楊仟 翟羽佳 范勝諾 劉黎嘉琪 王少玲 伍少玲 馬超

昏迷是腦卒中、顱腦外傷和缺血缺氧性腦病等獲得性腦損傷（acquired brain injury，ABI）疾病嚴重的并發(fā)癥之一［1］。目前臨床上對意識障礙的促醒手段包括經顱磁刺激、經顱電刺激、深部腦刺激、脊髓電刺激和正中神經電刺激等，但總體療效有限。近年來，三叉神經電刺激（trigeminal nerve electrical stimulation，TNS）因其治療抑郁、癲癇等疾病的潛力備受關注［2］。有報道“TNS 促醒治療”讓多位意識障礙患者神志明顯改善，治療前后的功能性磁共振和磁共振彌散張量成像發(fā)現多個腦功能區(qū)活動度中心值發(fā)生明顯改變［3］。為探討TNS 療法對昏迷患者意識狀態(tài)的臨床療效，本研究回顧性分析2015 年1 月-2019 年12 月中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院康復醫(yī)學科昏迷患者促醒治療89例的臨床資料，現報告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 （1）納入標準：因嚴重腦損傷導致昏迷；GCS 評分3-8 分；患者家屬知情同意。（2）排除標準：未能完成4 周治療的患者。2015 年1 月-2019 年12 月在中山大學孫逸仙紀念醫(yī)院康復醫(yī)學科住院進行促醒治療的符合研究要求的患者共89 例，根據接受康復治療不同分為對照組（n=47）和觀察組（n=42）。

1.2 治療方法 （1）對照組：常規(guī)康復治療。包括藥物、針灸、營養(yǎng)支持等對癥治療及被動關節(jié)活動度訓練等康復治療。（2）觀察組：在對照組治療基礎上，加用TNS，應用低頻電刺激儀，將其2 對電極分別貼在雙側眶上孔和眶下孔處（三叉神經V1、V2 支），刺激參數設置為：頻率40 Hz、脈寬200 us、動作/休息：30 秒/30 秒、電流強度18-20 mA、6 h/d，1 周5 d，連續(xù)治療4 周。

1.3 評價指標 患者病程的不同階段定義如下：急性期（發(fā)病后1 個月內）、亞急性期（發(fā)病后1-6個月）、慢性期（發(fā)病后6 個月以上）［3］。采用格拉斯哥昏迷評分法（GCS）評估意識水平。GCS 評分包括：睜眼反應評分1-4 分（自動睜眼4 分，呼喚睜眼3 分，刺痛睜眼2 分，不睜眼1 分）、語言反應評分1-5 分（回答正確5 分，回答錯誤4 分，只能說話3 分，只能發(fā)音2 分，無語言1 分）、運動反應評分1-6 分（吩咐動作6 分，刺痛定位5 分，刺痛躲避4分，刺痛屈曲3 分，刺痛強直2 分，無反應1 分）。3＜GCS≤8 為 昏 迷，9≤GCS≤12 為 意 識 改 變，13≤GCS≤15 為清醒。分別于治療前、治療后4 周完成GCS 評分。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 統(tǒng)計軟件包進行數據處理，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般資料比較 對照組中男28 例，女19例；平均年齡（52.7±20.2）歲；病因：腦外傷11 例，腦出血17 例，缺血性腦卒中11 例，缺血血氧性腦病8 例；病程：急性14 例，亞急性19 例，慢性14例。觀察組中男27 例，女15 例；平均年齡（50.8±14.7）歲；病因：腦外傷14 例，腦出血15 例，缺血性腦卒中7 例，缺血血氧性腦病6 例；病程：急性7例，亞急性18 例，慢性17 例。兩組性別、年齡、病因及病程均無統(tǒng)計學差異，P 均＞0.05。

