，治療失敗和復(fù)發(fā)也受多種因素的共同影響(如治療方案強(qiáng)弱和藥敏試驗(yàn)的可靠性等[11])，可能痰菌量并不是惟一的一種影響因素，但至少是治療失敗的一種重要的因素。

關(guān)于痰菌量對(duì)患者預(yù)后的影響研究，許衛(wèi)國(guó)等[21]對(duì)初治肺結(jié)核患者的研究得出其治療結(jié)果轉(zhuǎn)歸與本研究結(jié)果相類(lèi)似，即痰菌量高的初治肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率也高,但并未分析痰菌量與治療失敗的關(guān)系。目前本研究對(duì)非耐多藥及廣泛耐藥復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核痰菌量對(duì)患者預(yù)后轉(zhuǎn)歸(治療失敗)影響的探討在國(guó)內(nèi)外實(shí)屬首次。在醫(yī)學(xué)診療不斷進(jìn)步并提倡精準(zhǔn)化和個(gè)體化治療的時(shí)代，這個(gè)新發(fā)現(xiàn)應(yīng)予以高度重視。

本文存在的不足，由于失敗組和復(fù)發(fā)組患者的樣本量均較少，在統(tǒng)計(jì)學(xué)處理上可能會(huì)有偏倚，有待擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。關(guān)于因兩組治療方案(復(fù)治新方案和復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)方案)在兩組的分配比例不同，會(huì)顧慮影響其治療結(jié)局，此前已有相關(guān)研究分析并報(bào)道過(guò)復(fù)治新方案療效優(yōu)于復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)方案[3,13]，但兩種方案對(duì)患者治療失敗和復(fù)發(fā)兩種結(jié)局的影響相當(dāng), 差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故未列出。

綜上所述，本文通過(guò)對(duì)比分析非耐多藥及廣泛耐藥復(fù)治菌陽(yáng)肺結(jié)核治療失敗和治療成功后再次復(fù)發(fā)的差異，發(fā)現(xiàn)了痰菌(痰涂片和培養(yǎng))量大更易導(dǎo)致治療失敗。提示在制定菌陽(yáng)復(fù)治肺結(jié)核治療方案時(shí)，為減少或降低治療失敗率，要考慮患者痰菌量，對(duì)痰菌量大(痰菌量>2+)的患者以加強(qiáng)治療方案為宜。