黃敏，王楠，成水芹，李薛梅

高磷血癥是慢性腎功能不全(chronic renal insufficiency，CRI)常見并發(fā)癥，可導(dǎo)致患者繼發(fā)腎性骨病、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等病癥，影響預(yù)后[1]。碳酸鑭為磷結(jié)合劑，可在人體上消化道內(nèi)解離，而后與磷酸鹽結(jié)合生成不溶性復(fù)合物，進(jìn)而阻礙磷酸鹽的吸收，降低血磷濃度，是治療高磷血癥常用藥物[2-3]。人體鈣磷濃度維持著動(dòng)態(tài)平衡，多數(shù)高磷血癥患者的血鈣濃度偏低，而血鈣濃度增高時(shí)腸內(nèi)的鈣濃度也相應(yīng)提升，這會(huì)抑制磷的吸收，故碳酸鈣片也可用于治療高磷血癥[4-5]。CRI患者的高磷血癥通常具有病情嚴(yán)重、難以糾正的特點(diǎn)，單獨(dú)應(yīng)用碳酸鑭或碳酸鈣片對(duì)血磷濃度的降低效果有局限[6-7]。碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥可能會(huì)有效降低患者的血磷濃度，同時(shí)恢復(fù)血鈣濃度，但目前能證實(shí)這一推測的研究較少?；诖?，筆者觀察了碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片對(duì)CRI高磷血癥患者鈣磷代謝的影響，旨在為該用藥方案在未來的應(yīng)用提供依據(jù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2019年12月在解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院治療的70例CRI高磷血癥患者作為研究對(duì)象。(1)納入條件：①符合CRI的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②血磷濃度>1.61 mmol/L[9]；③近1個(gè)月未服用碳酸鑭與鈣制劑；④精神、智力、視聽功能等正常。(2)排除條件：①對(duì)所用藥物過敏；②合并心腦血管疾病、肝臟疾病或血液系統(tǒng)疾??；③合并惡性腫瘤；④合并傳染性疾??；⑤合并影響鈣磷代謝的疾病。依隨機(jī)數(shù)字表法將90例患者分為碳酸鑭組、碳酸鈣組和聯(lián)合組，每組30例。碳酸鑭組：男18例，女12例；年齡(55.26±5.65)歲，年齡范圍40～70歲；體質(zhì)量(62.47±5.83)kg，體質(zhì)量范圍45.4～80.5 kg；慢性腎小球腎炎12例，糖尿病腎病10例，慢性腎盂腎炎8例。碳酸鈣組：男15例，女15例；年齡(54.58±5.70)歲，年齡范圍38～71歲；體質(zhì)量(63.04±5.11)kg，體質(zhì)量范圍44.8～82.1 kg；慢性腎小球腎炎15例，糖尿病腎病8例，慢性腎盂腎炎7例。聯(lián)合組：男20例，女10例；年齡(55.43±5.74)歲，年齡范圍39～72歲；體質(zhì)量(62.76±5.95)kg，體質(zhì)量范圍44.5～81.6 kg；慢性腎小球腎炎14例，糖尿病腎病11例，慢性腎盂腎炎5例。3組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 所有患者均接受常規(guī)治療，包括抗感染、維持水電解質(zhì)平衡、維持酸堿平衡、控制血糖血壓、飲食干預(yù)等。在此基礎(chǔ)上，碳酸鑭組隨餐或餐后服用碳酸鑭咀嚼片(英國Hamol Limited，注冊(cè)證號(hào)H20171351，規(guī)格500 mg/片)，初始劑量750 mg/d，每2周調(diào)整1次每日劑量，每次調(diào)整250 mg，直至患者血磷濃度達(dá)到1.13～1.78 mmol/L[10]。碳酸鈣組餐后服用碳酸鈣片(珠海同源藥業(yè)，生產(chǎn)批號(hào)20171202，規(guī)格750 mg/片)，750 mg/次，2 次/d。聯(lián)合組碳酸鑭咀嚼片的用法用量同碳酸鑭組，碳酸鈣片的用法用量同碳酸鈣組。3組均持續(xù)治療12周。

1.3 觀察指標(biāo) (1)鈣磷代謝情況及血紅素氧化酶1(HO-1)水平：分別于治療前1 d與治療12周結(jié)束時(shí)，采患者靜脈血3 ml，以3 000 r/min(離心半徑r=13.5cm)的速率做離心處理，取上層清液，采用全自動(dòng)生化分析儀(美國貝克曼庫爾特公司，型號(hào)AU5800)檢測血鈣、血磷濃度，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測HO-1水平。(2)頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與鈣化斑塊形成情況：分別于治療前1 d與治療結(jié)束時(shí)，采用彩超機(jī)(江蘇佳華電子設(shè)備有限公司，型號(hào)JH-970)檢測患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，IMT≥1.0 mm提示內(nèi)膜增厚，IMT≥1.2 mm提示鈣化斑塊形成[11]。(3)不良反應(yīng)發(fā)生率：記錄2組治療期間的不良反應(yīng)，包括頭痛(患者自覺有頭痛感)、惡心(患者自覺有惡心感)、便秘(患者有便秘表現(xiàn))、嘔吐(患者有嘔吐表現(xiàn))等。不良反應(yīng)發(fā)生率=(發(fā)生不良反應(yīng)例數(shù)/總例數(shù))×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 24.0處理數(shù)據(jù)，對(duì)所有計(jì)量資料做Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，多組間比較用單因素方差分析檢驗(yàn)，組間兩兩比較用SNK-q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后患者鈣磷代謝情況及HO-1水平 治療結(jié)束時(shí)，碳酸鑭組血鈣濃度較治療前1 d降低、碳酸鈣組、聯(lián)合組的血鈣濃度較治療前1 d升高，3組血磷濃度及HO-1水平均較治療前1 d降低；3組血鈣濃度由高至低依次為碳酸鈣組、聯(lián)合組、碳酸鑭組，3組血磷濃度及HO-1水平由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯(lián)合組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 CRI高磷血癥患者不同方法治療前后鈣磷代謝情況及HO-1水平比較(x±s，每組n=30)

