趙曉晴 曾柏榮
腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer related anemia,CRA)即癌性貧血,在我國發(fā)生率約為49.24%[1],是惡性腫瘤常見并發(fā)癥。CRA產(chǎn)生的機(jī)制尚未明確,目前公認(rèn)的主要包括腫瘤本身的因素(如腫瘤所致的骨髓侵犯、溶血等)或是針對(duì)腫瘤治療方面的因素(如放、化療引起的骨髓抑制)2個(gè)方面[2]。CRA是影響腫瘤患者生存的一項(xiàng)獨(dú)立因素,研究顯示CRA會(huì)降低患者生存質(zhì)量、縮短患者生存時(shí)間[3]。對(duì)于CRA的治療目前西醫(yī)主要是以輸血或是重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療為主,但是目前臨床上血源缺少,通常只適用于嚴(yán)重貧血患者。輸血可能會(huì)引起患者過敏、溶血、發(fā)熱、增加感染性疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)等,除輸血治療本身的風(fēng)險(xiǎn)外,反復(fù)輸血可能會(huì)抑制機(jī)體的免疫從而引起腫瘤進(jìn)展、多次輸血會(huì)增加細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起抗體的產(chǎn)生,使輸血治療失敗。EPO較輸血安全性稍好,但仍有安全風(fēng)險(xiǎn),包括靜脈血栓的發(fā)生率、卒中及死亡率的升高,且至少有一半以上的患者EPO治療無效[1]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性貧血有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì),但是目前選方用藥多基于經(jīng)驗(yàn),亦缺少用藥的歸納分析。本研究擬用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘手段對(duì)臨床治療腫瘤相關(guān)性貧血內(nèi)服中藥復(fù)方組方規(guī)律進(jìn)行探析,擬為臨床治療提供參考。
1.1 研究對(duì)象選擇2000年1月—2020年1月收錄于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)的中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床文獻(xiàn)。
1.2 文獻(xiàn)來源計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP),檢索詞以“腫瘤相關(guān)性貧血”“癌性貧血”“惡性腫瘤”“癌癥”“貧血”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”等相組合,根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特征,采用主題詞檢索與基本檢索等不同方式進(jìn)行檢索。
1.3 文獻(xiàn)選擇
1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血或是癌性貧血診斷明確且治療有效;②文獻(xiàn)類型包含臨床對(duì)照試驗(yàn)、臨床療效觀察、醫(yī)案、名老專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié);③中藥方劑記載明確,包含所有藥物名稱;④治療選用中藥內(nèi)治法,劑型包含湯劑、丸劑或膏方。⑤在基礎(chǔ)方上隨證加減的復(fù)方只保留基礎(chǔ)方;⑥重復(fù)引用或多次發(fā)表的同一文獻(xiàn),取發(fā)表時(shí)間最早的文獻(xiàn);⑦應(yīng)用同一中藥復(fù)方多篇文獻(xiàn)只保留1篇。
1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①診斷不明確;②排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn);③未有明確的中藥復(fù)方;④采用中藥外治法、中藥注射劑或是中成藥治療文獻(xiàn);⑤文獻(xiàn)重復(fù)引用。
1.4 資料提取2名檢索人員對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn),通過瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要及仔細(xì)閱讀全文,最終收集符合要求的有效文獻(xiàn)共70篇,有效中藥復(fù)方73首。
1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)庫建立
1.5.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化藥物名稱,分類,性味歸經(jīng)等均主要參照第七版《中藥學(xué)》[4],配合《中華人民共和國藥典》[5]《全國中草藥匯編》[6]進(jìn)行規(guī)范,將具有不同名稱的中藥進(jìn)行統(tǒng)一處理,如“仙靈脾”“洋火葉”稱為“淫羊藿”,“生地”“地黃”統(tǒng)一為“生地黃”,“熟地”統(tǒng)稱“熟地黃”。如同一味中藥有多個(gè)性味歸經(jīng),則分別統(tǒng)計(jì)。不同的炮制方法使中藥的性味、功效、毒性等發(fā)生改變,則在統(tǒng)計(jì)時(shí)將不同炮制品歸為不同藥物。
1.5.2 建立數(shù)據(jù)庫應(yīng)用Excel、SPSS 23.0及SPSS Modeler 18.0軟件建立腫瘤相關(guān)性貧血中藥數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
