趙曉晴 曾柏榮

腫瘤相關性貧血(Cancer related anemia，CRA)即癌性貧血,在我國發(fā)生率約為49.24%[1]，是惡性腫瘤常見并發(fā)癥。CRA產(chǎn)生的機制尚未明確，目前公認的主要包括腫瘤本身的因素(如腫瘤所致的骨髓侵犯、溶血等)或是針對腫瘤治療方面的因素(如放、化療引起的骨髓抑制)2個方面[2]。CRA是影響腫瘤患者生存的一項獨立因素，研究顯示CRA會降低患者生存質量、縮短患者生存時間[3]。對于CRA的治療目前西醫(yī)主要是以輸血或是重組人促紅細胞生成素(EPO)治療為主，但是目前臨床上血源缺少，通常只適用于嚴重貧血患者。輸血可能會引起患者過敏、溶血、發(fā)熱、增加感染性疾病傳播風險等，除輸血治療本身的風險外，反復輸血可能會抑制機體的免疫從而引起腫瘤進展、多次輸血會增加細胞級聯(lián)反應引起抗體的產(chǎn)生，使輸血治療失敗。EPO較輸血安全性稍好，但仍有安全風險，包括靜脈血栓的發(fā)生率、卒中及死亡率的升高，且至少有一半以上的患者EPO治療無效[1]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療腫瘤相關性貧血有療效確切、不良反應小等優(yōu)勢，但是目前選方用藥多基于經(jīng)驗，亦缺少用藥的歸納分析。本研究擬用頻數(shù)分析、聚類分析、關聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘手段對臨床治療腫瘤相關性貧血內(nèi)服中藥復方組方規(guī)律進行探析，擬為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2000年1月—2020年1月收錄于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)的中藥復方治療腫瘤相關性貧血的臨床文獻。

1.2 文獻來源計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索詞以“腫瘤相關性貧血”“癌性貧血”“惡性腫瘤”“癌癥”“貧血”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結合”等相組合，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特征，采用主題詞檢索與基本檢索等不同方式進行檢索。

1.3 文獻選擇

1.3.1 納入標準①文獻對腫瘤相關性貧血或是癌性貧血診斷明確且治療有效；②文獻類型包含臨床對照試驗、臨床療效觀察、醫(yī)案、名老專家經(jīng)驗總結；③中藥方劑記載明確，包含所有藥物名稱；④治療選用中藥內(nèi)治法，劑型包含湯劑、丸劑或膏方。⑤在基礎方上隨證加減的復方只保留基礎方；⑥重復引用或多次發(fā)表的同一文獻，取發(fā)表時間最早的文獻；⑦應用同一中藥復方多篇文獻只保留1篇。

1.3.2 排除標準①診斷不明確；②排除動物實驗、綜述、個案報道類文獻；③未有明確的中藥復方；④采用中藥外治法、中藥注射劑或是中成藥治療文獻；⑤文獻重復引用。

1.4 資料提取2名檢索人員對檢索到的文獻按照納入和排除標準，通過瀏覽文獻題目、摘要及仔細閱讀全文，最終收集符合要求的有效文獻共70篇，有效中藥復方73首。

1.5 數(shù)據(jù)標準化及數(shù)據(jù)庫建立

1.5.1 數(shù)據(jù)標準化藥物名稱，分類，性味歸經(jīng)等均主要參照第七版《中藥學》[4]，配合《中華人民共和國藥典》[5]《全國中草藥匯編》[6]進行規(guī)范，將具有不同名稱的中藥進行統(tǒng)一處理，如“仙靈脾”“洋火葉”稱為“淫羊藿”，“生地”“地黃”統(tǒng)一為“生地黃”，“熟地”統(tǒng)稱“熟地黃”。如同一味中藥有多個性味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計。不同的炮制方法使中藥的性味、功效、毒性等發(fā)生改變，則在統(tǒng)計時將不同炮制品歸為不同藥物。

1.5.2 建立數(shù)據(jù)庫應用Excel、SPSS 23.0及SPSS Modeler 18.0軟件建立腫瘤相關性貧血中藥數(shù)據(jù)庫并進行數(shù)據(jù)分析。

2 結果

2.1 藥物頻次分析對73首中藥復方數(shù)據(jù)進行中藥頻數(shù)分析處理，共涉及藥物98種，藥物總應用頻次共計798次。共7味中藥(當歸、黃芪、白術、熟地黃、黨參、茯苓、炙甘草)使用頻率>50%，其中當歸使用頻率最高，達75.34%。使用頻率>10%的藥物由高到低分布詳見表1。

表1 高頻中藥統(tǒng)計(頻數(shù)>10)

