韓晶，王桂立

肝硬化(cirrhosis)為臨床常見的慢性進(jìn)行性肝臟病，由一種或多種病因長(zhǎng)期、反復(fù)作用形成彌漫性肝損害[1]。常見的病因包括：病毒性肝炎、酒精中毒、血吸蟲病等[2]。典型病理表現(xiàn)為廣泛的肝細(xì)胞壞死、殘存肝細(xì)胞結(jié)節(jié)性再生、結(jié)締組織增生、纖維隔形成，使肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、假小葉形成，肝臟逐漸變形、變硬，發(fā)展為肝硬化[3]。有報(bào)道顯示，肝硬化患者常存在凝血功能障礙，當(dāng)肝細(xì)胞受損到一定程度時(shí)，凝血因子合成減少引起不同程度的凝血障礙及血小板參數(shù)變化[4-5]?；诖?，筆者選擇120例不同病因?qū)е碌母斡不颊邽檠芯繉?duì)象，觀察患者凝血參數(shù)、血小板參數(shù)的差異，為早期診治肝硬化提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 120例肝硬化患者選自海淀醫(yī)院2016年12月至2018年12月的住院患者，根據(jù)病因不同將120例患者分為A組(病毒性肝硬化45例)、B組(酒精性肝硬化42例)、C組(血吸蟲性肝硬化33例)。A組：男25例，女20例；年齡(45.68±6.52)歲，范圍21～70歲。B組：男23例，女19例；年齡(45.71±6.54)歲，范圍20～70歲。C組：男18例，女15例；年齡(45.75±6.57)歲，范圍21～70歲。選擇同期入院行健康體檢者30例作為對(duì)照組，男17例，女13例；年齡(45.73±6.55)歲，范圍22～70歲。4組患者年齡、性別等基礎(chǔ)資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 肝硬化組納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)可接受凝血參數(shù)、血小板參數(shù)檢查；(3)2周內(nèi)未使用過(guò)影響凝血功能、血小板的藥物；(4)均有明確可查的導(dǎo)致肝硬化的原因；(5)患者對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝臟惡性腫瘤或其他臟器惡性腫瘤者；(2)無(wú)法接受凝血參數(shù)、血小板參數(shù)檢查；(3)發(fā)病原因不明的肝硬化。健康體檢者納入標(biāo)準(zhǔn)：肝功能正常，無(wú)肝臟疾病，各型肝炎病毒標(biāo)志物檢測(cè)均為陰性。

1.3 研究方法 凝血參數(shù)檢測(cè)：采集受試對(duì)象空腹靜脈血于枸櫞酸鈉溶液抗凝的真空采血管至3 ml刻度。采用日本希森美康醫(yī)用電子有限公司CS-5100全自動(dòng)凝血分析儀及配套試劑檢測(cè)，指標(biāo)包括：凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、纖維蛋白原(Fib)、凝血酶時(shí)間(TT)。血小板參數(shù)檢測(cè)：采集空腹靜脈血2 ml于EDTA-K2抗凝的真空采血管中。采用深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司BC-6800全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀及配套試劑檢測(cè)，指標(biāo)包括：血小板計(jì)數(shù)(PLT)、平均血小板體積(MPV)、血小板分布寬度(PDW)、大血小板比率(P-LCR)等。生化指標(biāo)檢測(cè)：采用羅氏cobas 8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清總膽汁酸(TBA)、前白蛋白(PA)、膽堿酯酶(CHE)、白蛋白(ALB)含量。配套試劑購(gòu)自北京巴瑞醫(yī)療器械有限公司。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件為SAS 9.3，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，多組間的比較采用單因素方差分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血參數(shù)指標(biāo)比較 4組PT、APTT、Fib、TT等凝血指標(biāo)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組PT、APTT、TT顯著高于B組、C組、對(duì)照組，A組Fib顯著低于B組、C組、對(duì)照組(P<0.05)。B組PT、APTT、TT顯著高于C組、對(duì)照組，B組Fib顯著低于C組、對(duì)照組(P<0.05)。C組PT、APTT、TT顯著高于對(duì)照組，C組Fib顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

