陳黎

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 血液科，河南 鄭州 450000)

多發(fā)性骨髓瘤(MM) 是一種以骨髓中漿細胞惡性克隆為主要特征的惡性漿細胞病，可引起溶骨性改變、病理性骨折、貧血、骨痛等表現(xiàn)[1]。傳統(tǒng)的MM 化療方案多用多柔比星、長春新堿、地塞米松聯(lián)合治療，由于MM 好發(fā)于老年人群，多數(shù)患者對該治療方案耐受性較差，現(xiàn)已不應(yīng)用于臨床[2]。隨著免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)，為MM 的臨床治療提供了新的途徑，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)MM 患者的中位生存期有所延長(5年以上)[3]。硼替佐米屬蛋白酶抑制劑，能夠顯著提高臨床療效，但仍存在較多患者耐藥的現(xiàn)象。來那度胺屬于免疫調(diào)節(jié)劑，具有顯著的抗腫瘤效果，可提高機體的免疫功能，改善預(yù)后。目前關(guān)于上述兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用于MM 的治療的相關(guān)報道還較少，故本文對2018年1月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院70 例MM 患者進行研究，分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2018年1月至2019年12月本院血 液科70 例MM 患者作為研究對象，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。按隨機排列法分為參照組及研究組，各35 例。參照組男20例，女15 例，年齡(55.76±5.22)歲，其中IgG 型14 例，IgA 型12 例，輕鏈型9 例，ISS 分期Ⅱ期16 例，Ⅲ期19 例。研究組男18 例，女17 例，年齡(55.57±5.08) 歲，其中IgG 型16 例，IgA 型11 例，輕鏈型8 例，ISS 分期Ⅱ期14 例，Ⅲ期21 例。兩組基礎(chǔ)資料比較，無顯著差異(P ＞0.05)，具有比較價值。

納入標準：符合《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2020年修訂)》中關(guān)于MM 診斷[4]：組織活檢顯示漿細胞瘤，或骨髓單克隆漿細胞比例≥10%；血、尿常規(guī)檢出M 蛋白；靶器官損傷表現(xiàn)出CRAB 癥狀或sLiM 癥狀；預(yù)計生存期＞6 個月；精神狀態(tài)良好；無藥物過敏史；知情同意本研究。

排除標準：骨結(jié)核、反應(yīng)性漿細胞增多癥、骨轉(zhuǎn)移瘤等骨性病變；既漿細胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等可引起M 蛋白變化的疾??；合并其他嚴重血液系統(tǒng)疾??；合并其他惡性腫瘤；器官功能損害。

1.2 方法

參照組：①地塞米松( 廠家：河南潤弘制藥；國藥準 字：H41020330；規(guī) 格：1 mL∶5 mg)20 ～40 mg/d 靜脈滴注。于第1 d、第2 d、第4 d、第5 d、第8 d、第9 d、第11 d、第12 d 給藥，停藥1 周再繼續(xù)給藥，3 周為1 個療程。②硼替佐米( 廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；國藥準字：H20183262；規(guī)格：3.5 mg)1.3 mg/(m2·d) 靜脈注射，于第1 d、第4 d、第8 d、第11 d 給藥，停藥1 周再繼續(xù)給藥，3 周為1 個療程。

研究組：在上述對照組用藥基礎(chǔ)上加用來那度胺(廠家：正大天晴藥業(yè)集團股份有限公司；國藥準字：H20190006；規(guī)格：25 mg×21 粒)25 mg/d 口服。于第1 ～14 d 給藥，停藥1 周再繼續(xù)給藥，3 周為1 個療程。兩組均連續(xù)治療8 個療程。

兩組用藥期間每周進行1 或2 次血常規(guī)及肝腎功能檢查。

1.3 觀察指標

采用臨床有效率、治療前后免疫細胞因子水平、不良反應(yīng)完成對療效及安全性的評價。①療效評定標準[5]：參照2017年修訂版MM 診治指南，分為嚴格意義的完全緩解(sCR)、完全緩解(CR)、非常好的部分緩解(VGPR)、部分緩解(PR)、微小緩解(MR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)7 個等級，總有效率=(sCR+CR+VGPR+PR) 例數(shù)/ 總例數(shù)×100%；免疫細胞因子：②分別于入院時( 入院第2 d)、治療后( 治療8 個療程后) 抽取患者外周靜脈血5 mL，采用流式細胞儀進行CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平檢測；③不良反應(yīng)：觀察用藥期間周圍神經(jīng)炎、血小板計數(shù)減少、感染、腹脹、腹瀉發(fā)生情況[6]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以n(%) 表示；計量資料采用t檢驗，以±s表示。P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率為82.86%，參照組為68.57%，組間比較對比差異顯著(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[N=35，n（%）]