2.2 兩組治療前后GCS 評分比較 見表1。

表1 兩組治療前后GCS 評分比較（±s，分）

表1 兩組治療前后GCS 評分比較（±s，分）

注：與同組治療前比較，*P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.01。

組別對照組研究組治療后6.53±2.14*7.81±2.49*#例數（例）47 42治療前5.61±1.61 5.50±1.84

2.3 不同病因治療前后GCS 評分差值比較 見表2。

表2 兩組不同病因治療后前GCS 評分差值比較（±s，分）

表2 兩組不同病因治療后前GCS 評分差值比較（±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.05；#P＜0.01。

組別對照組研究組腦外傷1.27±1.56 3.14±2.25*腦出血0.94±1.39 1.07±1.33缺血性腦卒中0.55±0.69 3.00±0.82#缺血缺氧性腦病0.88±1.13 2.67±1.21*

2.4 不同病程階段治療后前GCS 評分差值比較 見表3。

表3 兩組不同病程階段治療后前GCS 評分差值比較（±s，分）

表3 兩組不同病程階段治療后前GCS 評分差值比較（±s，分）

注：與對照組比較，*P＜0.01。

組別對照組研究組慢性期1.00±1.04 2.00±2.40急性期1.29±1.77 1.71±1.70亞急性期0.58±0.84 2.83±1.10*

3 討 論

3.1 TNS 療法可改善昏迷患者的意識 本研究結果顯示：與常規(guī)康復治療的對照組相比，采用TNS 聯合常規(guī)康復治療的觀察組GCS 評分明顯提高，提示TNS 療法對昏迷患者的意識改善具有積極意義。TNS 對腦外傷、缺血性腦卒中及缺血缺氧性腦病患者的促醒治療效果更為明顯，提示不同病因導致的昏迷多樣性可能影響TNS 的治療效果；另外，本研究還發(fā)現不同病程的昏迷患者接受TNS 治療后較對照組均顯示出更好的促醒效果，尤其是亞急性的昏迷患者，提示在腦損傷昏迷后盡可能早期使用TNS 治療可能更有利于患者的意識恢復。

3.2 TNS 療法改善昏迷患者意識的可能機制（1）研究顯示，三叉神經對藍斑核團有直接及間接的神經投射，且三叉神經電刺激可有效增強藍斑神經元的興奮性［4］。藍斑是富含去甲腎上腺素能神經元的腦干核團，其廣泛投射至皮層、丘腦等多個腦區(qū)，藍斑神經元的活性與覺醒和意識水平密切相關［5，6］。提示刺激三叉神經可能激活藍斑，藍斑的傳入纖維向大腦皮層廣泛的投射，使大腦皮層保持意識和清醒，對傳入信息有良好的感知能力，從而促醒。（2）研究發(fā)現，刺激三叉神經分支，前額葉皮層的腦血流量增加［7］。在嚴重顱腦損傷模型中，TNS 能夠增加腦血流量和腦組織含氧量［8］。此外，TNS 可以通過調節(jié)交感神經和副交感神經的神經系統(tǒng)活動，激活內源性升壓反應，改善腦灌注，從而提高生存率［9］。腦血流量增加也可能是TNS 促醒效應的機制之一。（3）研究表明，腦源性神經營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在三叉神經節(jié)（TG）神經元表達，電刺激TG神經元可促進其釋放。BDNF 可提高低血糖昏迷后神經元的存活率。下丘腦神經肽食欲素在維持清醒狀態(tài)中起關鍵作用［10］。本研究團隊先前的基礎實驗發(fā)現TNS 可通過激活三叉神經脊束核和下丘腦外側神經元上調食欲素的表達來有效實現昏迷促醒［11］。因此，TNS 可能作為一種潛在的治療方法，可以增加神經營養(yǎng)因子的濃度，使更多的神經元存活，加快昏迷患者的意識恢復。

綜上所述，雖然本研究是回顧性病例對照，且樣本量小，開始康復的時間不同，確切的療效有待更嚴格前瞻性的隨機對照研究，但本研究結果顯示TNS 可促進不同病程的各種腦損傷昏迷患者意識的恢復，因此建議臨床上將TNS 與常規(guī)康復治療相結合，納入昏迷患者的整體管理中。