鄧 亮 柯 務 周瑞芳 凌穎茹 吳夢汝

目前研究認為慢性萎縮性胃炎伴腸化生或異型增生是一種癌前病變[1],瑞典的一項研究顯示，2%的慢性萎縮性胃炎在20年內(nèi)發(fā)展為胃癌[2]，血清胃蛋白酶原I、II以及胃泌素17檢測有助于判斷有無胃黏膜萎縮以及萎縮的部位[3]。有研究表明對于部分體內(nèi)低葉酸水平者，適量補充葉酸可改善慢性萎縮性胃炎組織病理學狀態(tài)而減少胃癌的發(fā)生[4]。目前西醫(yī)治療慢性萎縮性胃炎療效充滿爭議，中醫(yī)藥因其多靶點、綜合調節(jié)的特點，治療慢性萎縮性胃炎具有一定優(yōu)勢。胃炎I 號組方成分具有補氣、活血、清熱、利濕等功效，現(xiàn)代醫(yī)學已有實驗研究顯示，胃炎I號可通過提高MMP1mRNA表達水平，促進大鼠胃黏膜的炎癥恢復及逆轉腺體萎縮等病理變化趨勢，對慢性萎縮性胃炎大鼠胃黏膜損傷具有良好的治療及修復作用[5]。胃炎I號方組方復雜，飲片煎服不方便，本研究探討改良胃炎I號方顆粒劑型對慢性萎縮性胃炎作用效果及對PGI、PGII的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2018年9月—2020年4月我院門診及住院胃鏡檢查提示慢性萎縮性胃炎者入組。按照診斷標準及納入標準根據(jù)Hp感染與否分別為Hp感染(治療組、葉酸對照組)，非Hp感染(治療組、葉酸對照組),每組患者20例。

1.2 診斷標準中醫(yī)診斷標準：中醫(yī)辨證為脾虛氣滯血瘀型：①主癥：神疲乏力、胃脘脹滿、舌質淡暗或有瘀斑；②次癥：食少、氣短、懶言、口淡、脈細澀。西醫(yī)診斷標準：①內(nèi)鏡診斷依據(jù)：黏膜呈顆粒狀，黏膜血管顯露，色澤灰暗，皺襞細小。②組織學診斷按照固有腺體萎縮的層次分為輕度、中度、重度。③Hp感染診斷：C14呼氣試驗陽性或病理切片檢查見Hp感染。

1.3 納入與排除標準納入標準：①符合以上中醫(yī)證候及西醫(yī)診斷標準；②納入試驗前1個月內(nèi)檢查證實診斷；③簽署知情同意書，能配合診斷治療，依從性好；④年齡18～60歲；⑤無烈性傳染病及其他心、腦、肝、腎嚴重疾病。排除標準：①不符合以上中醫(yī)證候診斷標準；②合并消化性潰瘍、胃黏膜有異形增生或病理診斷疑有惡變者；③合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病、精神病患者；④過敏體質和對多種藥物過敏者；⑤不能配合堅持服藥,依從性差；⑥年齡小于18歲或大于60歲；⑦哺乳及妊娠期婦女。⑧試驗過程中根除Hp后繼續(xù)口服PPI、H2RA、及黏膜保護劑及其他藥物者。

1.4 治療方法Hp感染患者均按照含鉍劑的四聯(lián)方案根除，根除1個月后復查C14呼氣，如根除失敗采取補救方案。試驗組采用改良胃炎I號方，方劑組成：黨參30 g，白芍15 g，當歸10 g，蒲公英15 g，白花蛇舌草15 g，莪術5 g，砂仁10 g，甘草6 g，珍珠母15 g,丹參15 g。采用中藥顆粒規(guī)格，一日1劑，療程12周。葉酸對照組口服葉酸片，每次5mg，一日3次，療程12周。

1.5 觀察指標所有入組患者試驗開始前及試驗結束后均抽取血清檢測PGI、PGII及內(nèi)鏡病理活檢。PGI、PGII濃度檢測：禁食8 h后采集血液標本，收集于血清試管中，2000轉離心10 min，血清標本貯存于-80℃低溫冰箱中待測，以酶聯(lián)免疫吸附測定(ELISA)定量檢測血清PGⅠ、PGⅡ水平。 病理診斷萎縮性胃炎程度采用新悉尼系統(tǒng)的直觀模擬評分法，按萎縮小于黏膜1/3層為輕度萎縮，1/3～2/3為中度萎縮，超2/3為重度萎縮[1]。試驗前后萎縮程度減輕提示治療有效。

1.6 統(tǒng)計學方法使用SPSS 16.0軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，不同分組試驗前后萎縮性胃炎病理改善程度采用χ2檢驗，血清胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、胃蛋白酶原I/II采用配對t檢驗，P<0.05提示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 組織學萎縮性胃炎改善效果Hp陽性治療組有14例改善，萎縮改善率70%，Hp陽性對照組有5例改善，萎縮改善率25%，χ2=8.12，P=0.004<0.05,2組間差別具有統(tǒng)計學意義。Hp陰性治療組有12例改善，萎縮改善率60%，Hp陰性對照組有4例改善，萎縮改善率20%，χ2=6.67，P=0.01<0.05,2組間差別具有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 Hp陽性和Hp陰性萎縮改善情況比較 (例)