2.2 治療前后患者頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與鈣化斑塊形成情況 治療結(jié)束時(shí)，碳酸鑭組頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與鈣化斑塊形成占比無變化，其余2組占比較治療前1 d無顯著變化，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前后3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 CRI高磷血癥患者不同方法治療前后頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與鈣化斑塊形成情況比較[例(%)]

2.3 治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率 3組治療期間頭痛、惡心、便秘、嘔吐的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 CRI高磷血癥患者不同方法治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

3 討論

目前，國內(nèi)CRI高磷血癥患者的血磷濃度控制狀況普遍不佳，而對(duì)聯(lián)合用藥方案的探索也成為了研究的重點(diǎn)方向[12]。碳酸鑭屬于磷結(jié)合劑，能有效降低人體的血磷濃度，改善慢性腎病患者的礦物質(zhì)代謝與微炎癥狀態(tài)，進(jìn)而改善患者預(yù)后[13]。碳酸鈣片也可降低人體的血磷濃度，雖然降磷效果弱于碳酸鑭，但碳酸鈣片可提升血鈣濃度，有助于改善高磷血癥伴低血鈣患者的鈣磷代謝[14-15]。

本研究采用碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥，結(jié)果顯示：治療后碳酸鑭組血鈣濃度較治療前1 d降低，提示單用碳酸鑭會(huì)降低CRI高磷血癥患者的血鈣濃度。分析原因在于，甲狀旁腺激素(PTH)會(huì)增強(qiáng)人體對(duì)鈣的重吸收，而碳酸鑭可降低慢性腎病患者的PTH水平，繼而降低血鈣濃度[16-17]。本研究中，3組治療后血鈣濃度由高至低依次為碳酸鈣組、聯(lián)合組、碳酸鑭組，且3組血磷濃度由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯(lián)合組，提示碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥患者的降磷效果最佳，而提升血鈣濃度的效果弱于單用碳酸鑭。由此可見，碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片既能有效治療CRI高磷血癥，又不會(huì)提升患者發(fā)生高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)，適用于高磷血癥嚴(yán)重但無需大量補(bǔ)鈣的CRI患者。

高磷血癥可使人體的血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)成骨樣細(xì)胞的生成，提升骨橋蛋白與堿性磷酸酶水平，還可抑制過氧化物酶體增殖物激活受體γ的表達(dá)，最終引發(fā)血管鈣化[18]。頸動(dòng)脈血管鈣化是CRI高磷血癥患者常見并發(fā)癥，會(huì)提升患者發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)，影響患者預(yù)后[19]。而HO-1對(duì)人體血管鈣化有抑制效果，血管鈣化進(jìn)展會(huì)刺激HO-1分泌增多[20]。而本研究結(jié)果顯示，3組HO-1水平由高至低依次為碳酸鈣組、碳酸鑭組、聯(lián)合組，提示3種方案治療后均能抑制血管鈣化進(jìn)程，以碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣效果最佳，但治療后碳酸鑭組頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚與鈣化斑塊形成的例數(shù)不變，其余2組占比與治療前比較無明顯差異，提示單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用碳酸鑭、碳酸鈣片治療CRI高磷血癥雖然有效改善了鈣磷代謝紊亂，但無法逆轉(zhuǎn)患者的頸動(dòng)脈血管鈣化進(jìn)程。因此，碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣治療CRI高磷血癥有助于預(yù)防頸動(dòng)脈鈣化，但對(duì)于已發(fā)生頸動(dòng)脈鈣化的患者，該方案僅能作為輔助治療手段。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)3組治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率相近，提示碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥不會(huì)增加不良反應(yīng)，用藥安全性較高。但需要注意的是，本研究仍有一定局限性：(1)本研究納入的病例較少，這可能會(huì)影響3組不良反應(yīng)發(fā)生率的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果；(2)本研究觀察了治療12周結(jié)束時(shí)CRI高磷血癥患者的鈣磷代謝改善情況，但未對(duì)遠(yuǎn)期療效進(jìn)行觀察。因此，未來還需開展大樣本量、長隨訪時(shí)間的前瞻性研究，以進(jìn)一步明確碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片治療CRI高磷血癥的遠(yuǎn)期療效與安全性。

綜上所述，碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片能明顯降低CRI高磷血癥患者的血磷濃度，同時(shí)能適度提升患者的血鈣濃度，進(jìn)而有效改善患者的鈣磷代謝，適用于高磷血癥嚴(yán)重但無需大量補(bǔ)鈣的CRI患者，且用藥安全性高，但碳酸鑭聯(lián)合碳酸鈣片無法逆轉(zhuǎn)血管鈣化，因此僅能作為控制頸動(dòng)脈鈣化的輔助治療。