戈啟萍 杜建 舒嶶 馬艷 馬麗萍 趙彩燕 陳瑜暉 張立杰 黃學(xué)銳 韓喜琴 陳盛玉 王飛 李波 曹文利 劉倩穎 陳東進 石蓮 王鑫 黎友倫 楊尚鵬 彭章麗 吳超 歐陽兵 王芙蓉 李釙 吳湘 席秀娥 冷學(xué)艷 張海晴 李華 李鵑 楊澄清 張朋 崔洪哲 謝莉 劉宇紅 李亮 高微微

我國肺結(jié)核初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案(2H-R-E-Z/4H-R)和復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案(2H-R-E-Z-S/6H-R-E)(簡稱“初治標(biāo)準(zhǔn)方案”和“復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)方案”)誕生于20世紀80年代初期，當(dāng)時我國初治和復(fù)治肺結(jié)核治愈率均能達到90%以上[1-2]，復(fù)治肺結(jié)核患者多是應(yīng)用鏈霉素(Sm,S)、異煙肼(INH,H)和對氨基水楊酸(PAS)的“老三化”或卡那霉素(Km)、丙硫異煙胺(Pto)、氨硫脲(TB1)等治療失敗的患者，因當(dāng)時初、復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案的研究幾乎是同時和同步在我國開展，并于20世紀80年代中期在全國結(jié)核病防治機構(gòu)和結(jié)核病?？漆t(yī)院推廣應(yīng)用，至今初、復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案已在我國應(yīng)用了35年。隨著20世紀90年代肺結(jié)核在全球范圍內(nèi)的“死灰復(fù)燃”和耐藥肺結(jié)核的出現(xiàn)，復(fù)治肺結(jié)核的治療對象也逐漸發(fā)生了變化，針對的多是應(yīng)用初治標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗、復(fù)發(fā)或復(fù)治的耐藥患者[3-4]，致使復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療方案的治愈率由最初的90%以上下降至60%左右[5-7]。

由于復(fù)治肺結(jié)核類型多樣，包含對一線抗結(jié)核藥品敏感和耐藥患者，耐藥類型又分單耐藥、多耐藥、耐多藥(multidrug-resistant，MDR)和廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)幾種類型，目前針對單耐藥、多耐藥、耐多藥和廣泛耐藥患者的治療，國內(nèi)外耐藥結(jié)核病指南均制定了相應(yīng)的診治原則和處理規(guī)范[8-10]。而對于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核的治療，有研究結(jié)果顯示，2H-R-Z-E-S/6H-R-E方案在治療療程結(jié)束時痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率僅為77.6%[11]，療效并不理想。為提高復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者的治療效果，本研究在國家“十一五” “十二五”傳染病重大專項和“復(fù)治肺結(jié)核治療新方案研究”中，對復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者采取適當(dāng)延長強化期及增加INH、利福噴丁用藥劑量等優(yōu)化方案以期提高治療療效，并與應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)方案治療的患者進行了對比觀察。