表1 4組肝硬化患者凝血參數(shù)指標(biāo)比較(x±s)

2.2 血小板參數(shù)比較 4組PLT、MPV、PDW、P-LCR差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組PLT、MPV、PDW均顯著低于B組、C組、對(duì)照組，A組P-LCR顯著高于B組、C組、對(duì)照組(P<0.05)。B組PLT、MPV、PDW均顯著低于C組、對(duì)照組，B組P-LCR顯著高于C組、對(duì)照組(P<0.05)。C組PLT、MPV、PDW均顯著低于對(duì)照組，C組P-LCR顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

表2 4組肝硬化患者血小板參數(shù)比較(x±s)

2.3 生化指標(biāo)比較 4組TBA、PA、CHE、ALB含量差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。A組TBA含量顯著高于B組、C組、對(duì)照組，A組PA、CHE、ALB含量顯著低于B組、C組、對(duì)照組(P<0.05)。B組TBA含量顯著高于C組、對(duì)照組，B組PA、CHE、ALB含量顯著低于C組、對(duì)照組(P<0.05)。C組TBA含量顯著高于對(duì)照組，C組PA、CHE、ALB含量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表3 4組肝硬化患者生化指標(biāo)比較(x±s)

3 討論

肝硬化為常見的慢性肝病之一，由1種或多種病因長(zhǎng)期或反復(fù)作用引起，可使患者出現(xiàn)肝功能損傷、門脈高壓等表現(xiàn)[7]。根據(jù)病因不同，肝硬化可分為：病毒性肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化等[8]。臨床報(bào)道顯示[9]，肝硬化患者中存在明顯的造血系統(tǒng)損害，如血液中白細(xì)胞、血小板數(shù)量減少、凝血因子合成減少、凝血因子消耗過(guò)多、血小板質(zhì)量改變等[10-12]，這些因素易增加患者出血傾向，引起程度不同的凝血功能障礙。而血管、血小板、凝血、纖維蛋白溶解系統(tǒng)的相互作用、動(dòng)態(tài)平衡，可維持凝血系統(tǒng)的完整性。肝硬化時(shí)患者肝功能受損，可破壞血管、血小板、凝血、纖維蛋白溶解系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致自發(fā)性出血、出血后難以凝固的現(xiàn)象[13]。在不同病因?qū)е碌母斡不颊咧惺欠翊嬖谀?、血小板功能異常及其臨床特點(diǎn)成為臨床研究的熱點(diǎn)問(wèn)題。本研究比較了乙型肝炎肝硬化、酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化凝血參數(shù)、血小板參數(shù)及生化指標(biāo)的差異，為早期診斷、治療肝硬化提供科學(xué)依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，肝硬化組PT、APTT、TT較對(duì)照組延長(zhǎng)，其中以病毒性肝硬化組延長(zhǎng)程度最大。究其原因，一方面，凝血參數(shù)中PT為反映凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ含量或循環(huán)抗凝物質(zhì)的指標(biāo)[14]。APTT為測(cè)定內(nèi)源途徑凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅻ的活性，受凝血因子Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅹ的影響[15]。TT可反映血漿內(nèi)肝素及類肝素抗凝物質(zhì)水平[16]。而凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ、Ⅸ為維生素K依賴因子，對(duì)肝細(xì)胞損害較敏感，當(dāng)機(jī)體存在肝細(xì)胞損傷時(shí)，PT、APTT、TT均較正常人明顯延長(zhǎng)。另一方面，研究表明，病毒性肝硬化造成的肝細(xì)胞損傷往往較酒精性肝硬化、血吸蟲性肝硬化嚴(yán)重，致使肝細(xì)胞更多地變性壞死，導(dǎo)致凝血因子合成更少，肝素樣物質(zhì)堆積更多，從而導(dǎo)致PT、APTT、TT更長(zhǎng)。此外，本研究結(jié)果顯示，A、B、C 3組Fib水平明顯低于對(duì)照組，而病毒性肝硬化組Fib水平明顯低于酒精性肝硬化組、血吸蟲性肝硬化組，可能是因?yàn)橐倚透窝撞《炯艚犹禺愋缘鞍着cFibγ鏈間的相互作用可使Fib顯著減少。乙醇可通過(guò)改變凝血因子結(jié)構(gòu)也引起凝血功能障礙，當(dāng)乙醇攝入量較少時(shí)，多種凝血因子減少，F(xiàn)ib相應(yīng)下降。而血吸蟲感染可激活纖維蛋白溶解酶活性，從而促進(jìn)纖維蛋白溶解，導(dǎo)致Fib減少。其中以病毒性肝硬化組Fib減少最甚可能與肝炎病毒大量復(fù)制增殖，呈指數(shù)級(jí)增長(zhǎng)，對(duì)Fib的破壞可呈一定程度的放大效應(yīng)有關(guān)。

