趙曉晴 曾柏榮

腫瘤相關(guān)性貧血(Cancer related anemia，CRA)即癌性貧血,在我國發(fā)生率約為49.24%[1]，是惡性腫瘤常見并發(fā)癥。CRA產(chǎn)生的機(jī)制尚未明確，目前公認(rèn)的主要包括腫瘤本身的因素(如腫瘤所致的骨髓侵犯、溶血等)或是針對(duì)腫瘤治療方面的因素(如放、化療引起的骨髓抑制)2個(gè)方面[2]。CRA是影響腫瘤患者生存的一項(xiàng)獨(dú)立因素，研究顯示CRA會(huì)降低患者生存質(zhì)量、縮短患者生存時(shí)間[3]。對(duì)于CRA的治療目前西醫(yī)主要是以輸血或是重組人促紅細(xì)胞生成素(EPO)治療為主，但是目前臨床上血源缺少，通常只適用于嚴(yán)重貧血患者。輸血可能會(huì)引起患者過敏、溶血、發(fā)熱、增加感染性疾病傳播風(fēng)險(xiǎn)等，除輸血治療本身的風(fēng)險(xiǎn)外，反復(fù)輸血可能會(huì)抑制機(jī)體的免疫從而引起腫瘤進(jìn)展、多次輸血會(huì)增加細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)引起抗體的產(chǎn)生，使輸血治療失敗。EPO較輸血安全性稍好，但仍有安全風(fēng)險(xiǎn)，包括靜脈血栓的發(fā)生率、卒中及死亡率的升高，且至少有一半以上的患者EPO治療無效[1]。臨床研究中發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥治療腫瘤相關(guān)性貧血有療效確切、不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，但是目前選方用藥多基于經(jīng)驗(yàn)，亦缺少用藥的歸納分析。本研究擬用頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)分析等數(shù)據(jù)挖掘手段對(duì)臨床治療腫瘤相關(guān)性貧血內(nèi)服中藥復(fù)方組方規(guī)律進(jìn)行探析，擬為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2000年1月—2020年1月收錄于中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)的中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的臨床文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)來源計(jì)算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索詞以“腫瘤相關(guān)性貧血”“癌性貧血”“惡性腫瘤”“癌癥”“貧血”“中醫(yī)”“中藥”“中西醫(yī)結(jié)合”等相組合，根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特征，采用主題詞檢索與基本檢索等不同方式進(jìn)行檢索。

1.3 文獻(xiàn)選擇

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①文獻(xiàn)對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血或是癌性貧血診斷明確且治療有效；②文獻(xiàn)類型包含臨床對(duì)照試驗(yàn)、臨床療效觀察、醫(yī)案、名老專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)；③中藥方劑記載明確，包含所有藥物名稱；④治療選用中藥內(nèi)治法，劑型包含湯劑、丸劑或膏方。⑤在基礎(chǔ)方上隨證加減的復(fù)方只保留基礎(chǔ)方；⑥重復(fù)引用或多次發(fā)表的同一文獻(xiàn)，取發(fā)表時(shí)間最早的文獻(xiàn)；⑦應(yīng)用同一中藥復(fù)方多篇文獻(xiàn)只保留1篇。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①診斷不明確；②排除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述、個(gè)案報(bào)道類文獻(xiàn)；③未有明確的中藥復(fù)方；④采用中藥外治法、中藥注射劑或是中成藥治療文獻(xiàn)；⑤文獻(xiàn)重復(fù)引用。

1.4 資料提取2名檢索人員對(duì)檢索到的文獻(xiàn)按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，通過瀏覽文獻(xiàn)題目、摘要及仔細(xì)閱讀全文，最終收集符合要求的有效文獻(xiàn)共70篇，有效中藥復(fù)方73首。