資料和方法

一、研究對象

1．研究對象：自2009年7月1日至2014年12月30日國內(nèi)28家結(jié)核病醫(yī)院或防治機構(gòu)參與了國家“十一五”和“十二五”復(fù)治肺結(jié)核化療新方案研究子課題，包括：首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院、河南省疾病預(yù)防控制中心、哈爾濱市胸科醫(yī)院、廣東省結(jié)核病控制中心、天津市結(jié)核病控制中心、浙江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所、北京結(jié)核病控制研究所、北京老年醫(yī)院感染疾病科、解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、北京京煤集團總醫(yī)院結(jié)核科、沈陽市胸科醫(yī)院結(jié)核科、黑龍江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科、湖北省荊州市傳染病醫(yī)院、貴州省遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院、昆明市第三人民醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院、包頭市第三醫(yī)院結(jié)核科、湖北省荊門市疾病預(yù)防控制中心、河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院結(jié)核科、河北省秦皇島市第三醫(yī)院結(jié)核科、江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院結(jié)核科、山西省臨汾市第三醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、武漢市結(jié)核病防治所、河北省唐山市第四醫(yī)院、吉林省延邊結(jié)核病防治所。其中首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院作為中心單位，按照優(yōu)化治療方案組(簡稱“優(yōu)化方案組”)、標(biāo)準(zhǔn)化治療方案組(簡稱“標(biāo)準(zhǔn)方案組”)3∶1 比例對其他各單位統(tǒng)一分配隨機號碼進行隨機選例。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次復(fù)治肺結(jié)核；(2)痰抗酸桿菌涂片陽性并結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性或涂陰培陽，藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)提示對一線H、R、Z、E藥物均敏感；(3)肺內(nèi)有活動性結(jié)核病變；(4)年齡18～65歲；(5)肝、腎功能及血、尿常規(guī)無明顯異常；(6)無青光眼和精神異常，無糖尿病，無癲癇，非孕婦，無長期使用免疫抑制劑；(7)已簽署知情同意書；(8)經(jīng)項目小組討論，結(jié)合患者綜合情況同意納入本項目治療。

3．排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肺結(jié)核并發(fā)活動性肺外結(jié)核；(2)對任何一種一線抗結(jié)核藥物有過敏反應(yīng)者；(3)藥敏試驗結(jié)果提示對抗結(jié)核藥品的任一藥物耐藥患者,包括單耐藥、多耐藥、MDR或XDR者；(4)長期嗜酒，并發(fā)急慢性肝炎、矽肺、中重度貧血或血液病、肺源性心臟病、呼吸衰竭和心功能衰竭、胃潰瘍、肝硬化、HIV感染和(或)AIDS、免疫性疾病、惡性腫瘤、代謝性疾病等。

二、研究方法

1．方法：本研究采取多中心、隨機、開放、平行、對照的前瞻性隊列研究，各合作單位對符合標(biāo)準(zhǔn)的門診或病房的復(fù)治涂陽肺結(jié)核患者 (中心單位分配隨機數(shù)字表法)按3∶1隨機分入優(yōu)化方案組和標(biāo)準(zhǔn)方案組。兩組痰培養(yǎng)和藥敏試驗結(jié)果尚未回報前即啟動各組治療，待痰培養(yǎng)和藥敏試驗回報后排除單耐藥、多耐藥、MDR及XDR等患者。期間入選確診的復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者共792例，據(jù)藥敏試驗結(jié)果，排除MDR、單耐藥、多耐藥患者，最終選取對一線抗結(jié)核藥品均敏感的患者381例為研究對象，其中優(yōu)化方案組244例，標(biāo)準(zhǔn)方案組137例?；颊咧橥鈺?jīng)過北京胸科醫(yī)院倫理委員會答辯通過，倫理證書編號為北京胸科醫(yī)院(2009)年臨審第(13)號和北京胸科醫(yī)院(2019)年臨審第(05)號。

2．痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)方法：采用痰改良羅氏培養(yǎng)法和BACTEC MGIT 960培養(yǎng)兩種方法，并行菌種鑒定和藥敏試驗。

3． 治療方案：(1)優(yōu)化方案組：采用4H-L2-E-Z-S(Lfx)/4H-L2-E方案治療。強化期4個月，用藥劑量：體質(zhì)量<50 kg者,INH 0.3 g/d；50 kg≤體質(zhì)量<70 kg者,INH 0.4 g/d；體質(zhì)量≥70 kg者，INH 0.5 g/d。利福噴丁(Rft,L)：不論體質(zhì)量大小，用量均為 0.6 g，2次/周；乙胺丁醇(EMB,E)0.75 g/d；吡嗪酰胺(PZA,Z)1.5 g/d；Sm:治療第0～2個月，1次/d，0.75 g/d，肌內(nèi)注射，第3～4個月為隔日1次，0.75 g/d，肌內(nèi)注射。繼續(xù)期4個月：4H-L2-E(劑量同前)。對不能應(yīng)用Sm者用左氧氟沙星(Lfx)替代,即2H-L2-E-Z-S/2H-L2-E-Z-S3/4H-L2-E或4H-L2-E-Z-Lfx/4H-L2-E。(2)標(biāo)準(zhǔn)方案組：2H-R-E-Z-S/6H-R-E或3H-R-E-Z/6H-R-E。