2.1 藥物頻次分析對(duì)73首中藥復(fù)方數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥頻數(shù)分析處理,共涉及藥物98種,藥物總應(yīng)用頻次共計(jì)798次。共7味中藥(當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、熟地黃、黨參、茯苓、炙甘草)使用頻率>50%,其中當(dāng)歸使用頻率最高,達(dá)75.34%。使用頻率>10%的藥物由高到低分布詳見表1。
表1 高頻中藥統(tǒng)計(jì)(頻數(shù)>10)
2.2 藥物的藥味、歸經(jīng)及功效73張中藥處方中藥物的藥味共涉及酸、苦、咸、甘、辛、淡、澀、微甘、微辛、微苦10類,其中以甘、苦、辛味藥物居多,共占藥味總歸經(jīng)的84.5%。見表2;藥物的功效以補(bǔ)虛類藥物最多占69.68%,活血化瘀類藥物次之(8.40%);其中補(bǔ)虛藥的類型主要為補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥,兩者共占藥物功效總使用頻率的50.38%。見表3;藥物歸經(jīng)總歸12經(jīng),以脾、肝、腎經(jīng)最多,三者頻次分別為476次、392次、345次,累積頻數(shù)1213次,占總頻數(shù)的61.7%。見表4。
表2 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物藥味
2.3 聚類分析運(yùn)用SPSS 23.0對(duì)藥物使用頻率﹥10%的22味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析,得到樹狀圖。見圖1。根據(jù)聚類分析結(jié)果共得到4聚類方:①白芍、川芎、熟地黃、當(dāng)歸;②陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、炙甘草;③枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子;④木香、赤芍、山藥、何首烏、黃精、黨參。2個(gè)藥對(duì):大棗、龍眼肉及阿膠、鹿角膠。見表5。
2.4 關(guān)聯(lián)分析運(yùn)用SPSS Modeler 18.0對(duì)入選方中使用頻率>10%的中藥采用Apiori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析,最低條件支持度(S)設(shè)為35%,最小規(guī)則置信度(C)為85%,最大前項(xiàng)數(shù)3,提升度(L)>1,最終結(jié)果得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條,3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則11條。見表6。
表3 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物功效
表4 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物歸經(jīng)
表5 聚類分析藥物組合提取結(jié)果
現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)腫瘤相關(guān)性貧血患者頭暈?zāi)垦?、乏力、少氣懶言等臨床癥狀表現(xiàn),將其納入“血枯”“血虛”“虛勞”“血證”等范疇[7]。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為正氣不足是腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生的根本原因,脾腎虧虛,肝失疏泄是其重要病機(jī)[9],致病因素主要為邪毒、痰濁、氣滯、血瘀。臨床上西醫(yī)針對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的治療存在一定的局限性,而中醫(yī)對(duì)于腫瘤相關(guān)性貧血的臨床治療有著用藥簡單、療效顯著、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。本研究深入挖掘近20年來臨床治療腫瘤相關(guān)性貧血的文獻(xiàn)數(shù)據(jù),探討中藥在腫瘤相關(guān)性貧血治療期間的用藥頻率、藥物性質(zhì)、藥物間相關(guān)性及中藥復(fù)方的組方規(guī)律。
表6 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析
圖1 腫瘤相關(guān)性貧血中藥復(fù)方高頻藥物聚類樹狀圖
藥物使用頻次分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,應(yīng)用頻率>10%的中藥可分為5大類。其中補(bǔ)氣類中藥有黃芪、白術(shù)、黨參、炙甘草、山藥、大棗;補(bǔ)血類中藥包含:當(dāng)歸、熟地黃、白芍、阿膠、何首烏、龍眼肉;活血化瘀類:雞血藤、川芎;理氣類:木香、陳皮;利水滲濕類的茯苓。由上述可知治療腫瘤相關(guān)性貧血的高頻中藥以補(bǔ)虛藥及活血化瘀藥為主,配合理氣、滲濕類中藥;其中補(bǔ)虛藥尤以補(bǔ)氣藥最多,補(bǔ)血藥次之,高頻中藥的功效統(tǒng)計(jì)體現(xiàn)了臨床腫瘤相關(guān)性貧血的治療以補(bǔ)益、調(diào)控氣血為主線,配合化瘀、滲濕,使扶正和祛邪相結(jié)合?,F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生一方面表現(xiàn)為腫瘤日久,耗傷氣血;另一方面為癌毒內(nèi)盛致氣血受阻,瘀血阻滯,加之放化療進(jìn)一步損傷氣血而致?!皻鉃殛?,血為陰”“氣為血之帥,血為氣之母”,中醫(yī)以為氣血之間存在著密切聯(lián)系,如李中梓謂:“氣血俱要,而補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先”,《溫病條辨》云:“善治血者,不求于有形之血,而求之無形之氣。”故針對(duì)血虛類疾病的中醫(yī)治療,多佐以補(bǔ)氣類中藥,以求補(bǔ)氣生血之意。在虛證發(fā)展過程當(dāng)中,氣虛則血液無以推動(dòng),因虛致瘀,瘀血不除,則新血不生;另血虛則精竭水結(jié),氣機(jī)失調(diào),故治療宜在“補(bǔ)虛”的基礎(chǔ)上,配合活血化瘀、理氣、利水之法,以求標(biāo)本同治、推陳出新。
