舒薇 戈啟萍 黃學(xué)銳 馬麗萍 紀(jì)濱英 陳瑜暉 陳效友 姜廣路 謝莉 李波 陳盛玉 陳森林 閆俊萍 石蓮 陳玲 黎友倫 席秀娥 劉倩穎 閆興錄 王飛 王芙蓉 吳湘 張朋 冷學(xué)艷 曹文利 張海晴 崔洪哲 楊澄清 吳超 李鵑 李華 孫玙賢 張立杰 謝仕恒 寧宇佳 田希忠 杜建 李亮 高微微

我國作為全球結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，防控形勢依舊嚴(yán)峻。特別是復(fù)治肺結(jié)核患者，其耐藥率遠(yuǎn)高于初治患者，亟待引起重視[1]。復(fù)治肺結(jié)核包含敏感患者和耐藥患者，復(fù)治耐藥患者又分為單耐藥、多耐藥、耐多藥(multidrug-resistant，MDR)和廣泛耐藥(extensively drug-resistant，XDR)，以及利福平耐藥和異煙肼耐藥[2-3]。目前，異煙肼耐藥與利福平耐藥在治療效果的對比方面，國內(nèi)外報(bào)道均不多且關(guān)注不夠[4-6]。世界衛(wèi)生組織多年來對利福平耐藥的重視程度超過對異煙肼耐藥的重視程度[7-8]，近年來才對異煙肼的耐藥問題加以關(guān)注[2, 9]；此外，在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，異煙肼耐藥如處理不當(dāng)也會導(dǎo)致不良的治療結(jié)局，不亞于利福平耐藥的嚴(yán)重程度[4, 10]。因此，本研究以復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者為分析對象，比較耐異煙肼患者、耐利福平患者與敏感患者的治療效果，為復(fù)治肺結(jié)核患者的治療提供依據(jù)。

資料和方法

一、研究對象

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會結(jié)核病學(xué)分會制定的《臨床診療指南：結(jié)核病分冊》[11]中復(fù)治肺結(jié)核患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者，且符合以下條件者入選：(1)對抗結(jié)核藥品無過敏現(xiàn)象，肝腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)正常；未并發(fā)塵肺、HIV感染、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎、肝硬化、非結(jié)核分枝桿菌(NTM)肺病、免疫系統(tǒng)疾病和嚴(yán)重的心肺功能不全者；(2)年齡18～65歲；(3)非孕婦；(4)痰結(jié)核分枝桿菌(MTB)培養(yǎng)陽性，菌種鑒定結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群，此次治療前均有藥物敏感性(簡稱“藥敏”)試驗(yàn)結(jié)果；(5)同意接受復(fù)治抗結(jié)核治療，并簽署知情同意書；(6)患者信息錄入完整。排除對象：MDR-TB、XDR-TB患者，同時(shí)排除非異煙肼或非利福平單耐藥和多耐藥，如乙胺丁醇和(或)鏈霉素等耐藥患者予以排除。

按照患者選例標(biāo)準(zhǔn)，采取回顧性調(diào)查的方法，收集2009年7月至2019年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院聯(lián)合中國人民解放軍總醫(yī)院第八醫(yī)學(xué)中心、廣東省結(jié)核病控制中心、北京結(jié)核病控制研究所、天津市結(jié)核病控制中心、浙江省疾病預(yù)防控制中心、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)第四醫(yī)院、湖北省荊門市疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病防治所、包頭市第三醫(yī)院、河北省唐山市第四醫(yī)院、北京老年醫(yī)院、哈爾濱市胸科醫(yī)院、江蘇省鎮(zhèn)江市第三人民醫(yī)院、廣西壯族自治區(qū)疾病預(yù)防控制中心、黑龍江省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所、山西省臨汾市第三人民醫(yī)院、吉林省延邊結(jié)核病防治所、新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院、沈陽市胸科醫(yī)院、河南省疾病預(yù)防控制中心結(jié)核病預(yù)防控制所、湖北省荊州市傳染病醫(yī)院、遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院、河北省秦皇島市第三醫(yī)院、江蘇省徐州市傳染病醫(yī)院、武漢市結(jié)核病防治所等26家結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)共同合作，登記納入治療管理、資料完整并有治療轉(zhuǎn)歸結(jié)果的復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者922例，排除219例MDR-TB及XDR-TB患者，排除100例非利福平和非異煙肼耐藥患者，共入選復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者603例。其中，復(fù)治肺結(jié)核敏感患者485例(80.4%，485/603；簡稱“敏感組”)、耐異煙肼(包含異煙肼單耐藥34例和多耐藥39例)患者73例(簡稱“耐異煙肼組”)和耐利福平(包含利福平單耐藥29例和多耐藥16例)患者45例(簡稱“耐利福平組”)作為分析對象。本研究倫理證書編號為北京胸科醫(yī)院(2009)年臨審第(13)號。