4.療效判定標(biāo)準(zhǔn)：影像學(xué)評價指標(biāo)見《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[12]。細菌學(xué)檢測結(jié)果評價、治愈、完成療程、丟失、不良反應(yīng)和復(fù)治定義見《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實施工作指南(2008年版)》[13]。(1)治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片結(jié)果陰性，其中1次為治療末的痰涂片。(2)完成療程：為涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近1次痰檢結(jié)果陰性，完成療程時無痰檢結(jié)果。(3)治療成功：治療成功指治愈患者和完成治療患者之和。治療成功率=(治愈+完成治療的患者總例數(shù))/患者總例數(shù)×100%。(4)嚴重不良反應(yīng)：出現(xiàn)以下非預(yù)期事件：①死亡(因結(jié)核病的進展而導(dǎo)致的死亡除外，除非研究者認為與抗結(jié)核藥物使用有關(guān))；②危及生命的狀況(即直接導(dǎo)致死亡的風(fēng)險)；③需要住院治療或者延長住院時間；④導(dǎo)致永久性或明顯的殘疾/技能缺陷；⑤致先天性出生缺陷/出生缺陷；⑥研究者認為有醫(yī)學(xué)意義或需要醫(yī)學(xué)干預(yù)以防止上述一種或多種結(jié)局，即使事件不會導(dǎo)致死亡、威脅生命或住院，仍認為是嚴重不良事件。

5.質(zhì)量控制：開題前對各單位課題負責(zé)人統(tǒng)一培訓(xùn)，同時對每家實施單位的實驗室痰檢人員進行統(tǒng)一培訓(xùn)，培訓(xùn)后考核通過，并在課題實施中每月進行網(wǎng)上督導(dǎo)和不定期現(xiàn)場督導(dǎo)。所有入選患者均簽署知情同意書，負責(zé)醫(yī)生填寫患者信息表并由專人核實。

6.監(jiān)測項目：痰涂片查抗酸桿菌(連續(xù)3次)、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)(1次)或痰快速結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，強化期每月1次，繼續(xù)期每2個月1次。治療前查乙型病毒性肝炎抗原及抗體、肝腎功能和血常規(guī)，強化期每月查1次肝腎功能和血常規(guī)，繼續(xù)期每2個月復(fù)查1次。應(yīng)用Sm時，腎功能、尿常規(guī)及聽力每月復(fù)查1次；應(yīng)用EMB時，必要時查視力、視野與色覺。胸部X線攝片每3個月1次。以上各項檢查，根據(jù)需求必要時可由實施單位增加檢測頻次。

7．觀察項目：優(yōu)化方案組與標(biāo)化方案組的治療滿療程治愈、治療成功、失敗、丟失、不良反應(yīng)等。

8．患者管理：采取居家自行服藥方式，每月門診定期復(fù)查和取藥，告知患者藥物不良反應(yīng)表現(xiàn)，有不良反應(yīng)隨時就診。

三、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析，兩組率的比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、 兩組患者一般情況

兩組患者性別、年齡、復(fù)治類型、體質(zhì)量指數(shù)等比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)。具體見表1。

