張麗萍 陳博

阿爾茨海默病（AD）是一種起病隱匿，進(jìn)行性加重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀以記憶力減退、認(rèn)知功能障礙、逐漸喪失生活能力等為主要表現(xiàn)。隨著全球老齡化進(jìn)程的加速，AD 的發(fā)病率逐年明顯增加，給家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的負(fù)擔(dān)，成為主要的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］。開(kāi)心散出自唐代孫思邈的《備急千金要方》，有益智作用。近年來(lái)對(duì)開(kāi)心散在治療AD 的藥理研究非?；钴S，本文以開(kāi)心散作用的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)做一個(gè)系統(tǒng)分析評(píng)價(jià)，以探討開(kāi)心散對(duì)AD 模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力及神經(jīng)遞質(zhì)的影響，為科研工作者開(kāi)展開(kāi)心散的研究提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) （1）隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）；（2）研究對(duì)象為AD 模型的大（?。┦螅菩鄄环?；（3）造模方法不限；（4）干預(yù)措施以開(kāi)心散為試驗(yàn)組，對(duì)照組為模型組；（5）劑量、濃度、給藥途徑及療程不限制；（6）檢測(cè)指標(biāo)為水迷宮測(cè)試，腦組織中膽堿酯酶、5 羥色胺（5-HT）、5-HIAA、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）、MDA、SOD。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象不是AD 模型動(dòng)物；（2）綜述、臨床研究、細(xì)胞及其離體研究等類(lèi)文獻(xiàn)排除；（3）無(wú)所需觀察指標(biāo)文獻(xiàn)；（4）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索 中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WFSD）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)維普（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed、EMbase、PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)（檢索日期截至2020 年11 月30 日），篩選中、英文文獻(xiàn)。采用中英文關(guān)鍵詞：開(kāi)心散、阿爾茨海默、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、Alzheimer's、AD、kaixinsan、KXS、model 等用主題詞和自由詞結(jié)合的方法手工檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選與評(píng)價(jià) 首先根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文章，然后對(duì)納入的研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。按照SYRCLE動(dòng)物實(shí)驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)［2］。評(píng)估的結(jié)果用“是”、“不確定”和“否”分別代表低偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不確定偏倚風(fēng)險(xiǎn)和高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 數(shù)據(jù)提取 依據(jù)單個(gè)獨(dú)立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)摘錄表建立數(shù)據(jù)庫(kù)，進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，具體內(nèi)容包括：作者、時(shí)間、動(dòng)物種屬、性別、樣本量、造模方式、藥物劑量、干預(yù)措施、給藥方式、時(shí)間、結(jié)局指標(biāo)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用RevMan 5.3 軟件開(kāi)始Meta 分析，計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）或均數(shù)差（MD），以其95%可信區(qū)間（95%CI）為治療效果統(tǒng)計(jì)量表示。分析異質(zhì)性，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性（P≥0.05，I2≤50%）時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；如各研究間存在統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 異 質(zhì) 性（P≤0.05，I2≥50%）時(shí)，采 用 隨 機(jī) 效 應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 初步檢索中文文獻(xiàn)1154 篇，英文文獻(xiàn)120 篇，閱讀文題、摘要后剔除綜述、臨床研究、細(xì)胞及其離體研究、重復(fù)發(fā)表共1230，剩余44 篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀全文，排除開(kāi)心散含藥血清1 篇，非AD 模型動(dòng)物7 篇，不能獲得完整結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)29 篇。最終納入評(píng)價(jià)文獻(xiàn)7 篇，7 篇實(shí)驗(yàn)均在中國(guó)進(jìn)行，其中6 篇為中文發(fā)表，1 篇為英文發(fā)表。

2.2 入選文獻(xiàn)的基本特征及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果 共納入7 篇文獻(xiàn)［3-9］，所有研究都是按照隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行設(shè)計(jì)，共有355 例研究數(shù)據(jù)，入研究發(fā)表年份跨度為2000-2020 年（見(jiàn)表1）。納入研究的偏倚分析評(píng)估結(jié)果中分配隱藏是否充分；實(shí)驗(yàn)過(guò)程中動(dòng)物是否被隨機(jī)安置；是否對(duì)研究者施肓；是否對(duì)結(jié)果評(píng)價(jià)者采用肓法；是否不存在其他偏倚這些報(bào)告不充分，不確定的潛在風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于動(dòng)物的基線(xiàn)特征、模型的造模方法、過(guò)程都報(bào)告尚可（見(jiàn)表2）。

表1 入選文獻(xiàn)研究的基本特征

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

2.3 結(jié)局分析結(jié)果 3 篇文獻(xiàn)［6，7，9］報(bào)道了阿爾茨海默模型動(dòng)物的定位航行實(shí)驗(yàn)，對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的逃避潛伏期Meta 分析結(jié)果得出：開(kāi)心散組與模型組比較有明顯改善，具 有 顯 著 性 差 異（P＜0.0001）（見(jiàn) 圖1）。4 篇 文獻(xiàn)［4，5，7，8］報(bào) 道 了 腦 組 織 中 膽 堿 酯 酶 含 量，2 篇 文 獻(xiàn)［4，7］報(bào)道腦組織中MDA 含量，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物腦組織中膽堿酯酶、MDA 含量比較，開(kāi)心散組明顯高于模型組，具有顯著 性 差 異（P＜0.0001）。3 篇 文 獻(xiàn)［3，4，8］分 別 報(bào) 道5-HT、5-HIAA 和DA，2 篇 文 獻(xiàn)［3，4］報(bào) 道NE，2 篇 文 獻(xiàn)［3，7］報(bào) 道SOD，這些神經(jīng)遞質(zhì)含量是開(kāi)心散組沒(méi)有明顯高于模型組（P＞0.05）（見(jiàn)圖2）。鑒于各指標(biāo)納入文獻(xiàn)較少，未做敏感性分析。

圖1 阿爾茨海默模型動(dòng)物逃避潛伏期分析森林圖

圖2 阿爾茨海默模型動(dòng)物腦組織神經(jīng)遞質(zhì)含量分析森林圖

3 討 論

本次研究的納入文獻(xiàn)數(shù)量少，對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法學(xué)報(bào)告描述有限，對(duì)分配隱藏、不良事件沒(méi)有提及，這就使得本次研究納入文獻(xiàn)評(píng)價(jià)有了一定的局限性。從圖1Meta分析的結(jié)果中可以發(fā)現(xiàn)開(kāi)心散對(duì)阿爾茨海默模型動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶能力有很大的改善，說(shuō)明開(kāi)心散治療阿爾茨海默病可有明顯的療效。從圖2 的分析森林圖中可以看出開(kāi)心散對(duì)阿爾茨海默模型動(dòng)物腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)膽堿酯酶、MDA 含量有明顯的提高，但對(duì)腦組織中的5-HT、5-HIAA、DA、NE 和SOD 等神經(jīng)遞質(zhì)的含量沒(méi)有起到積極的作用。AD 的發(fā)病機(jī)制多樣多點(diǎn)，非常復(fù)雜，因此開(kāi)心散其確切的藥理研究尚待進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)密、實(shí)施科學(xué)規(guī)范的的大樣本研究證實(shí)，并同時(shí)注重結(jié)局指標(biāo)的觀察和分析。