二、研究方法

采用回顧性調(diào)查方法，分析敏感組、耐異煙肼組、耐利福平組患者的治療轉(zhuǎn)歸和滿療程停藥隨訪2年的復(fù)發(fā)率。所有患者在藥敏結(jié)果尚未回報(bào)前，均采用復(fù)治標(biāo)準(zhǔn)化療方案，藥敏結(jié)果回報(bào)后，敏感患者繼續(xù)采用原方案治療，耐異煙肼或耐利福平患者采取個(gè)體化治療方案。敏感組的治療方案為標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案(2H-R-Z-E-S/6H-R-E或3H-R-Z-E/6H-R-E；H：異煙肼，R：利福平，E：乙胺丁醇，Z：吡嗪酰胺，S：鏈霉素)；耐異煙肼或耐利福平單耐藥和多耐藥治療方案為個(gè)體化治療方案，要強(qiáng)于標(biāo)準(zhǔn)復(fù)治方案，如強(qiáng)化期4～6個(gè)月應(yīng)用阿米卡星(0.4 g/d)，全程應(yīng)用左氧氟沙星(0.4～0.5 g/d)和吡嗪酰胺(1.5 g/d)，以替換異煙肼或利福平或鏈霉素的單耐藥和多耐藥治療方案，個(gè)別患者用卷曲霉素替換鏈霉素、莫西沙星替換左氧氟沙星，或方案中加用丙硫異煙胺，療程一般為9～18個(gè)月。耐異煙肼單耐藥及多耐藥或耐利福平單耐藥及多耐藥在此次治療中除應(yīng)用左氧氟沙星(莫西沙星)、丙硫異煙胺、阿米卡星、卷曲霉素外，未使用利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、貝達(dá)喹啉和德拉馬尼等新藥，全部使用應(yīng)用20年以上的老藥。所有登記的復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者采取居家管理的方法，要求患者每個(gè)月常規(guī)檢查痰涂片、肝腎功能和血尿常規(guī)，治療0、2、3、6、7、8個(gè)月時(shí)進(jìn)行痰培養(yǎng)檢查，治療0、6、9個(gè)月時(shí)行胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查1次，有不適癥狀隨時(shí)檢查。根據(jù)患者病案，完成復(fù)治課題組制定的各項(xiàng)信息收集工作，包括患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、登記分類、并發(fā)癥、既往用藥史(用藥劑量)、既往是否規(guī)律用藥、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況、痰菌陰轉(zhuǎn)情況及治療轉(zhuǎn)歸等內(nèi)容，填寫《復(fù)治菌陽肺結(jié)核患者信息表》，并錄入《復(fù)治肺結(jié)核計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫信息管理系統(tǒng)》(由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院開發(fā)且負(fù)責(zé))。

三、質(zhì)量控制

痰培養(yǎng)按照《結(jié)核病診斷實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)規(guī)程》[12]的操作流程進(jìn)行菌種鑒定和一線藥品藥敏測定(比例法)。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院參比實(shí)驗(yàn)室技術(shù)人員統(tǒng)一給各個(gè)合作單位參與檢驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)，以確保標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一。