凝血過(guò)程中，血漿中的可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)椴豢扇艿睦w維蛋白，纖維蛋白將血小板、血液其他成分網(wǎng)羅形成血凝塊[17]。故血小板在凝血過(guò)程中也發(fā)揮了重要的作用。PLT為反應(yīng)血小板生成、衰亡的指標(biāo)，MPV為反映骨髓中巨核細(xì)胞增生代謝、血小板生成的參數(shù)。PDW為反映PLT容積大小差異程度的參數(shù)，PDW增加說(shuō)明PLT大小離散程度增加[18]。P-LCR為反映體積≥12 fl的血小板比率[19]。病毒性肝硬化時(shí)，肝細(xì)胞出現(xiàn)變性、壞死，可引起門靜脈壓力升高，脾臟瘀血重大，繼發(fā)脾功能亢進(jìn)，而使血小板數(shù)量減少。血吸蟲性肝硬化可通過(guò)蟲卵釋放可溶性蟲卵抗原，引起機(jī)體免疫反應(yīng)，多種因子被激活，活化的肝星狀細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)增加，過(guò)度沉積而形成纖維化，繼而引起肝竇血流障礙，最終形成以門脈高壓為主要表現(xiàn)的血吸蟲病。酒精性肝硬化不涉及病毒感染問(wèn)題，MPV作為應(yīng)激反應(yīng)的指標(biāo)，可隨血清蛋白濃度下降而引起巨核細(xì)胞釋放出的血小板增多，或低蛋白血癥狀態(tài)下結(jié)合于血小板的纖維蛋白原增多，引起血小板聚集而發(fā)生程度不同的減少，MPV升高。

血清PA為肝細(xì)胞合成的血清蛋白質(zhì)，肝硬化時(shí)，血清PA濃度下降，可反映早期肝臟功能變化。血清ALB濃度可反映肝臟合成功能。TBA為膽汁中最大的有機(jī)酸，血清TBA濃度變化可反映患者肝臟分泌、合成、損害狀態(tài)，肝硬化晚期時(shí)TBA水平顯著升高，可作為檢測(cè)慢性肝炎肝損害的敏感指標(biāo)。血清CHE主要來(lái)源于肝臟的擬膽堿酯酶，可反映肝臟的蛋白合成功能，同時(shí)可反映肝臟儲(chǔ)備功能[20]。本研究中，肝硬化組PA、CHE、ALB水平均明顯低于對(duì)照組，TBA明顯高于對(duì)照組，其中以病毒性肝硬化組PA、CHE、ALB下降程度最明顯，TBA上升程度最明顯，提示血清PA、CHE、ALB、TBA聯(lián)合檢測(cè)可較早反映肝臟合成代謝儲(chǔ)備功能，濃度變化可反映肝功能狀態(tài)，可能是病毒性肝硬化組病程多較長(zhǎng)，肝細(xì)胞多呈較重、面積較大的慢性肝損傷，機(jī)體代償功能較差，因此血清PA、CHE、ALB、TBA水平的異常程度更大。

綜上所述，不同病因所致的肝硬化患者凝血參數(shù)、血小板參數(shù)、生化指標(biāo)存在差異，聯(lián)合檢測(cè)凝血指標(biāo)、血小板指標(biāo)、生化指標(biāo)可有助于鑒別診斷不同病因?qū)е碌母斡不?/p>