2.2 藥物的藥味、歸經(jīng)及功效73張中藥處方中藥物的藥味共涉及酸、苦、咸、甘、辛、淡、澀、微甘、微辛、微苦10類，其中以甘、苦、辛味藥物居多，共占藥味總歸經(jīng)的84.5%。見表2；藥物的功效以補虛類藥物最多占69.68%，活血化瘀類藥物次之(8.40%)；其中補虛藥的類型主要為補氣藥、補血藥，兩者共占藥物功效總使用頻率的50.38%。見表3；藥物歸經(jīng)總歸12經(jīng)，以脾、肝、腎經(jīng)最多，三者頻次分別為476次、392次、345次，累積頻數(shù)1213次，占總頻數(shù)的61.7%。見表4。

表2 中藥方劑治療腫瘤相關性貧血藥物藥味

2.3 聚類分析運用SPSS 23.0對藥物使用頻率﹥10%的22味中藥進行系統(tǒng)聚類分析，得到樹狀圖。見圖1。根據(jù)聚類分析結果共得到4聚類方：①白芍、川芎、熟地黃、當歸；②陳皮、半夏、白術、茯苓、炙甘草；③枸杞子、菟絲子、補骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子；④木香、赤芍、山藥、何首烏、黃精、黨參。2個藥對：大棗、龍眼肉及阿膠、鹿角膠。見表5。

2.4 關聯(lián)分析運用SPSS Modeler 18.0對入選方中使用頻率>10%的中藥采用Apiori算法進行關聯(lián)分析，最低條件支持度(S)設為35%，最小規(guī)則置信度(C)為85%，最大前項數(shù)3，提升度(L)>1，最終結果得到藥對關聯(lián)規(guī)則7條，3味中藥藥組關聯(lián)規(guī)則11條。見表6。

表3 中藥方劑治療腫瘤相關性貧血藥物功效

表4 中藥方劑治療腫瘤相關性貧血藥物歸經(jīng)

表5 聚類分析藥物組合提取結果

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)腫瘤相關性貧血患者頭暈目眩、乏力、少氣懶言等臨床癥狀表現(xiàn)，將其納入“血枯”“血虛”“虛勞”“血證”等范疇[7]。中醫(yī)學者認為正氣不足是腫瘤相關性貧血發(fā)生的根本原因，脾腎虧虛，肝失疏泄是其重要病機[9]，致病因素主要為邪毒、痰濁、氣滯、血瘀。臨床上西醫(yī)針對腫瘤相關性貧血的治療存在一定的局限性，而中醫(yī)對于腫瘤相關性貧血的臨床治療有著用藥簡單、療效顯著、價格低廉等優(yōu)勢。本研究深入挖掘近20年來臨床治療腫瘤相關性貧血的文獻數(shù)據(jù)，探討中藥在腫瘤相關性貧血治療期間的用藥頻率、藥物性質、藥物間相關性及中藥復方的組方規(guī)律。

表6 高頻中藥關聯(lián)分析

圖1 腫瘤相關性貧血中藥復方高頻藥物聚類樹狀圖

藥物使用頻次分析統(tǒng)計結果顯示，應用頻率>10%的中藥可分為5大類。其中補氣類中藥有黃芪、白術、黨參、炙甘草、山藥、大棗；補血類中藥包含：當歸、熟地黃、白芍、阿膠、何首烏、龍眼肉；活血化瘀類：雞血藤、川芎；理氣類：木香、陳皮；利水滲濕類的茯苓。由上述可知治療腫瘤相關性貧血的高頻中藥以補虛藥及活血化瘀藥為主，配合理氣、滲濕類中藥；其中補虛藥尤以補氣藥最多，補血藥次之，高頻中藥的功效統(tǒng)計體現(xiàn)了臨床腫瘤相關性貧血的治療以補益、調(diào)控氣血為主線，配合化瘀、滲濕，使扶正和祛邪相結合?，F(xiàn)代中醫(yī)認為腫瘤相關性貧血的發(fā)生一方面表現(xiàn)為腫瘤日久，耗傷氣血；另一方面為癌毒內(nèi)盛致氣血受阻，瘀血阻滯，加之放化療進一步損傷氣血而致?！皻鉃殛?，血為陰”“氣為血之帥，血為氣之母”，中醫(yī)以為氣血之間存在著密切聯(lián)系，如李中梓謂：“氣血俱要，而補氣在補血之先”，《溫病條辨》云：“善治血者，不求于有形之血，而求之無形之氣?！惫梳槍ρ擃惣膊〉闹嗅t(yī)治療，多佐以補氣類中藥，以求補氣生血之意。在虛證發(fā)展過程當中，氣虛則血液無以推動，因虛致瘀，瘀血不除，則新血不生；另血虛則精竭水結，氣機失調(diào)，故治療宜在“補虛”的基礎上，配合活血化瘀、理氣、利水之法，以求標本同治、推陳出新。