四、相關(guān)定義

1.復(fù)治肺結(jié)核分類：(1)不合理或不規(guī)律服用抗結(jié)核藥品治療≥1個(gè)月。(2)初治失?。撼踔瓮筷柗谓Y(jié)核患者治療第5個(gè)月末或療程結(jié)束時(shí)，痰涂片檢查仍為陽性。(3)復(fù)發(fā)：過去有明確的結(jié)核病病史，完成規(guī)定的化療療程后醫(yī)生認(rèn)為已治愈，現(xiàn)痰涂片又出現(xiàn)陽性的肺結(jié)核。(4)其他復(fù)治：包括返回、其他。返回是指結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)(簡稱“結(jié)防機(jī)構(gòu)”)確診的患者治療≥1個(gè)月，中斷治療≥2個(gè)月后再次到結(jié)防機(jī)構(gòu)接受治療的患者；其他指除初治患者、復(fù)發(fā)、返回、初治失敗以外的患者[13]。

2.治療轉(zhuǎn)歸分類：(1)治愈：涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，連續(xù)2次痰涂片結(jié)果為陰性，其中1次是治療末的涂片，同時(shí)胸部影像顯示病變吸收好轉(zhuǎn)。(2)完成療程：涂陰肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，療程末痰涂片檢查結(jié)果為陰性或未進(jìn)行痰檢者；涂陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果為陰性，完成療程時(shí)無痰檢結(jié)果，胸部病變吸收好轉(zhuǎn)，無治療失敗依據(jù)。(3)治療成功：治愈例數(shù)和治療完成例數(shù)之和。(4)其他轉(zhuǎn)歸：包括治療失敗、丟失、不良反應(yīng)、拒絕治療、轉(zhuǎn)入耐多藥治療、死亡。

3.痰菌陰轉(zhuǎn)：指在規(guī)定的時(shí)間連續(xù)查痰，抗酸桿菌培養(yǎng)均為陰性，且之后未再出現(xiàn)抗酸桿菌培養(yǎng)陽性；以及菌陽肺結(jié)核患者完成規(guī)定的療程，最近一次痰檢結(jié)果為陰性，完成療程時(shí)無痰，則視最近一次痰檢結(jié)果陰性為痰菌陰轉(zhuǎn)。

4.單耐藥和多耐藥：異煙肼單耐藥是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌僅對異煙肼耐藥；異煙肼多耐藥是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌對異煙肼及以外的其他一線藥品耐藥(除利福平外)；本研究耐異煙肼包括異煙肼單耐藥和異煙肼多耐藥。利福平單耐藥是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌僅對利福平耐藥；利福平多耐藥是指結(jié)核病患者感染的結(jié)核分枝桿菌對利福平及以外的其他一線藥品耐藥(除異煙肼外)；本研究耐利福平包括了利福平單耐藥和利福平多耐藥。

5. 胸部X線變化：(1)吸收：病灶較原病灶有所吸收；(2)不變：病灶無明顯變化；(3)惡化：病灶擴(kuò)大或擴(kuò)散。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。分類資料采用“例數(shù)”和“百分率(%)”進(jìn)行描述。組間差異的比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對于差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量，進(jìn)一步采用Bonferroni法行兩兩比較，以P<0.01667為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般資料

603例患者中，男473例(78.4%)，女130例(21.6%)；男∶女=3.6∶1；年齡18～65歲，平均(43.5±13.4)歲。敏感組患者占80.4%(485/603)，耐異煙肼組患者占12.1%(73/603)，耐利福平組患者占7.5%(45/603)。三組患者一般資料(年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)和復(fù)治類型)的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)，見表1。

表1 三組患者一般資料的比較

二、三組患者治療結(jié)局

患者在治療2個(gè)月末和6個(gè)月末時(shí)，耐異煙肼組痰涂片陰轉(zhuǎn)率和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均分別低于耐利福平組和敏感組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)。在治療成功率方面，耐異煙肼組治療成功率低于耐利福平組和敏感組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，耐異煙肼組治愈率(53.4%，39/73)低于耐利福平組(60.0%，27/45)和敏感組(69.5%，337/485)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=8.407，P=0.015)。見表2。

表2 三組患者治療轉(zhuǎn)歸情況的比較

三、三組患者滿療程停藥隨訪情況

三組患者在滿療程停藥后平均隨訪2年，耐異煙肼組復(fù)發(fā)率為10.6%(5/47)，明顯高于耐利福平組(5.9%，2/34)和敏感組(3.8%，15/398)，但三組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Fisher確切概率法，P=0.072)。