藥物藥味分析結(jié)果顯示治療腫瘤相關(guān)性貧血中藥復(fù)方中,用藥以甘味居多,其次是苦、辛味藥物。藥物歸經(jīng)以歸于脾、肝、腎三經(jīng)為主。腫瘤病程日久,耗竭先天之精,腎氣匱乏,髓海不充,腎陽虧虛,精血生成障礙;邪毒損傷脾胃,后天水谷精微匱乏,氣血生化無源,致肝臟無以濡養(yǎng),木失條達(dá),氣血運(yùn)行不暢,新血不生,乃至血虛。腫瘤相關(guān)性貧血以肝脾腎同治,調(diào)暢氣血精,同時(shí)兼有補(bǔ)益正氣,以達(dá)治病求本之效[10]?!端貑枴げ貧夥〞r(shí)論》[11]中載:“肝苦急,急食甘以緩之……脾苦濕,急食苦以燥之……腎苦燥,急食辛以潤之”。甘緩肝木之柔急,且調(diào)中以實(shí)脾、生新血;辛能散能行,甘辛配伍,相反相成,使補(bǔ)而不滯??嘁匝a(bǔ)腎,急食苦以堅(jiān)之,食辛以潤之,辛苦通降,腎精充盈則血有所養(yǎng)。甘、辛、苦三味合用,補(bǔ)先天滋后天,補(bǔ)而不滯,動(dòng)靜相因。《黃帝內(nèi)經(jīng)》[12]中言:“中焦受氣取汁,變化而赤,是謂血”?!毒霸廊珪穂13]有云:“血者水谷之精,源源而來,生化于脾?!逼獾眠\(yùn),氣血得生,五臟六腑得以滋養(yǎng)?!澳I為血之母”“精者,血之本”。腎精充盈則血有所資,水谷之精得以溫煦,氣血得以鼓動(dòng)。《本草經(jīng)解》[14]記載:“肝者敢也,以生血?dú)庵K?!备文I同源,精血互生,脾腎先后天互助,則氣血相生以確保血液化生無礙、循行正常,故貧血癥狀得以改善。
關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條,3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則11條,其中支持度最高的藥對(duì)分別為熟地-當(dāng)歸、茯苓-白術(shù),全部藥物組合提升度>1,表明這18條藥物組合均有意義并且呈現(xiàn)正相關(guān)性。關(guān)聯(lián)分析可以看出中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的用藥主要是以熟地黃、當(dāng)歸、白芍為核心的補(bǔ)血藥以及以白術(shù)、山藥、茯苓為核心的補(bǔ)氣健脾藥相配伍。補(bǔ)血和補(bǔ)氣兩類核心代表藥類配伍反映了氣血相生貫穿了腫瘤相關(guān)性貧血的治療全過程。張景岳善用熟地黃-當(dāng)歸藥物組合,其《景岳全書·新方八陣》中共收入180余首方,高達(dá)30首方劑中采用了熟地黃與當(dāng)歸的配伍,以起到補(bǔ)血、培補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益精血等不同功效[15]。茯苓-白術(shù)為四君子湯、歸脾湯、逍遙散等方劑中重要組成,用以健脾祛濕,益氣生血。
采用聚類分析得到4個(gè)聚類方,2個(gè)藥對(duì),第一類:白芍、川芎、熟地黃、當(dāng)歸,此為四物湯藥物組成,是中醫(yī)補(bǔ)血的基礎(chǔ)方。此方以當(dāng)歸為君,補(bǔ)血為要,另其氣輕而辛,兼可行血;熟地黃為君藥,治以補(bǔ)血養(yǎng)血,益精填髓;佐以白芍柔肝養(yǎng)血;川芎活血行氣為使;上四藥合用,補(bǔ)而不滯,養(yǎng)血活血。第二類由陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、炙甘草組成,為六君子湯加減而成。六君子湯為益氣健脾的常用方。方中白術(shù)、甘草益氣補(bǔ)虛以復(fù)脾虛之本;茯苓、半夏能勝脾胃之濕,配合陳皮同用以下氣、利水谷,全方共奏健脾和胃、益氣燥濕之功,使中焦健運(yùn),氣血化生有源,則血虛自止。第三類:枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子由雞血藤湯加減而成,全方以健脾益氣、補(bǔ)腎填精為法。方中黃芪為補(bǔ)氣圣藥,又兼有補(bǔ)血之功;補(bǔ)骨脂補(bǔ)真陽以生土,使先天與后天相接;配合枸杞子、菟絲子、女貞子滋腎益精,陰陽兼顧。第四類中黨參養(yǎng)血而不滋膩,鼓動(dòng)清陽,補(bǔ)中益氣;山藥氣溫平,氣溫稟春升之陽,益肝而強(qiáng)陰;木香入肝則肝郁調(diào)達(dá);赤芍降氣行血;何首烏、黃精補(bǔ)肝、益腎、養(yǎng)血,諸藥合用治以補(bǔ)肝腎、益精血。治療腫瘤相關(guān)性貧血時(shí)還常將阿膠和鹿角膠搭配使用,兩者均為血肉有情之品,峻補(bǔ)精髓,鹿角膠偏于補(bǔ)陽,阿膠偏于補(bǔ)血滋陰,陰陽同補(bǔ)以增強(qiáng)補(bǔ)血。大棗和龍眼肉相配以益心脾,養(yǎng)氣血。
綜上所述,數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的應(yīng)用對(duì)整理中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的文獻(xiàn)具有一定意義,分析結(jié)果表明用藥規(guī)律與本病病機(jī)特點(diǎn)相一致,可以為臨床用藥提供參照。但同時(shí),數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)仍存在部分局限性,臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合不同病人個(gè)體情況進(jìn)行綜合分析。