1.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化及數(shù)據(jù)庫建立

1.5.1 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化藥物名稱，分類，性味歸經(jīng)等均主要參照第七版《中藥學(xué)》[4]，配合《中華人民共和國藥典》[5]《全國中草藥匯編》[6]進(jìn)行規(guī)范，將具有不同名稱的中藥進(jìn)行統(tǒng)一處理，如“仙靈脾”“洋火葉”稱為“淫羊藿”，“生地”“地黃”統(tǒng)一為“生地黃”，“熟地”統(tǒng)稱“熟地黃”。如同一味中藥有多個(gè)性味歸經(jīng)，則分別統(tǒng)計(jì)。不同的炮制方法使中藥的性味、功效、毒性等發(fā)生改變，則在統(tǒng)計(jì)時(shí)將不同炮制品歸為不同藥物。

1.5.2 建立數(shù)據(jù)庫應(yīng)用Excel、SPSS 23.0及SPSS Modeler 18.0軟件建立腫瘤相關(guān)性貧血中藥數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次分析對(duì)73首中藥復(fù)方數(shù)據(jù)進(jìn)行中藥頻數(shù)分析處理，共涉及藥物98種，藥物總應(yīng)用頻次共計(jì)798次。共7味中藥(當(dāng)歸、黃芪、白術(shù)、熟地黃、黨參、茯苓、炙甘草)使用頻率>50%，其中當(dāng)歸使用頻率最高，達(dá)75.34%。使用頻率>10%的藥物由高到低分布詳見表1。

表1 高頻中藥統(tǒng)計(jì)(頻數(shù)>10)

2.2 藥物的藥味、歸經(jīng)及功效73張中藥處方中藥物的藥味共涉及酸、苦、咸、甘、辛、淡、澀、微甘、微辛、微苦10類，其中以甘、苦、辛味藥物居多，共占藥味總歸經(jīng)的84.5%。見表2；藥物的功效以補(bǔ)虛類藥物最多占69.68%，活血化瘀類藥物次之(8.40%)；其中補(bǔ)虛藥的類型主要為補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥，兩者共占藥物功效總使用頻率的50.38%。見表3；藥物歸經(jīng)總歸12經(jīng)，以脾、肝、腎經(jīng)最多，三者頻次分別為476次、392次、345次，累積頻數(shù)1213次，占總頻數(shù)的61.7%。見表4。

表2 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物藥味

2.3 聚類分析運(yùn)用SPSS 23.0對(duì)藥物使用頻率﹥10%的22味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，得到樹狀圖。見圖1。根據(jù)聚類分析結(jié)果共得到4聚類方：①白芍、川芎、熟地黃、當(dāng)歸；②陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、炙甘草；③枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子；④木香、赤芍、山藥、何首烏、黃精、黨參。2個(gè)藥對(duì)：大棗、龍眼肉及阿膠、鹿角膠。見表5。

2.4 關(guān)聯(lián)分析運(yùn)用SPSS Modeler 18.0對(duì)入選方中使用頻率>10%的中藥采用Apiori算法進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，最低條件支持度(S)設(shè)為35%，最小規(guī)則置信度(C)為85%，最大前項(xiàng)數(shù)3，提升度(L)>1，最終結(jié)果得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則11條。見表6。

表3 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物功效

表4 中藥方劑治療腫瘤相關(guān)性貧血藥物歸經(jīng)

表5 聚類分析藥物組合提取結(jié)果

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)腫瘤相關(guān)性貧血患者頭暈?zāi)垦?、乏力、少氣懶言等臨床癥狀表現(xiàn)，將其納入“血枯”“血虛”“虛勞”“血證”等范疇[7]。中醫(yī)學(xué)者認(rèn)為正氣不足是腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生的根本原因，脾腎虧虛，肝失疏泄是其重要病機(jī)[9]，致病因素主要為邪毒、痰濁、氣滯、血瘀。臨床上西醫(yī)針對(duì)腫瘤相關(guān)性貧血的治療存在一定的局限性，而中醫(yī)對(duì)于腫瘤相關(guān)性貧血的臨床治療有著用藥簡(jiǎn)單、療效顯著、價(jià)格低廉等優(yōu)勢(shì)。本研究深入挖掘近20年來臨床治療腫瘤相關(guān)性貧血的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，探討中藥在腫瘤相關(guān)性貧血治療期間的用藥頻率、藥物性質(zhì)、藥物間相關(guān)性及中藥復(fù)方的組方規(guī)律。