2.2 PGI、PGII、PGI/PGII數(shù)值變化情況Hp陽性治療組治療后PGI較治療前升高，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，Hp陽性對照組治療后PGI較治療前升高，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Hp陰性治療組和對照組治療前后PGI均無明顯統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。4組PGII治療后較治療前明顯下降，差別具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。Hp陽性治療組治療后PGI/PGII升高，差別具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，Hp陽性對照組、Hp陰性治療組、Hp陰性對照組治療前后PGI/PGII無明顯統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表2～表5。

表2 Hp陽性治療組治療前后PGI、PGII、PGI/PGII比值比較 (例，

表3 Hp陽性對照組治療前后PGI、PGII、PGI/PGII比值比較 (例，

表4 Hp陰性治療組治療前后PGI、PGII、PGI/PGII比值比較 (例，

表5 Hp陰性對照組治療前后PGI、PGII、PGI/PGII比值比較 (例，

3 討論

慢性萎縮性胃炎西醫(yī)治療方面主要是根除幽門螺桿菌、黏膜保護劑等，改善萎縮效果有限。目前，慢性萎縮性胃炎的中醫(yī)辨證主要有肝胃氣滯、肝胃郁熱、脾胃虛弱、脾胃濕熱、胃陰不足、氣滯血瘀等癥[6]，以脾胃虛弱、氣滯血瘀多見，因而益氣健脾、活血化瘀是臨床常用治法之一[7]。

胃炎I號方由黨參、白芍、當歸、蒲公英、白花蛇舌草、蚤休、莪術、雞骨香、砂仁、甘草、珍珠母組成。李繼庭等[8]采用胃炎I號方治療23例慢性萎縮性胃炎12周，治療組萎縮改善率達86.96%，對照組60.87%，療效具有顯著差異。韋玉娜等[9]通過胃炎I號治療慢性萎縮性胃炎大鼠，發(fā)現(xiàn)其可通過抑制胃黏膜PCNA和Bcl-2表達，促進Bax表達，從而誘導萎縮病變的胃黏膜細胞凋亡。目前，國內(nèi)中醫(yī)學者研究胃炎I號多以中藥湯劑為劑型，缺點是味道苦澀、攜帶不方便、需要時間熬制。而中藥顆粒劑是在湯劑的基礎上發(fā)展起來的，其能有效解決湯劑存在的缺點[10]。徐英霞等[11]研究結果顯示中藥顆粒與湯劑臨床療效無明顯差別，但顆粒劑的儲存及服用較湯劑方便。本研究提示改良胃炎I號方能顯著改善慢性萎縮性胃炎萎縮程度，優(yōu)于單獨服用葉酸，與李繼庭等[8]研究結果一致。但Hp陽性組改善率為70%，略低于李繼庭等研究的86.96%，考慮存在以下原因：①本研究采用改良胃炎I號方，部分中藥因缺貨導致組方與胃炎I號方原方不完全相同，未能發(fā)揮原方的治療效力。②因采用中藥顆粒劑型，缺乏中藥熬制過程，可能中藥熬制過程因藥物相互作用而產(chǎn)生某種具有治療效果的化學物質。

葉酸可維持DNA甲基化，葉酸缺乏可導致DNA低甲基化和原癌基因的激活，補充葉酸可通過維持DNA甲基化、抗炎抗氧化、修飾miRNA表達、影響細胞凋亡而發(fā)揮預防慢性萎縮性胃炎癌變作用[12]。一項為期7年的前瞻性、臨床隊列研究發(fā)現(xiàn)，在輕中度慢性萎縮性胃炎患者中，每日補充5～10 mg的葉酸能夠改善組織病理學變化[13]。Cao等[14]給予胃癌前病變患者10 mg/d、為期3個月的葉酸治療，通過胃鏡檢查發(fā)現(xiàn)葉酸治療后患者胃黏膜上皮細胞凋亡率和腫瘤抑制因子 P53表達均高于對照組，而癌基因蛋白bcl-2的表達下降，表明葉酸可能通過促進癌前病變患者的胃上皮細胞凋亡預防胃癌的發(fā)生。本研究發(fā)現(xiàn)葉酸組能部分逆轉萎縮性胃炎，但逆轉率不高，考慮與葉酸用量較大有關，研究表明[15]，高水平葉酸(葉酸濃度超45.3 nmol/L)可使P16、MGMT、MLH1的甲基化水平升高，降低抑癌基因和DNA修復基因表達，導致患癌風險增加，可能影響胃黏膜萎縮修復。

胃蛋白酶原I(PGI)、胃蛋白酶原I/胃蛋白酶原II(PGR)、胃泌素17(G-17)水平低下分別是胃體、胃竇萎縮的生物學標志，目前G-17水平升高、PGI及PGR水平下降常用于胃癌篩查[16]。本研究發(fā)現(xiàn)，Hp陽性組治療后PGI較前升高，提示根除幽門螺桿菌后可改善胃體黏膜萎縮程度，而Hp陰性組未能觀察到這一現(xiàn)象，與文獻根除幽門螺桿菌能逆轉萎縮性胃炎相符[17]。

本研究提示改良胃炎I號方中藥顆粒可顯著改善脾虛氣滯血瘀型患者的萎縮性胃炎程度，根除幽門螺桿菌可進一步加強萎縮改善效果，其改善效果與胃蛋白酶原I升高、胃蛋白酶原II下降有關，且中藥顆粒服用方便、便于攜帶，值得臨床推廣。延長改良胃炎I號方中藥顆粒治療療程及減少葉酸每日用量是否能進一步提高萎縮性胃炎逆轉效果及相關作用機制值得進一步研究。