表1 患者一般情況在兩組患者中的分布

二、兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

優(yōu)化方案組244例患者中，224例患者有2個月痰涂片和(或)培養(yǎng)結(jié)果，治療2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率為81.7%(183/224)，療程結(jié)束時治愈175例，完成治療30例，總治療成功(治愈+完成治療)205例，治療成功率為84.0%(205/244)，治療失敗7例，因不良反應(yīng)退組6例，丟失24例，因各種原因死亡3例。標(biāo)準(zhǔn)方案組137例中，88例患者有2個月痰涂片和(或)培養(yǎng)結(jié)果，治療2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率為78.4%(69/88)，治愈92例，完成治療10例，總治療成功102例，治療成功率為74.5%(102/137)，治療失敗9例，因不良反應(yīng)退組6例，丟失18例，因不同原因死亡2例。優(yōu)化方案組治療2個月痰菌陰轉(zhuǎn)率較標(biāo)準(zhǔn)方案組提高約3.3%(81.7%與78.4%)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.440，P=0.507)。優(yōu)化方案組治療療程結(jié)束時，治療成功率較標(biāo)準(zhǔn)方案組提高約9.5%(84.0%與74.5%)，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.128，P=0.024)(表2)。

表2 兩組患者治療轉(zhuǎn)歸情況

三、兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

優(yōu)化方案組244例患者中，63例患者(25.8%)出現(xiàn)了藥物不良反應(yīng)，共計73例次，主要表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)、關(guān)節(jié)肌肉疼痛、頭暈、耳鳴、肝功能損傷等。其中6例患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)并退組，表現(xiàn)為藥物性肝損傷1例，藥物過敏2例，頭痛及耳鳴1例，流感樣反應(yīng)1例，胃腸道反應(yīng)1例。標(biāo)準(zhǔn)方案組137例中，29例患者(21.2%)共發(fā)生藥物不良反應(yīng)37例次，主要不良反應(yīng)表現(xiàn)有消化道反應(yīng)、關(guān)節(jié)疼痛，頭暈、耳鳴及皮膚反應(yīng)等。其中6例因嚴重不良反應(yīng)退組，均表現(xiàn)為重度肝損傷。優(yōu)化方案組與標(biāo)準(zhǔn)方案組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為25.8%(63/244)和21.2%(29/137)，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.037，P=0.309)。兩組間各不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)(表3)。

表3 兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

討 論

一、關(guān)于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核INH應(yīng)用劑量

結(jié)核病治療成功的關(guān)鍵是應(yīng)使抗結(jié)核藥物在體內(nèi)長期保持有效濃度，做到適量、規(guī)律和全程用藥，可避免低劑量誘導(dǎo)耐藥的發(fā)生[14]。有研究對1955年5月至2012年12月期間北京胸科醫(yī)院住院的初治肺結(jié)核患者體質(zhì)量變化趨勢與服用INH劑量進行了回顧性調(diào)查，發(fā)現(xiàn)住院肺結(jié)核患者近60年來的體質(zhì)量呈逐漸上升趨勢，而期間INH治療劑量始終未進行過調(diào)整，而臨床上一般無論體質(zhì)量大小均常規(guī)使用INH 0.3 g/d的治療劑量，可能存在血藥濃度較低的現(xiàn)象[15]。郭少晨等[16]對一線抗結(jié)核藥物的血藥濃度檢測結(jié)果顯示，服用INH 0.3 g/d的患者血藥濃度低于目標(biāo)濃度范圍者占57.3%。體質(zhì)量≥50 kg的患者，INH出現(xiàn)低血藥濃度者為61.7%，可見，結(jié)核病患者服用INH 0.3 g/d后出現(xiàn)低血藥濃度情況較為普遍，患者體質(zhì)量等因素會影響其血藥濃度水平。也有研究發(fā)現(xiàn)，基因型為MANU2的結(jié)核分枝桿菌針對INH的血藥濃度(MIC)介于敏感與耐藥之間，提高INH用藥劑量有利于殺滅此基因型結(jié)核分枝桿菌[17]。因此，提高INH治療劑量有利于提高肺結(jié)核的治療效果。本研究采用的優(yōu)化抗結(jié)核治療方案，是根據(jù)復(fù)治敏感肺結(jié)核患者體質(zhì)量將INH用藥劑量自0.3 g/d提高到0.4～0.5 g/d，本研究雖無調(diào)整劑量后的血藥濃度監(jiān)測資料，但隨著體質(zhì)量增加適當(dāng)提高用藥劑量，INH出現(xiàn)低血藥濃度情況必然會減少，對總體抗結(jié)核作用的提升會起到積極的作用。