討 論

有關(guān)復(fù)治肺結(jié)核患者對異煙肼耐藥的情況，近幾年逐漸引起重視[2,11-14]，實(shí)際上在既往臨床治療過程中，復(fù)治患者異煙肼耐藥后其治療也較為困難，但缺乏較多的數(shù)據(jù)加以證實(shí)。本研究整理近10年的臨床數(shù)據(jù)，進(jìn)一步驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)。研究顯示，耐異煙肼組治療2個(gè)月末和6個(gè)月末痰涂片和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率均低于耐利福平組和敏感組；耐異煙肼組治愈率和治療成功率也均低于耐利福平組和敏感組。因此，耐異煙肼治療的預(yù)后可能比耐利福平更差，這與世界衛(wèi)生組織2018年的報(bào)道是相符的[2]。

20世紀(jì)50年代初，異煙肼廣泛用于結(jié)核病的臨床治療，最開始抗結(jié)核治療方案的組合是異煙肼、鏈霉素和對氨基水楊酸鈉組成的化療方案(S-H-PAS)，療程為12～18個(gè)月，其改變了我國乃至世界“十癆九死”的困境。在60年代和70年代，國內(nèi)外相繼發(fā)現(xiàn)了鏈霉素耐藥和異煙肼耐藥，因此國內(nèi)外又深入研究出新的短程化療方案，即2H-R-E-Z/4H-R，療程為6個(gè)月。此方案從20世紀(jì)80年代初期應(yīng)用于我國結(jié)核病患者的治療，一直持續(xù)至今[15]。此外，對于結(jié)核分枝桿菌潛伏感染的預(yù)防性治療，一直有單用異煙肼6個(gè)月預(yù)防性治療的方案[16]。因此，單耐異煙肼成為最常見的一線藥品耐藥形式[17]。且在治療方案方面，耐異煙肼的治療方案一直弱于耐利福平的治療方案[2,5,7-8,14]，因此異煙肼耐藥亟待引起重視。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院進(jìn)行的一項(xiàng)調(diào)查顯示，1955—2012年間，普通肺結(jié)核患者一直沿用0.3 g/d劑量的異煙肼治療肺結(jié)核，持續(xù)60多年使用異煙肼劑量不變。但是住院患者的體質(zhì)量從1955年以后逐漸增加，發(fā)生了顯著的變化[18]，異煙肼的使用劑量亟待驗(yàn)證。此外，國內(nèi)外多家醫(yī)院開展異煙肼血藥濃度的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)有近50%或超過50%的患者異煙肼達(dá)不到有效劑量，需要提高劑量[19-21]。本研究資料也充分提示了這一點(diǎn)。此外，本研究也發(fā)現(xiàn)，盡管部分患者已采取了個(gè)體化治療方案，但耐異煙肼組治療成功率仍低于敏感組和耐利福平組。此結(jié)果與目前對異煙肼耐藥化療方案的重視程度不夠有關(guān)，我國按藥品說明書使用低劑量左氧氟沙星(0.4～0.5 g/d)，但研究中部分醫(yī)生不會選擇個(gè)體化治療方案，而隨意化用藥和耐藥替換不到位等均與治療失敗率高密切相關(guān)[22]。

本研究存在一定的局限性。首先，本資料盡管積累10年，但耐異煙肼組和耐利福平組單耐藥和多耐藥樣本量仍較低，沒有進(jìn)行細(xì)致分層，可能會存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的偏倚。其次，由于患者治療后期無痰或因治療失敗、死亡、丟失等原因，無法針對治療末次的痰菌結(jié)果進(jìn)行分析。再次，由于個(gè)體化治療是欠規(guī)范的，導(dǎo)致復(fù)治肺結(jié)核耐異煙肼或耐利福平治療成功率較低，失敗率較高。

綜上所述，相比利福平耐藥，異煙肼耐藥同樣需要引起重視，不正確的治療方式可能會導(dǎo)致患者不良的治療轉(zhuǎn)歸。目前在我國異煙肼的使用劑量普遍偏低[3]，且該藥已低劑量臨床廣泛應(yīng)用60余年，持續(xù)使用低劑量會導(dǎo)致異煙肼完全耐藥，導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良的治療結(jié)果。因此建議在肺結(jié)核患者治療中，適當(dāng)提高異煙肼使用劑量可能會提高治療效果。