表6 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析

圖1 腫瘤相關(guān)性貧血中藥復(fù)方高頻藥物聚類樹狀圖

藥物使用頻次分析統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，應(yīng)用頻率>10%的中藥可分為5大類。其中補(bǔ)氣類中藥有黃芪、白術(shù)、黨參、炙甘草、山藥、大棗；補(bǔ)血類中藥包含：當(dāng)歸、熟地黃、白芍、阿膠、何首烏、龍眼肉；活血化瘀類：雞血藤、川芎；理氣類：木香、陳皮；利水滲濕類的茯苓。由上述可知治療腫瘤相關(guān)性貧血的高頻中藥以補(bǔ)虛藥及活血化瘀藥為主，配合理氣、滲濕類中藥；其中補(bǔ)虛藥尤以補(bǔ)氣藥最多，補(bǔ)血藥次之，高頻中藥的功效統(tǒng)計(jì)體現(xiàn)了臨床腫瘤相關(guān)性貧血的治療以補(bǔ)益、調(diào)控氣血為主線，配合化瘀、滲濕，使扶正和祛邪相結(jié)合?，F(xiàn)代中醫(yī)認(rèn)為腫瘤相關(guān)性貧血的發(fā)生一方面表現(xiàn)為腫瘤日久，耗傷氣血；另一方面為癌毒內(nèi)盛致氣血受阻，瘀血阻滯，加之放化療進(jìn)一步損傷氣血而致?！皻鉃殛枺獮殛帯薄皻鉃檠畮?，血為氣之母”，中醫(yī)以為氣血之間存在著密切聯(lián)系，如李中梓謂：“氣血俱要，而補(bǔ)氣在補(bǔ)血之先”，《溫病條辨》云：“善治血者，不求于有形之血，而求之無形之氣?！惫梳槍?duì)血虛類疾病的中醫(yī)治療，多佐以補(bǔ)氣類中藥，以求補(bǔ)氣生血之意。在虛證發(fā)展過程當(dāng)中，氣虛則血液無以推動(dòng)，因虛致瘀，瘀血不除，則新血不生；另血虛則精竭水結(jié)，氣機(jī)失調(diào)，故治療宜在“補(bǔ)虛”的基礎(chǔ)上，配合活血化瘀、理氣、利水之法，以求標(biāo)本同治、推陳出新。

藥物藥味分析結(jié)果顯示治療腫瘤相關(guān)性貧血中藥復(fù)方中，用藥以甘味居多，其次是苦、辛味藥物。藥物歸經(jīng)以歸于脾、肝、腎三經(jīng)為主。腫瘤病程日久，耗竭先天之精，腎氣匱乏，髓海不充，腎陽虧虛，精血生成障礙；邪毒損傷脾胃，后天水谷精微匱乏，氣血生化無源，致肝臟無以濡養(yǎng)，木失條達(dá)，氣血運(yùn)行不暢，新血不生，乃至血虛。腫瘤相關(guān)性貧血以肝脾腎同治，調(diào)暢氣血精，同時(shí)兼有補(bǔ)益正氣，以達(dá)治病求本之效[10]。《素問·藏氣法時(shí)論》[11]中載：“肝苦急，急食甘以緩之……脾苦濕，急食苦以燥之……腎苦燥，急食辛以潤之”。甘緩肝木之柔急，且調(diào)中以實(shí)脾、生新血；辛能散能行，甘辛配伍，相反相成，使補(bǔ)而不滯?？嘁匝a(bǔ)腎，急食苦以堅(jiān)之，食辛以潤之，辛苦通降，腎精充盈則血有所養(yǎng)。甘、辛、苦三味合用，補(bǔ)先天滋后天，補(bǔ)而不滯，動(dòng)靜相因?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》[12]中言：“中焦受氣取汁，變化而赤，是謂血”。《景岳全書》[13]有云：“血者水谷之精，源源而來，生化于脾?！逼獾眠\(yùn)，氣血得生，五臟六腑得以滋養(yǎng)?！澳I為血之母”“精者，血之本”。腎精充盈則血有所資，水谷之精得以溫煦，氣血得以鼓動(dòng)?！侗静萁?jīng)解》[14]記載：“肝者敢也，以生血?dú)庵K。”肝腎同源，精血互生，脾腎先后天互助，則氣血相生以確保血液化生無礙、循行正常，故貧血癥狀得以改善。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則7條，3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則11條，其中支持度最高的藥對(duì)分別為熟地-當(dāng)歸、茯苓-白術(shù)，全部藥物組合提升度>1,表明這18條藥物組合均有意義并且呈現(xiàn)正相關(guān)性。關(guān)聯(lián)分析可以看出中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的用藥主要是以熟地黃、當(dāng)歸、白芍為核心的補(bǔ)血藥以及以白術(shù)、山藥、茯苓為核心的補(bǔ)氣健脾藥相配伍。補(bǔ)血和補(bǔ)氣兩類核心代表藥類配伍反映了氣血相生貫穿了腫瘤相關(guān)性貧血的治療全過程。張景岳善用熟地黃-當(dāng)歸藥物組合，其《景岳全書·新方八陣》中共收入180余首方，高達(dá)30首方劑中采用了熟地黃與當(dāng)歸的配伍，以起到補(bǔ)血、培補(bǔ)肝腎、補(bǔ)益精血等不同功效[15]。茯苓-白術(shù)為四君子湯、歸脾湯、逍遙散等方劑中重要組成，用以健脾祛濕，益氣生血。