二、關(guān)于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者Rft的應(yīng)用

Rft是長效的利福霉素類抗結(jié)核藥品，與RFP比較，Rft有更長的半衰期及更低的有效抑菌濃度。有相關(guān)研究顯示，與應(yīng)用RFP治療結(jié)核病相比，應(yīng)用Rft患者臨床耐受性良好且安全性高，不良反應(yīng)較RFP少且輕微；服用Rft治療患者依從性較好，療程完成率高，胃腸道反應(yīng)少，谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 (ALT)和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)升高水平均低于RFP組[18]。因此，本研究對復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核采用的優(yōu)化抗結(jié)核治療方案中利福霉素類藥物中選擇了Rft而未選用RFP。另據(jù)相關(guān)研究結(jié)果，對體質(zhì)量在45～80 kg的涂陽肺結(jié)核患者分別應(yīng)用Rft 450 mg和600 mg 及RFP 600 mg,1次/d,治療8周的痰菌陰轉(zhuǎn)率分別為85%、96%、94%；≥3級藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為0.0%、2.0%、8.3%,提示600 mg Rft可明顯提高患者的療效且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生[19]。雖Rft血藥濃度與療效之間的關(guān)系尚未完全闡明，但國外的研究表明，健康成年人每天口服5、10、15 mg/kg Rft，血漿藥物峰濃度(Cmax)會逐步上升，20 mg·kg-1·d-1的Rft劑量依然耐受性良好[20]。有文獻資料認為，Rft的抗結(jié)核作用與藥時曲線下面積(AUC)及MIC有關(guān)，單次高濃度的Rft作用下結(jié)核分枝桿菌更容易死亡[21-23]。目前臨床上一般常規(guī)劑量為Rft 450 mg,2次/周，很多情況下未考慮患者的體質(zhì)量變化的影響，有應(yīng)用劑量偏低的問題。因此，本研究方案中選擇Rft代替RFP全程應(yīng)用，用藥劑量為不論患者體質(zhì)量均予Rft 600 mg，每周2次，可有效保證Rft的血漿藥物峰濃度，以期提高藥物的殺菌活性，進而提高臨床治療效果，以及患者的耐受性和治療依從性。

三、關(guān)于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核治療的強化期

復(fù)治肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療方案中，強化期2～3個月，鞏固期6個月。有研究提示，復(fù)治肺結(jié)核的痰涂片陽性率更高，涂片陽性或培養(yǎng)陽性的復(fù)治肺結(jié)核患者的復(fù)發(fā)率更高[24-25]。且有研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)治肺結(jié)核的預(yù)后不良患者中，強化期結(jié)束仍痰菌陽性的復(fù)治肺結(jié)核中的治療不良預(yù)后是普通患者的7倍[26]。曾有關(guān)于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核治療方案的研究結(jié)果顯示，復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者采用復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案抗結(jié)核治療2個月，痰菌陰轉(zhuǎn)率約為68.4%，約30%的患者在2個月強化期結(jié)束時未達到細菌學(xué)陰轉(zhuǎn)[11]，因此，本研究針對復(fù)治敏感肺結(jié)核患者，為提高強化期結(jié)束時的痰菌陰轉(zhuǎn)率，減少不良預(yù)后發(fā)生及復(fù)發(fā)，延長了治療強化期，因從結(jié)核分枝桿菌的不同生長時相的特性看，細胞外快速生長的結(jié)核分枝桿菌一般大約在化療1～2周可被殺死；在酸性環(huán)境中緩慢增殖的細菌，通過RFP和PZA聯(lián)合應(yīng)用一般可在1～2個月內(nèi)被殺滅，因此，本研究強化期由2個月延長至4個月，以最大程度達到強化期消滅快速增殖菌和大部分酸性環(huán)境緩慢增殖菌的強化期治療目標(biāo)，鞏固期則進一步清除剩余的緩慢增殖菌和遲留菌。本研究優(yōu)化方案療程結(jié)束時，優(yōu)化方案組治療成功率較標(biāo)準(zhǔn)方案組提高近10%，目前也對本組患者的遠期復(fù)發(fā)等預(yù)后進行隨訪觀察，以期對優(yōu)化方案的遠期療效做進一步評估和評價。