藥物藥味分析結果顯示治療腫瘤相關性貧血中藥復方中，用藥以甘味居多，其次是苦、辛味藥物。藥物歸經(jīng)以歸于脾、肝、腎三經(jīng)為主。腫瘤病程日久，耗竭先天之精，腎氣匱乏，髓海不充，腎陽虧虛，精血生成障礙；邪毒損傷脾胃，后天水谷精微匱乏，氣血生化無源，致肝臟無以濡養(yǎng)，木失條達，氣血運行不暢，新血不生，乃至血虛。腫瘤相關性貧血以肝脾腎同治，調(diào)暢氣血精，同時兼有補益正氣，以達治病求本之效[10]?！端貑枴げ貧夥〞r論》[11]中載：“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之……腎苦燥，急食辛以潤之”。甘緩肝木之柔急，且調(diào)中以實脾、生新血；辛能散能行，甘辛配伍，相反相成，使補而不滯?？嘁匝a腎，急食苦以堅之，食辛以潤之，辛苦通降，腎精充盈則血有所養(yǎng)。甘、辛、苦三味合用，補先天滋后天，補而不滯，動靜相因?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[12]中言：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。《景岳全書》[13]有云：“血者水谷之精，源源而來，生化于脾。”脾氣得運，氣血得生，五臟六腑得以滋養(yǎng)?！澳I為血之母”“精者，血之本”。腎精充盈則血有所資，水谷之精得以溫煦，氣血得以鼓動?！侗静萁?jīng)解》[14]記載：“肝者敢也，以生血氣之臟?！备文I同源，精血互生，脾腎先后天互助，則氣血相生以確保血液化生無礙、循行正常，故貧血癥狀得以改善。

關聯(lián)規(guī)則分析得到藥對關聯(lián)規(guī)則7條，3味中藥藥組關聯(lián)規(guī)則11條，其中支持度最高的藥對分別為熟地-當歸、茯苓-白術，全部藥物組合提升度>1,表明這18條藥物組合均有意義并且呈現(xiàn)正相關性。關聯(lián)分析可以看出中藥復方治療腫瘤相關性貧血的用藥主要是以熟地黃、當歸、白芍為核心的補血藥以及以白術、山藥、茯苓為核心的補氣健脾藥相配伍。補血和補氣兩類核心代表藥類配伍反映了氣血相生貫穿了腫瘤相關性貧血的治療全過程。張景岳善用熟地黃-當歸藥物組合，其《景岳全書·新方八陣》中共收入180余首方，高達30首方劑中采用了熟地黃與當歸的配伍，以起到補血、培補肝腎、補益精血等不同功效[15]。茯苓-白術為四君子湯、歸脾湯、逍遙散等方劑中重要組成，用以健脾祛濕，益氣生血。

采用聚類分析得到4個聚類方，2個藥對，第一類：白芍、川芎、熟地黃、當歸，此為四物湯藥物組成，是中醫(yī)補血的基礎方。此方以當歸為君，補血為要，另其氣輕而辛，兼可行血；熟地黃為君藥，治以補血養(yǎng)血，益精填髓；佐以白芍柔肝養(yǎng)血；川芎活血行氣為使；上四藥合用，補而不滯，養(yǎng)血活血。第二類由陳皮、半夏、白術、茯苓、炙甘草組成，為六君子湯加減而成。六君子湯為益氣健脾的常用方。方中白術、甘草益氣補虛以復脾虛之本；茯苓、半夏能勝脾胃之濕，配合陳皮同用以下氣、利水谷，全方共奏健脾和胃、益氣燥濕之功，使中焦健運，氣血化生有源，則血虛自止。第三類：枸杞子、菟絲子、補骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子由雞血藤湯加減而成，全方以健脾益氣、補腎填精為法。方中黃芪為補氣圣藥，又兼有補血之功；補骨脂補真陽以生土，使先天與后天相接；配合枸杞子、菟絲子、女貞子滋腎益精，陰陽兼顧。第四類中黨參養(yǎng)血而不滋膩，鼓動清陽，補中益氣；山藥氣溫平，氣溫稟春升之陽，益肝而強陰；木香入肝則肝郁調(diào)達；赤芍降氣行血；何首烏、黃精補肝、益腎、養(yǎng)血，諸藥合用治以補肝腎、益精血。治療腫瘤相關性貧血時還常將阿膠和鹿角膠搭配使用，兩者均為血肉有情之品，峻補精髓，鹿角膠偏于補陽，阿膠偏于補血滋陰，陰陽同補以增強補血。大棗和龍眼肉相配以益心脾，養(yǎng)氣血。

綜上所述，數(shù)據(jù)挖掘技術的應用對整理中藥復方治療腫瘤相關性貧血的文獻具有一定意義，分析結果表明用藥規(guī)律與本病病機特點相一致，可以為臨床用藥提供參照。但同時，數(shù)據(jù)挖掘技術仍存在部分局限性，臨床應用時應結合不同病人個體情況進行綜合分析。