采用聚類分析得到4個(gè)聚類方，2個(gè)藥對(duì)，第一類：白芍、川芎、熟地黃、當(dāng)歸，此為四物湯藥物組成，是中醫(yī)補(bǔ)血的基礎(chǔ)方。此方以當(dāng)歸為君，補(bǔ)血為要，另其氣輕而辛，兼可行血；熟地黃為君藥，治以補(bǔ)血養(yǎng)血，益精填髓；佐以白芍柔肝養(yǎng)血；川芎活血行氣為使；上四藥合用，補(bǔ)而不滯，養(yǎng)血活血。第二類由陳皮、半夏、白術(shù)、茯苓、炙甘草組成，為六君子湯加減而成。六君子湯為益氣健脾的常用方。方中白術(shù)、甘草益氣補(bǔ)虛以復(fù)脾虛之本；茯苓、半夏能勝脾胃之濕，配合陳皮同用以下氣、利水谷，全方共奏健脾和胃、益氣燥濕之功，使中焦健運(yùn)，氣血化生有源，則血虛自止。第三類：枸杞子、菟絲子、補(bǔ)骨脂、雞血藤、黃芪、女貞子由雞血藤湯加減而成，全方以健脾益氣、補(bǔ)腎填精為法。方中黃芪為補(bǔ)氣圣藥，又兼有補(bǔ)血之功；補(bǔ)骨脂補(bǔ)真陽以生土，使先天與后天相接；配合枸杞子、菟絲子、女貞子滋腎益精，陰陽兼顧。第四類中黨參養(yǎng)血而不滋膩，鼓動(dòng)清陽，補(bǔ)中益氣；山藥氣溫平，氣溫稟春升之陽，益肝而強(qiáng)陰；木香入肝則肝郁調(diào)達(dá)；赤芍降氣行血；何首烏、黃精補(bǔ)肝、益腎、養(yǎng)血，諸藥合用治以補(bǔ)肝腎、益精血。治療腫瘤相關(guān)性貧血時(shí)還常將阿膠和鹿角膠搭配使用，兩者均為血肉有情之品，峻補(bǔ)精髓，鹿角膠偏于補(bǔ)陽，阿膠偏于補(bǔ)血滋陰，陰陽同補(bǔ)以增強(qiáng)補(bǔ)血。大棗和龍眼肉相配以益心脾，養(yǎng)氣血。

綜上所述，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)的應(yīng)用對(duì)整理中藥復(fù)方治療腫瘤相關(guān)性貧血的文獻(xiàn)具有一定意義，分析結(jié)果表明用藥規(guī)律與本病病機(jī)特點(diǎn)相一致，可以為臨床用藥提供參照。但同時(shí)，數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)仍存在部分局限性，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)結(jié)合不同病人個(gè)體情況進(jìn)行綜合分析。