四、兩組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況

本研究優(yōu)化方案組對藥物方案進行了適當(dāng)調(diào)整并適當(dāng)增加了INH、Rft用藥劑量，從兩組藥物不良反應(yīng)結(jié)果看，不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組不良反應(yīng)主要臨床表現(xiàn)相似，兩組均有6例患者出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)并退組。從不良反應(yīng)嚴重程度表現(xiàn)看，優(yōu)化方案組1例為重度肝損傷，其余為藥物過敏、胃腸道反應(yīng)等；標(biāo)準(zhǔn)方案組6例均為重度肝損傷，因肝功能損傷為抗結(jié)核藥品常見的不良反應(yīng)，個別嚴重患者可因肝損傷致肝功能衰竭危及生命，因此，盡量減少肝損傷的發(fā)生并盡量減輕肝損傷的程度對保證抗結(jié)核治療的順利進行及患者安全尤為重要。標(biāo)準(zhǔn)方案中INH、RFP與PZA 3種藥品均可能出現(xiàn)藥物性肝損傷，有文獻資料顯示，Rft較RFP出現(xiàn)肝損傷機會少且程度較輕，本方案中以Rft代替RFP，并與INH、PZA組合，出現(xiàn)重度肝損傷有所減少，其余不良反應(yīng)程度較輕，均未對抗結(jié)核治療的順利進行造成影響，提示優(yōu)化方案對復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者是安全的，并有可能減少重度肝損傷發(fā)生的風(fēng)險[18]。

綜上所述，對于復(fù)治藥物敏感肺結(jié)核患者，優(yōu)化方案可提高治療成功率并未增加藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，是安全有效的治療方案。但本研究樣本量相對較小，在提高INH、Rft劑量后未進行血藥濃度監(jiān)測為本研究存在的局限性與不足，尚需增加樣本量進一步觀察驗證。

志謝(排名不分先后) 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院，中國疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治臨床中心(田希忠、謝仕恒、寧宇佳)；哈爾濱市胸科醫(yī)院(紀濱英)；廣東省結(jié)核病控制中心(鐘球、周琳)；天津市結(jié)核病控制中心(商健)；浙江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所防治科(王曉萌)；清華大學(xué)附屬北京長庚醫(yī)院感染科(林明貴)；北京老年醫(yī)院感染疾病科(徐偉)；黑龍江省結(jié)核病防治所(閆興錄)；貴州省遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院呼吸二科(陳玲)；江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(潘洪秋)；昆明市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(周逞逞)；內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院結(jié)核內(nèi)科(高飛)；湖北省荊州市傳染病醫(yī)院(陳森林)；河南省新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院結(jié)核科(尚好珍)；河北省秦皇島市第三醫(yī)院結(jié)核科(孫瑞敏)；山西省臨汾市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(盧向志)；廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心(林枚)；武漢市結(jié)核病防治所(王衛(wèi)華)；包頭市第三人民醫(yī)院結(jié)核科(閆俊萍)；吉林省延邊結(jié)核病防治所(吳紅梅)