2.2 兩組免疫細胞因子水平比較

治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于入院時，且研究組升高幅度大于參照組，差異顯著(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組免疫細胞因子水平比較（N=35，±s ）

表2 兩組免疫細胞因子水平比較（N=35，±s ）

注：與同組入院時對比，①P ＜0.05。

CD3+/% CD4+/% CD4+/CD8+組別參照組入院時 56.27±5.83 30.24±3.87 1.02±0.29治療后 63.56±6.81① 35.83±4.76① 1.29±0.41①研究組入院時 56.38±5.91 29.96±3.79 1.08±0.31治療后 68.14±7.28① 45.27±5.14① 1.79±0.52①t 組間治療后 2.718 7.972 4.467 P 組間治療后 0.008 0.001 0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，對比均無顯著差異(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[N=35，n（%）]

3 討 論

目前MM 尚不能治愈，藥物化療是臨床治療MM 的重要手段，對于提高患者的生存質(zhì)量、改善預(yù)后具有重要意義。MM 的發(fā)病機制較為復(fù)雜，認為與細胞因子及腫瘤免疫存在密切關(guān)聯(lián)：MM 發(fā)病常與T 細胞亞群(CD3+、CD4+) 數(shù)量及功能的缺陷有關(guān)，T 細胞功能障礙會導(dǎo)致機體免疫球蛋白生成減少，致使機體免疫功能降低；隨著病情進展，骨髓中漿細胞的異?？寺≡鲋硶a(chǎn)生大量的一種異常免疫球蛋白(M 蛋白)，同時會抑制機體正常免疫球蛋白的合成，導(dǎo)致多器官組織的功能損害[7]。由此可見，通過抑制M 蛋白的增殖、調(diào)節(jié)免疫功能有利于緩解病情。

硼替佐米屬于可逆性蛋白酶體抑制劑，主要通過抑制核因子κB(NF-κB) 的活性誘導(dǎo)骨髓瘤細胞的凋亡；同時還能對與增殖信號相關(guān)的蛋白激酶p44、p42 途徑產(chǎn)生干擾，抑制骨髓瘤細胞從G1 期進入S 期，從而導(dǎo)致細胞死亡[8]。研究證實，含硼替佐米的化療方案可顯著移植前的緩解率，療效優(yōu)于傳統(tǒng)化療方案[9]。但有學(xué)者認為，臨床實踐中仍存在部分患者對硼替佐米耐藥，影響治療[10]。

鑒于此，本研究在上述用藥基礎(chǔ)上加用來那度胺治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該組( 研究組) 臨床有效率達到82.86%，高于參照組的68.57%，差異顯著，說明加用來那度胺治療可提高臨床緩解率。來那度胺作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，可選擇性抑制骨髓漿細胞的異?？寺≡錾?，同時還能對免疫細胞產(chǎn)生協(xié)同激化作用，有效抑制腫瘤細胞增殖，提高機體的免疫功能；促進T、B 細胞的增殖，同時有效抑制腫瘤細胞增殖[11]。結(jié)果顯示治療后，研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于入院時，且高于參照組，差異顯著，說明加用來那度胺能夠提高機體的免疫功能，有利于控制病情。分析原因在于：來那度胺能夠抑制腫瘤細胞的增殖，而硼替佐米能夠誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡，兩種藥物從不同的作用機制作用于腫瘤細胞，有利于發(fā)揮協(xié)同效果，從而提高臨床療效。在安全性方面，結(jié)果顯示兩組周圍神經(jīng)炎、血小板計數(shù)減少、感染、腹脹、腹瀉發(fā)生率對比均無顯著差異，說明加用來那度胺治療安全性值得肯定，進一步證實加用來那度胺能夠提高臨床療效，可用于MM 的治療。

綜上所述，對MM 患者實施來那度胺、硼替佐米聯(lián)合治療方案能夠顯著提升患者的免疫功能，強化治療效果，同時安全性較高。但由于本研究注重于對近期療效的評估，缺乏對遠期療效的評價，故還應(yīng)在今后的工作中做進一步的完善。